血清IL-33、sP-SLT與心房顫動患者認知功能改變的關系

王曉元 杜美玲 易夢陽 譚俊輝 李方江 張愛愛

在過去的20年中,持續性心房顫動(atrial fibrillation, AF)已成為最重要的公共衛生問題之一,全球心房顫動患者估測超過3350萬例,同時該病亦可引起慢性腦缺血、靜息性腦卒中等其他繼發癥,進一步增加認知功能下降、癡呆、阿爾茨海默病、血管性癡呆的風險[1]。越來越多國內外研究指出,心房顫動與認知功能障礙關系密切,其不僅會增加患者致殘率,亦會造成此類群類難以融入家庭、社會,進一步增加再入院和死亡的風險[2,3]。因此,及早評估并積極處理腦卒中后認知功能障礙,延緩甚至逆轉其發展進程,對改善預后意義重大。

隨著分子生物學研究的不斷深入,越來越多的研究表明,炎性細胞因子是情感障礙發病的機制之一,其過度表達可產生神經元毒性,影響神經遞質合成、分解、運輸及信號轉導等生理過程[4,5]。

白細胞介素(interleukin,IL)-1家族可造成情感障礙患者認知功能損傷,而IL-33作為家族成員也被證實在可能是造成抑郁癥認識功能損傷的原因之一[6]。P-選擇素(sP-SLT)是黏附分子中選擇素家族成員,與其配體的相互作用在腦血管疾病的發生、發展進程中扮演著關鍵角色,亦有研究指出,sP-SLT可能參與重癥瘧疾患兒認知功能障礙的發生、發展過程[7]。基于此,本研究擬通過分析AF患者血清IL-33、sP-SLT水平與認知功能障礙的關系,初步探明其在AF患者認知功能障礙評估中的價值,為其臨床應用提供新的思路。

資料與方法

1.一般資料:采用前瞻性分析法,選取筆者醫院2020年10月～2021年2月收治的160例AF患者作為研究對象,其中男性84例,女性76例,患者年齡51～79歲,平均年齡為62.54±7.16歲。所有受試者均于入院7～14天內完成蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評分以評估其認知功能,并將MoCA評分<26分者作為認知功能障礙組(n=52)以及MoCA評分≥26分者作為認知正常組(n=108)[8]。納入標準:①符合持續性心房顫動以病史及心電圖為診斷標準[9];②既往無腦梗死、腦栓塞及腦出血病史;③紐約心臟病協會心功能分級(NYHA)均為Ⅰ～Ⅱ級者;④患者病歷資料數據完整,且同意參加此次研究并簽署知情同意書。排除標準:①既往存在顱腦創傷、顱內占位性病變、先天性精神發育遲緩、一氧化碳中毒、帕金森病等影響認知功能障礙的相關疾病;②嚴重肝、腎功能異常;③患有精神障礙性疾病,無法積極參與檢查者;④處于疾病終末期者,3個月內血壓>180/110mmHg;⑤近期服用改善認知功能藥物。另選取同期無精神病史及精神病家族史且體檢健康者100例作為對照組,其中男性53例,女性47例,年齡50～78歲,平均年齡為62.84±7.25歲。本研究已通過筆者醫院醫學倫理學委員會批準(倫理學審批號:202010)。

2.方法:(1)所納入的160例AF患者以及對照組均于入組1天內清晨抽取空腹外周靜脈血5ml,血液標本以0.109mol/L枸櫞酸鈉抗凝,并于室溫環境下保存20min,低速離心后留取上清液,存于低溫中備用,采用ELISA測定患者血清中IL-33、sP-SLT的含量,試劑盒均購自英國Abcam公司。(2)入組7～10天采用MoCA對所納入的160例AF患者進行認知功能評價,患者均于10min內完成問卷。MoCA是一種快速檢測中度認知障礙的工具,其由Nasreddine等依據經驗并參考精神狀態檢查量表而編制,主要從不同的認知領域進行評估,包括有語言、記憶、抽象思維、執行功能、視結構技能、注意與集中、計算和定向力等7個認知領域,總分30分,其中MoCA評分<10分為重度認知功能障礙,10～17分為中度,18～25分為輕度,而≥26分屬于正常,該量表分值與認知功能呈顯著正相關[10]。若受教育年限<12年,則測定分基礎上加1分校正偏差。

結 果

1.一般資料比較:3組年齡、性別、文化程度、并發癥等基線資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,詳見表1。

表1 一般資料比較

2.IL-33、sP-SLT比較:CI組IL-33、sP-SLT水平較NCI組以及對照組均明顯更高(P<0.01),且NCI組IL-33、sP-SLT水平也較對照組明顯更高(P<0.01),詳見表2。

表2 IL-33、sP-SLT比較

3.MoCA總分及各分項評分比較:CI組語言、記憶、抽象思維、執行功能、視結構技能、注意與集中、計算和定向力以及MoCA總分較NCI組以及對照組均明顯更低(P<0.05),但NCI組與對照組比較,差異無統計學意義(P>0.05),詳見表3。

表3 MoCA總分及各分項評分比較(分,

4.CI組患者血清IL-33、sP-SLT水平與MoCA總分及各分項評分的相關性:Pearson檢驗發現,CI組患者血清IL-33、sP-SLT水平與語言、記憶、執行功能、視結構技能、注意與集中、計算和定向力以及MoCA總分均呈正相關(P<0.01),詳見表4。

表4 CI組患者血清IL-33、sP-SLT水平與MoCA總分及各分項評分的相關性

討 論

隨著人口的老齡化,AF和CI均是臨床上發生率越來越高的疾病,且兩者的相關性研究逐漸引起重視[11]。一項長期隨訪的研究提供了比較確定的證據,其共對31506例患者平均隨訪了5年,發現AF患者與MMSE檢查的快速下降有關,MMSE下降的風險增加13%,減少了至少3分[12]。同樣,另外一項以社區人群為基礎的前瞻性研究結果顯示,AF患者較非AF患者報告更多的認知功能下降,且AF發作相關的認知功能下降的風險更是高達30%[13]。本研究應用MoCA評分對所納入的AF患者認知功能進行評估,結果發現,AF伴有CI患者語言、記憶、抽象思維、執行功能、視結構技能、注意與集中、計算和定向力以及MoCA評分較AF未伴有CI患者明顯更低,這與目前研究結果相一致[14]。同時,本研究所入選的160例AF患者共有52例(32.50%)患者伴有CI,患病率雖略高于上述研究報道結果,但差異無統計學意義,CI癥狀患病率在不同研究中心存在差異,其原因可能與樣本選取量、抽樣存在地域差異、研究所用調查工具及診斷標準等不同有關。總之,臨床治療AF時,應及時對此類病者進行認知功能的排查,并進行針對性治療,對于改善此類患者預后具有重要意義。

2005年Schmitz等[15]研究顯示,IL-1家族參與中樞神經系統病變,而作為家族成員之一的IL-33同樣可能通過調節多種腦細胞和組織表達,參與腦卒中、癡呆、血栓栓塞、阿爾茨海默病等疾病的發生及發展。近年來, Saresella等[16]通過一項回顧性研究發現,阿爾茨海默病患者存在明顯的認知功能損傷,并提出IL-33在阿爾茨海默病相關神經炎癥中失去復雜抗炎作用的假設。Liang等[17]研究同樣顯示,IL-33或其相關信號通路可能是遺忘性輕度認知損害及阿爾茨海默病的一種新的治療模式。此外,也有一項基礎實驗將IL-33和小鼠膠質細胞成熟因子(glia maturation factor,GMF)與腦神經元、星形膠質細胞共同培養,結果顯示,共同培養產生的經細胞突觸較無IL-33的對照組降低,提示該因子含量與腦內認知相關神經細胞及因子密切相關[18]。

GMF能夠誘導星形膠質細胞合成IL-33,且后者又可激活細胞外調節蛋白激酶,并與小膠質細胞和星形膠質細胞的膜表面受體結合,使其增殖、活化,并增強吞噬功能,進一步實現釋放炎性介質功能的同時又進一步擴大GMF的促炎功能[19]。一方面,這些釋放的炎性細胞因子損傷髓鞘,影響神經突觸可塑性,損傷認知功能。另一方面,這些經GMF釋放的炎性細胞因子不單可介導膠質細胞釋放一氧化氮,激活下丘腦-垂體-腎上腺軸,并抑制中樞多巴胺的合成,致使神經系統退行性改變,亦能夠抑制星形膠質細胞合成谷氨酸鹽合成酶,造成神經興奮性毒性作用,進而導致認知功能損傷[20]。本研究結果顯示,AF伴CI患者血清IL-33水平顯著高于AF未伴CI患者以及正常健康者,這一結果提示IL-33可能作為判斷AF患者是否發生CI的新指標。

近年來,隨著研究的不斷深入,人們發現癡呆和AF關聯很可能是因為重復腦損傷,即由AF引起的經常性的腦功能減退,大部分微小腦血管逐漸變得脆弱易于發生反復小血管損傷,血管灌注功能下降,導致腦細胞缺氧和營養障礙,最終造成認知功能障礙。Barrionuevo等[21]通過一項基礎試驗研究,發現sP-SLT是炎性反應中大多數白細胞與內皮細胞形成接觸時的起動因子,其血清含量的上升能夠在一定程度上反映內皮細胞的活化及損傷情況。Bei等[22]通過一項體外細胞試驗,發現sP-SLT對于白細胞的聚集、浸潤與細胞黏附分子的參與尤為重要,其高表達可減少正常人群大腦海馬部的神經元數量,同時調節腦血管密度,進而加速認知功能障礙的發生、發展進程。另有研究顯示,sP-SLT可通過誘導氧化應激使活性氮利用度降低,破壞血-腦脊液屏障,進而引起機體血管內皮細胞的再生能力被破壞,最終造成腦內微循環障礙和腦灌注損傷,加速認知損害與癡呆的發生。本研究結果顯示,AF伴CI患者血清IL-33水平顯著高于AF未伴CI患者以及正常健康者,由此推斷,sP-SLT水平可一定程度上提示AF患者認知功能受損的程度。

目前,臨床中對于血清IL-33、sP-SLT水平在AF患者CI中的作用仍缺乏相關報道。為此,筆者進一步分析研究發現,AF伴CI患者血清IL-33、sP-SLT水平與MoCA總分均呈正相關,提示血清IL-33、sP-SLT水平改變可有效評估AF患者CI程度,這為闡明AF伴CI的發病機制提供了一個新角度。深入分析MoCA各分項發現,血清IL-33、sP-SLT可能通過影響患者語言、記憶、執行功能、視結構技能、注意與集中、計算和定向力而實現患者認知功能受損,認知功能降低。

綜上所述,血清IL-33、sP-SLT水平與AF患者CI密切相關,有助于臨床評估AF患者的認知功能,且對臨床科學治療有指導作用。然而,本試驗僅提供指示性方向,并且外周血中的IL-33、sP-SLT聯合預測AF患者是否發生CI的效能亦需今后的臨床工作者加以證實,另外本文亦存在臨床研究樣本量較小、樣本來源單一等不足,故而今后仍需在擴大樣本量基礎上進行深入研究,予以進一步證實。