基因編輯技術轉化帶來的專利運營策略啟示

朱雅姝 安礫

CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，間隔成簇短回文重復序列）技術獲得了2020年的諾貝爾化學獎。這是一項來自院校原創的高新科技成果，在成果轉化過程中具有此類科技成果的典型特征：其一，國際化科研競爭導致專利穩定性差；其二，科技認知壁壘導致交易雙方信息不對等性強；其三，開創新商業賽道的突破性前景將帶來較為激烈的市場競爭。通過剖析該技術的商業化轉化路徑和模式，為我們打開了一個在科技爆發、科研競速的全球市場中，院校成果轉化采取專利許可模式運營時的全局思路。在此，本文對CRISPR技術成果轉化的全球商業化現狀進行整體概述，重點對源自兩大發明團隊的專利許可運營模式進行分析匯總。通過考量專利爭奪戰而導致的法律風險伴隨狀態帶來的挑戰，提煉針對院校高科技成果類型的專利許可運營的全局思路及風險規避策略，以期為我國相關專利運營大環境的健康發展帶來啟發。

CRISPR技術成果轉化全球概況

CRISPR技術成果轉化全球熱度高，商業化應用不斷加強

從全球CRISPR/Cas（Cas：CRISPR相關蛋白）相關專利申請數量前20名的機構數據中，可以看到CRISPR基因編輯領域各機構的活躍程度，并揭示該技術的集中與壟斷程度。專利的申請機構以該技術主要開創發明者（諾獎CVC團隊和張鋒團隊）所在院校及其創立的公司為主，申請數量占比達48%，這說明兩大發明團隊不僅是技術研發的主要推動力量，而且科學家在新興技術領域的創業促進了基礎研究成果向產業化的轉化。對專利技術點的分析可見，企業所申請的專利主要是該技術的商業化應用，前20名中院校與企業申請數量比為1：1，說明CRISPR技術在企業中的應用研發已經進入高速期，未來商業化應用程度必將進一步加強。

全球企業應用類型主要為醫藥和育種。在專利申請數量前20名機構中這兩類企業申請數量比例為3：1，說明國際市場更偏重于醫藥領域的發展。

CRISPR技術重點企業全球概況

基于文獻數據顯示，截至2018年7月，全球商業化的企業主要包括研發者創立的衍生企業和獲得專利許可授權的第三方企業，并且全部位于歐美區域。衍生企業如CRISPR、Editas、Intellia等；第三方企業中不乏所在領域的頭部大型公司，如醫藥領域的德國拜耳、農業領域的美國杜邦、生物技術平臺領域的英國Horizon等。

在醫學應用中已取得突破性進展

截至2023年3月，全球在clinicaltrials.gov中注冊，應用CRISPR技術開展的臨床試驗研究共計49項。其中美國23項、中國16項、加拿大8項位居前三位。治療疾病類型主要是血液系統疾病和惡性腫瘤，以單基因遺傳性疾病為突破點的居多。

CRISPR技術商業轉化的主要運營模式

以兩大發明團隊為主的商業化參與者主導著國際產業格局

CRISPR技術的商業轉化主要通過專利權對外許可的方式進行，包括獨家許可或非排他性許可。專利權的許可通常會對購買許可權的企業所在行業領域進行限制。目前三個主要的CRISPR/Cas9應用領域：（1）醫學，專注于人類治療和藥物發現；（2）研究工具，進行細胞系和動物模型的開發；（3）工業生物學和農業、食品，進行合成生物學工業化和生物育種改良等。圖1對2018年之前來自公開資料的CRISPR專利商業許可的協議進行了匯總。中間是CRISPR專利最重要的四個所有者（兩大團隊所屬院校發明人）。實線表示非排他性許可。虛線表示獨家許可。深藍色是醫療應用公司。黑色是開發科研工具的公司。綠色是農業應用公司。

專利實施許可是主要的CRISPR技術成果轉化模式

根據公開資料的調研，CRISPR專利發明者（兩大團隊）均采取了專利實施許可的模式開展專利技術的商業轉化運營。所使用的許可類型包括：排他許可（也稱作獨家許可，Exclusive License）、非排他性許可（Non-Exclusive License）、再許可（Sub-License）和交叉許可（Cross License）。

第一，院校發明人直接授權許可商業公司。圖1中許多商業公司的許可權是直接從博德研究所獲得。如：人類藥物開發領域的大型藥企AstraZenenca、Amri、Evotec等。這些許可權大多是非排他性的，并且規定商業公司不能進行再許可，發明人依然擁有繼續許可其他公司的權利。

第二，院校發明人創立衍生公司，并擁有排他許可。兩大團隊發明人及其所在院校共同創立了多家衍生公司（spin-out），分別授予了較廣泛領域的排他許可，并擁有對第三方公司的再許可權。

如圖1中心的CRISPR Therapeutics公司（由Emmanuelle Charpentier創立；被許可范圍為人類醫療領域）源自諾獎CVC團隊。Editas Medicine公司（博德研究所，杜克大學，馬薩諸塞總醫院和張鋒創立；被許可范圍為所有領域）源自張鋒團隊。

第三，衍生公司與第三方公司的再許可及商業合作。此類再許可對商業領域進行了更為精細的劃分和限制，甚至指定了某一特殊應用類型。

在人類治療領域，來自院校發明者的衍生公司主導著該領域，專注于研發、授權和商業合作。如授權許可給限制性領域應用的第三方公司中，Juno、Novartis和Cellectis專注于嵌合抗原受體T細胞治療這一細分領域；Casebia專注于治療血液、眼睛和心臟病領域。

在科研工具領域，主要來自Caribou Biosciences和ERS genomics的非獨家許可，最為突出。應用范圍有藥物發現領域的專門許可，如Novartis、Regeron；以及在動物模型領域的應用，如Sage Labs。

在工業生物技術領域，CRISPR的許可應用還較少。例如Evolva從ERS Genomics獲得了酵母和真菌工程用于化學品生物技術生產的許可證。

第四，專利池的一站式許可模式。2017年博德研究所、哈佛大學、劍橋麻省理工學院、紐約洛克菲勒大學共同向專利打包商MPEG LA組織提交了10個專利家族，創建了CRISPR/Cas9的專利池。MPEG LA為尋求CRISPR專利技術的商業客戶提供一站式專利授權服務，為全球科學家和企業提供高效、透明和可預測性的專利打包服務。但是至今該組織尚未正式啟動此項服務。

大型公司為控制專利許可領域采取的策略

從不同的主要專利所有者那里同時獲得許可證。由于這場專利爭奪戰的不確定性，導致公司為確保在某一領域獲得該技術的長期穩定的獨家使用權，會同時向兩大團隊都購買許可權，以避免因某一方專利訴訟失敗而導致的許可權失效。如杜邦先鋒、孟山都、巴斯夫和先正達等大型農業公司。

采取混合策略以控制有關專利持有和許可的產業領域，包括收/并購、購買許可權、自主研發等。這種情況通常會被具有全球行業領導地位的大型企業采用。在農業和食品應用領域尤為典型。例如Dow Dupont的策略包括：（1）在2011年收購Danisco（農業/食品原料公司，自主研發），對于充分理解CRISPR機制和Cas9的作用、建立自主研發平臺起到了關鍵作用；（2）與維爾紐斯大學的Virginijus Siksnys（CRISPR技術的早期研究者之一）簽訂許可協議；（3）從Caribou Bioscience 和ERS Genomics獲得在農業領域中的獨家交叉許可。

可見，在現實的商業運作中需要時刻關注全球專利市場的變化。規范企業自身的知識產權部門運營，既要有專利競爭策略，監控競爭對手，知彼知己；也要建立專利保護策略以保護自己的成果，避免侵犯別人的權利，防范風險。

專利許可運營的全局思路及風險規避

專利實施許可的整體思路

專利實施許可只發生使用權的轉移，不發生所有權的轉移。專利權人將專利使用權有條件限制地交與他人使用，并按約定的方式收取一定額度的專利許可費用。專利權人對許可實施的限制條件需要在許可合同中詳盡體現，如：限定實施行為的類型、限定實施行為的地域范圍、限定實施行為的時間長度。

實施許可的整體思路在于首先確定專利適合許可的模式，其次確定實施許可的具體方式。下文從許可交易雙方，即專利權人和被許可人的角度分別探討。

第一，通常采取專利許可的情況。專利權人實行許可更多的考量是盡最大可能獲得專利潛在的經濟價值。一般而言，以下幾種情況會考慮采取專利許可：專利權人沒有實施專利的能力時，例如科研院校不具備進行專利商品化或產業化的精力和能力；專利權人的現階段商業戰略上沒有開發該項業務的規劃，也可能并非企業的主營業務，沒有足夠的精力去執行；或者專利權人進行新領域行業的拓展，可通過交叉許可換來自己可使用的新領域的技術敲門磚。

被許可人購買許可則是因為商業戰略上必須使用某專利。由于獲得專利許可幾乎都是需要付出一定許可費用成本，所以，被許可人更多的是因為開發產品無法避免地要使用到他人專利技術，通過許可以預防以后可能被控侵權；或者需要盡快進入新技術領域，節約研發投入成本等情況下會考慮購買許可權。

第二，專利實施許可的類型。常見的專利實施許可的方式，按照被許可人的數量和許可效力可分為五種（表1），須依據具體情況而選擇：

針對專利穩定性的法律風險及防控策略

從專利權人的角度，需要在安全保有技術優勢與獲取更多許可收益之間做平衡策略。從被許可人的角度，需要清晰自身的商業戰略，明確獲取許可技術的需要程度。

總體而言，針對專利實施許可中存在的法律風險及其應對策略可匯總為一句——“凡事預則立”，即預先統籌整體專利戰略是中心思想。其中較為關鍵的一些原則和措施，簡要探討如下：

第一，選擇與整體商業戰略匹配的許可實施方式是風險防控首要思路。不同的許可方式直接影響后續的商業行為，包括經濟利益的范圍和侵權糾紛的應對。在五種許可方式中，普通實施許可相對面臨較多的司法困境。分許可權具有一定的不可控性，需要專利權人有統一的戰略部署。

第二，建立專利池是兼顧技術推廣和規避法律紛爭的常見企業專利策略。交叉許可是避免專利訴訟的有效方法，常發生在專利池內部成員之間。這種雙向實施許可的方式在專利運營上有諸多優勢，如清除專利壁壘；化解專利侵權糾紛；抑制交叉許可方之外的其他競爭對手發展；快速獲得行業內先進技術。同時對于專利權人也能夠盡快將其專利應用于市場，合產業集群之力推動技術的商業化和迭代。

第三，專利的穩定性是訴訟糾紛的焦點，提前做好盡職調查是應對關鍵。權利穩定是高質量專利的基礎，尤其是在涉及專利訴訟時，對手通常首選從專利穩定性方面發起攻擊。如果專利面臨無效訴訟，就會直接性地影響專利許可的實施情況。

被許可人挑選高質量的專利須提前做充足的盡職調查，在合同中明確對不穩定專利的處理方式。專利盡職調查是一項對專業度要求極高的工作。只有通過專業審慎的盡職調查，才能制定有效的風險防控策略。

第四，訂立清晰明確的書面合同是規避法律風險的保證。書面合同的內容條款是未來權責追溯的首要依據。合同條款的訂立基于風險分擔、利益分配的原則，依據盡職調查提前設置法律救濟策略，最終通過嚴謹、周全的關鍵性條款進行約束，以實現在專利許可運營中的風險防控。

對我國的專利運營啟發及政策建議

高科技成果轉化面臨的專利許可困境

基于上述案例梳理和策略分析可見，類似CRISPR這樣源自科研院校的高新科技，在成果轉化過程中面臨兩個特殊的情況：

第一，不確定性。專利穩定性不明確，與學術研究的特殊性有關。科學研究在全球范圍內都是公開、公平的競爭模式，研究成果日新月異，各國科學家共享學術成果有利于推動全人類的科技進步。

降低不確定性可考慮從以下三點出發：一是增強自身研發實力，不斷保持國際科研領先地位是維持技術專利穩定性的根基。二是加強專利運營的全局意識和整體策略思維培養。三是增強對科技發展的準確研判，加強市場引導，有助于降低未來應用價值的不確定性。盡管此舉難度極大，并需要深厚的科研實力，但具有戰略高地的意義。

第二，信息不對稱性。技術多為全球科研領域的首次創新，由于科技認知壁壘的天然存在，導致許可交易雙方所掌握的信息不對等。專利盡職調查的目的正是為了降低專利穩定的不確定性，并減少信息不對等造成的風險。

對我國專利運營的啟發及政策建議

基于上述專利許可領域的案例研究及分析，結合我國政策環境的現狀，考慮到有效公共政策能夠帶來的長久激烈效應，本節啟示希望能夠對提升我國專利運營能力提供建設性的意見。

第一，加強宣傳和教育，提高發明人專利保護和布局意識。須從社會面大力加強有關知識體系的教育和典范宣傳，通過政策引導，加強全球知識產權領域的運營交流，鼓勵發明者主動學習專利運營知識，逐步建立專利布局的策略思維，才能從源頭上提升我國專利的價值度及穩定性。

第二，完善專利信息披露機制，增強為企業運營服務的專利導航建設。專利信息是一種重要的企業競爭情報資源。若能健全專利信息的披露機制，建設專利信息化平臺及情報資源檢索機制，健全專利導航建設，可增強對科技發展趨勢的準確研判，實現對產業及企業高層次、系統化的引領和專利布局。

第三，加強國際化專利人才的培養，引導專利代理機構合理化運營。專利運營所須的專業人才需要具備國際化運營能力，以應對來自全球市場的競爭和風險。專利代理機構的運營需要政策加強引導，實現以質量為評價標準的市場規則，從而營造尊重專業、推動科技成果創新發展的健康產業大環境。

（朱雅姝為清華大學五道口金融學院資本市場與公司金融研究中心高級研究專員，安礫為清華大學五道口金融學院副教授、博士生導師，清華大學五道口金融學院資本市場與公司金融研究中心副主任。本文編輯/秦婷）

【CRISPR案例解析】

本案例中，技術發明人幾乎都采取了專利許可的模式進行專利運營。

一方面，CRISPR技術專利的申請人主要是張峰團隊和CVC團隊，兩個團隊均是來自科研院校，團隊本身不具備實施專利的能力。

另一方面，CRISPR技術正處于剛發明不久、尚未完善商業場景應用的階段。隨著全球研發熱潮的高漲，使得該技術未來的迭代會逐漸加快，場景應用也將不斷更新，未來商業價值也會發生較大變化。

因而，通過許可給院校自己創立的衍生企業或其他第三方企業進行專利運營，不僅可以獲得高額的經濟收入，而且保留了技術所有權，對后續的技術研發迭代、應用場景開發擴展等能夠具有持續的決定權和更強的掌控力，進而掌握的是未來市場商業價值。

【CRISPR案例解析】

本案例中，CRISPR的發明人團隊對第三方企業采取的許可交易涵蓋了除獨占許可之外的所有方式。可見獨占許可對專利權人的限制性最大，專利權人不再具有實施許可的權利。對于一項未來前景遠大的專利技術，發明人需要對專利具有較強的掌控性，以獲得未來發展帶來的更多經濟利益。此時獨占許可不是合適的選擇。同時，對于分許可權，發明人也對排他許可的被許可人進行了明確的規定，可以看出這也是為了保留發明人對技術市場的控制力做的戰略部署。

分析應用領域也可見許可方式選擇的差異性。對于發明人團隊或其創立的衍生公司而言是已經具有相對運營實力的領域，那么，對第三方企業較多實施普通許可，以保留實施權和再許可權。相對而言，對于發明人團隊或其衍生公司并不熟悉甚至沒有未來開發規劃的領域，第三方企業有可能獲得排他性許可。舉例一：典型的醫學領域——具備相對運營實力。例如博德研究所對第三方大型藥企AstraZenenca、Amri、Evotec等授予的是普通實施許可。博德研究所作為發明人團隊所在科研機構，深耕于人類疾病機制研究多年，其創立的衍生公司也多具備較強的人類醫療應用方面的運營實力。通過普通實施許可，將實施權和再許可權均保留在自己手中。舉例二：農業領域——不熟悉或沒有未來開發規劃。如杜邦集團從Caribou Biosciences獲得了在田間作物中應用的排他性許可。杜邦集團是全球頂級規模的農業企業，為獲得農業領域的獨占科技優勢，采取了混合策略，也傾向于獲得獨占或排他性許可，以規避未來法律風險。Caribou Biosciences的業務發展重心在人類疾病治療上（參考公司官網介紹），對于農業領域未見其發展規劃，而更傾向于利用許可獲得收益最大化，故考慮排他性許可授權是可行的。

【CRISPR案例解析】

本案例中，典型的法律風險來自持續不斷的CRISPR專利戰，導致專利面臨侵權或被無效。在專利許可合同履行過程中，如果專利權被宣告無效，專利許可合同應終止或解除，已交付的專利許可費不做退還。不僅帶來許可費用的損失，也導致被許可人的商業計劃無法推進。盡管沒有獲得相關合同的公開資料，但基于市場現狀，可得知雙方須在簽署許可合同時列出處理條款，以明確該風險出現時是否會有損失賠償等措施。

【CRISPR案例解析】

2017年博德研究所提出一項創建全球CRISPR/Cas9專利許可池的倡議。基于美國專利池的法規要求，成員之間可以規避相互的專利無效或訴訟風險。盡管不清楚該專利池至今未運行的原因，但是專利池似乎是較為可行的一種規避法律風險的執行手段。

【CRISPR案例解析】

本案例中，CRISPR專利糾紛一直未終結，專利許可并未因存在被無效風險而停止。選擇哪一方發明團隊申請許可，這就取決于被許可人進行的盡職調查結論。如前面章節所述，有些大型企業會同時從兩邊團隊均申請許可授權，這種情況也表明大型企業對許可前的盡職調查非常重視。