低劑量利伐沙班防治高齡患者靜脈血栓的療效和安全性分析

于思圓 黨大勝

血栓性疾病是由血栓的形成和栓塞兩種病理過程所導致的一類復雜多因素疾病。其中深靜脈血栓(DVT)最常見于臨床高齡患者,通常造成其他基礎疾病用藥困難、住院時間延長以及住院率和醫療總成本的增加,并且有很高的復發風險和致殘率［1-3］。在歐美國家,大約每10 萬人中發生100 例DVT［4］。以前,DVT 被認為是一種亞洲少見的疾病,但各大醫院近年來的逐漸增多的上報情況表明其在中國也成為常見病。當今,此疾病在中國乃至亞洲被醫學界關注較少,應當得到足夠的重視。血栓性疾病治療策略包括抗凝、溶栓、導管介入、手術等。已有的研究表明［5］,有效和安全的抗凝劑可以降低高齡患者血栓復發風險和減輕醫療成本的負擔。我國目前臨床一線抗凝藥物為肝素類、維生素K 拮抗劑(VKA)、直接口服抗凝劑(DOACs)［6］。華法林、肝素類抗凝藥物最明顯的缺點在于出血風險大、藥物與藥物/食物相互作用以及必須定期國際標準化比率(INR)監測［2］。利伐沙班作用于Ⅹ因子,同時抑制內源性、外源性凝血過程。有研究顯示［7］,對于高齡老年患者的血栓栓塞疾病,使用低劑量DOACs,尤其是利伐沙班作為抗凝策略治療具有較好的療效及安全性。低劑量的DOACs 處方是根據精確的標準規定的,對于每種藥物以及應用于心房顫動(房顫)和其他血栓性疾病的情況是不同的［8］。雖然利伐沙班在靜脈血栓栓塞治療和預防方面的作用已在臨床試驗中得到證實,但在高齡人群中,由于基礎疾病多、肝腎功能不全而減少劑量時的療效和安全性的研究報道較少。隨著患者年齡的增加,利伐沙班導致的出血風險也將增大,即使高齡患者在臨床用藥時大多會采取減量,其體內血藥濃度因衰老和疾病所致肝腎代謝排泄功能減退,仍會保持較高水平。一些研究表明,適當減少劑量是安全有效的［9］,但關于低劑量在高齡患者中使用的療效和安全性和常規劑量是否存在統計學差異的研究缺乏。考慮到出血風險,對于高危患者而言,臨床用藥時經常會超說明書減量。且利伐沙班的經濟成本比華法林高,且拮抗劑獲取困難,特殊人群的用藥風險大［10-12］,基于此,對于高齡人群而言,評價劑量減少利伐沙班的療效和安全性具有重要意義。因此,本研究對高齡患者服用利伐沙班低劑量(5 mg/d)、較低劑量(10 mg/d)和指南推薦常規劑量(15～20 mg/d)防治靜脈血栓的療效及安全性進行比較,為臨床高齡患者選擇適宜的抗血栓治療的決策。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年1 月～2021 年3 月于遼寧省某醫院采用利伐沙班進行預防、治療靜脈血栓,且連續用藥時間為1～3 個月(口服或鼻飼)的101 例患者為研究對象,年齡81～105 歲,平均年齡(92.87±4.18)歲。將患者根據用藥劑量不同分為組1(24 例)、組2(72 例)、組3(5 例)。納入標準：①年齡≥80 歲且已發生栓塞或有高血栓風險；②無利伐沙班過敏或禁忌；③連續服藥時間≥1 個月。排除標準：①重度的血小板減少(<50×109/L)或近6 個月內發生過出血［13］；②合并有顱內創傷、腫瘤或6 個月內存在出血性疾病者；③嚴重的腎功能或肝功能不全［肌酐清除率(Ccr)<30 ml/min 或非瓣膜性房顫的患者Ccr<15 ml/min；Child-Pugh 為B、C 級［14］］；④對利伐沙班過敏或有禁忌證者；⑤精神障礙疾病者；⑥合用或已用華法林、肝素類或其他抗凝藥物。

1.2 方法 所有患者均予以利伐沙班(拜耳醫藥保健有限公司,國藥準字J20180077,規格：10 mg/片)治療,組1：服用劑量為5 mg/d,即：2.5 mg b.i.d.或5 mg q.d.；組2：服用劑量為10 mg/d,即5 mg b.i.d.或10 mg q.d.；組3：服用劑量為15～20 mg/d,即15 mg q.d.或20 mg q.d.。

1.3 觀察指標及判定標準 ①比較三組一般資料,包括性別、合并疾病(高血壓病、糖尿病、冠心病、腦梗死、血栓性疾病)、合用抗血小板藥物及肝腎功能、凝血功能、血常規。②比較三組患者的新發血栓栓塞事件,包括缺血性腦卒中、周圍靜脈栓塞、心肌梗死、肺栓塞等。③比較三組出血事件發生情況,如嚴重出血(出血性腦卒中)、輕度出血(消化道、牙齦、鼻黏膜、眼結膜)等。

1.4 統計學方法 數據資料應用SPSS26.0 及stata 軟件處理。計量資料經檢驗后,偏態分布以四分位法表示,三組間比較選用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗；P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者一般資料比較 三組患者性別、合并疾病、合用抗血小板藥物、肝腎功能、凝血功能、血常規比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組患者一般資料比較［n(%),M(P25,P75)］

2.2 三組患者新發血栓栓塞事件比較 三組患者用藥后觀察期內均未出現新發血栓栓塞事件。

2.3 三組出血事件發生情況比較 用藥后觀察期內,三組均未發生嚴重出血事件,僅組2 出現1 例(1.39%)輕度的眼結膜出血,三組出血事件發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組出血事件發生情況比較(n,%)

3 討論

高齡患者的血栓栓塞風險因多病共存、多藥合用［15］、低體重、活動量小、長期臥床以及用藥依從性逐漸下降而升高。自從DOACs 作為一種低風險的抗凝策略在臨床應用中的益處得到證實以來,研究人員對DOACs 家族中如利伐沙班的有效性和風險越來越感興趣［16-19］。有隨機對照試驗表明,低劑量抗凝劑利伐沙班有助于降低血栓栓塞癥的發生率［20,21］。而目前對于高齡患者使用小劑量利伐沙班防治血栓栓塞的療效和安全性,在臨床試驗研究中尚未進行充分探索,仍然存在不確定性。

在血栓栓塞臨床用藥的過程中,治療和預防的劑量存在差異,說明書中規定預防的最低劑量是10 mg/d,治療的最低劑量是15 mg,不同疾病的治療方案也不盡相同［22-24］。本研究結果顯示,三組新發血栓栓塞事件、出血事件發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。說明書中明確標示的不良反應(低蛋白血癥、PLT 減少癥)也未出現,表明利伐沙班實際應用時減少劑量方案的血液學安全性良好；利伐沙班最多的不良反應是出血,但相對于傳統抗凝藥而言風險較小,本研究結果中只出現了1 例(1.39%)輕度的眼結膜下出血,無嚴重出血事件發生,安全性良好。

本研究仍有以下局限：①作為回顧性研究,結論的穩定性易受到選擇偏倚的影響；②數據存在某些無法消除的誤差。如潛在的殘留混雜因素如抗PLT 藥的合并使用、利伐沙班的劑量及頻次隨病情或檢查指標短時間變更等,無法精準統計；③納入的樣本量較少,且觀察時間為用藥后1～3 個月,患者是否會在3 個月后出現栓塞事件,無法為評價確切療效提供遠期的證據,未來還需大樣本多中心前瞻性的隨訪觀察進一步研究證實。

綜上所述,低劑量的利伐沙班用藥方案對需抗凝的高齡患者而言,用藥后療效及安全性良好且相似,因此,結合合理用藥的目的推薦高齡患者預防靜脈血栓的用藥最低劑量為5 mg/d,治療血栓的最低劑量為10 mg/d,用藥劑量須根據病情發展和臨床癥狀做出相應調整。