失眠癥的藥物治療進展

馮庭宇 許曉伍

(廣州中醫藥大學基礎醫學院,廣州,510006)

睡眠障礙系指睡眠質量異常或睡眠時發生某些臨床癥狀,如睡眠減少或睡眠過多、睡眠相關運動障礙等,后者包括睡眠行走、睡眠驚恐、不寧腿綜合征等[1]。其中最主要也最常見的是失眠障礙,以持續睡眠時間過短、早醒以及入睡困難為最主要的3個癥狀[2]。失眠患者常常因各種生理、心理上的癥狀反復就診于臨床各個科室,對個人的工作和生活都造成了巨大負擔,嚴重影響患者生命質量。除此之外,隨著近年來患病率的上升,在某種程度上也加重了社會負擔。

失眠治療有軀體治療(包括藥物治療、物理治療等)、心理治療或者心理治療聯合軀體治療的綜合治療等。認知行為療法是一種行之有效且不用擔心藥物不良反應的方法[3],但在臨床實施過程中存在難度,往往效果不理想。大部分的失眠癥需要系統規范治療,還有一定的時間跨度,但藥物治療的不良反應始終存在,想要安全有效地治療失眠仍然需要不斷地研究探索[4]。不過目前藥物治療是治療失眠的主要方案,現對其進行概述。

1 巴比妥類藥物

早期治療失眠的藥物主要包括巴比妥類、水合氯醛、三溴合劑和羥嗪(安泰樂)等,其中早在18世紀末,巴比妥類藥物就已面世,初次用于臨床距今大約已有100年的歷史,但由于其弊端較多,不但存在成癮性、耐藥性、戒斷反應,而且安全性低、有效治療劑量和毒性劑量接近極易出現嚴重的不良反應甚至死亡,故現在臨床上已經基本棄用此類鎮靜催眠藥。目前臨床只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于抗驚厥、抗癲癇[5],司可巴比妥作為最后一個巴比妥類催眠藥,在2000年已被淘汰出國家基本藥物目錄。

2.1.1 長效類 作用時間50 h左右,代表藥物有地西泮等。地西泮被廣泛用作為抗驚厥、抗焦慮、鎮靜催眠,對焦慮性失眠療效尤佳,對早醒失眠患者可有效延長總睡眠時間,具有作用長效的優點,口服吸收迅速而完全,達峰時為30～90 min。但對老年人或肝臟疾病的失眠者,藥物在體內的清除率大大降低,且由于其半衰期長(平均為20～80 h),可在體內有蓄積作用,產生白天嗜睡、輕微頭痛、乏力、運動失調等不良反應。臨床上用于各種原因引起的失眠,常常采用地西泮聯合用藥治療焦慮性失眠[8-9],治療總有效率明顯高于單獨用藥,并且不良反應明顯降低,安全范圍提高。此外,有研究表明地西泮對抗膽堿能藥物刺激識別的記憶有持續的影響[10],甚至在停藥后90 d仍有影響,這提示服用地西泮有可能會降低大腦記憶相關功能,產生健忘等不良反應。

2.1.2 中效類 作用時間15 h左右,代表有氯硝西泮、艾司唑侖等。氯硝西泮口服易吸收,具有較高的脂溶性,易透入生物膜,分布迅速,口服達峰時間約為1～2 h,持續時間較長,可有效改善睡眠結構,縮短睡眠潛伏期,延長睡眠時間,對快速眼動睡眠行為障礙尤為有效[11]。其消除半衰期為18～39 h,不良反應與地西泮相似,但是困倦更常見,唾液或支氣管分泌過多可能導致兒童呼吸道問題。此外,國內外藥典將此藥收錄在抗驚厥藥中,其抗驚厥作用最為突出,是地西泮的5倍,可用于各種類型癲癇發作的治療,由于其潛在的耐受性和鎮靜作用,也用于治療肌陣攣及相關的異常運動以及躁狂癥[12-13]。盡管氯硝西泮被證明能有效睡眠障礙,焦慮癥及癲癇等幾種臨床疾病[14],其濫用的風險也很高,有可能會導致身體依賴、戒斷反應、運動記憶障礙等不良健康后果,因此在用藥時不能忽略長期服用的弊端。

艾司唑侖催眠作用強且短效,口服20～60 min可入睡,服藥后1.5～2 h血中濃度即可達到高峰,能有效延長睡眠時間,其缺點為在體內的半衰期為20～30 h左右,故連續用藥仍有在體內蓄積的風險,產生白天嗜睡、頭昏、運動功能減退等不良反應,另外長期服用艾司唑侖者會產生藥物依賴,突然停藥可導致反跳性失眠,對于臨床持續用藥者往往效果不佳[15]。王曉彤等[16]通過Meta分析發現,艾司唑侖對于降低失眠患者的睡眠障礙評定量表(SDRS)、阿森斯失眠量表(AIS)、藥物不良反應(TESS)方面沒有明顯優勢。在臨床治療上多采用聯合用藥治療,除了聯合西藥之外,還有聯合一些針灸、中藥治療,結果都顯示聯合治療更能顯著改善失眠癥狀[17-20]。

2.1.3 短效類 作用時間1～5 h,有三唑侖、咪達唑侖(速眠安)等。三唑侖能快速吸收,口服后2 h內達血藥峰濃度,可明顯縮短入睡時間,增加睡眠時間,減少夜間覺醒次數,在體內的半衰期為2～5 h。其優點在于安眠作用迅速,用藥后基本不會出現耐藥性,而且由于半衰期短,故較少在服用后第2天白天有宿醉作用。此外,三唑侖在術前用藥,能有效緩解術前焦慮,顯著降低了與焦慮相關的血流動力學變化,提高患者對麻醉護理的滿意度,且這些良好的效果不伴有鎮靜過度或恢復延遲[21],這或許提示三唑侖治療焦慮性失眠也將更為有效。然而三唑侖容易產生藥物依賴性[22]。為此,美國也對三唑侖實行嚴管,并制定了3項法規：第一,醫生開處方要從最小劑量開始,以0.125 mg為起點,成人每次劑量不可超過0.5 mg,弱小年邁的患者不可超過0.25 mg。第二,三唑侖只可作為短期使用,每次用藥不應超過7～10 d,如果需要延長治療周期,必須經過醫生復查。第三,根據每個患者的劑量,醫生1次不可開出超過1個月的需要量。

此類藥物安全性高,但價格昂貴。主要作用機制是選擇性地與中樞神經系統GABA-A受體結合,增加GABA的傳遞,進而對神經元激動產生抑制作用。在不良反應方面,發生記憶損傷、耐藥性和依賴性的風險低,少有戒斷反應。主要有唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎來普隆。

2.2.1 唑吡坦 是一種咪唑吡啶類催眠藥物,僅有單一的鎮靜催眠作用,既能誘導睡眠,又能維持睡眠,而沒有抗焦慮、抗驚厥和肌肉松弛作用等精神運動性損害。口服唑吡坦作用快,有很強的睡眠誘導作用,約30 min即可起效,血漿藥物濃度達峰時間為0.5～3 h之間,血漿消除半衰期大約為0.7～3.5 h,屬于短效鎮靜催眠藥。由于其半衰期短,不產生蓄積,對白天活動影響較輕。不良反應主要以頭痛、困倦、頭暈、惡心及腹瀉為主,無明顯撤藥后反跳及戒斷反應,若與其他中樞神經系統抑制藥物或乙醇聯合使用,則不良反應發生風險增高[26]。研究表明在聯合用藥治療失眠癥方面,可以有效提高睡眠質量,更好地改善患者相關癥狀而不增加不良反應[27-29]。該藥物主要使用在治療短期的失眠癥,但是目前臨床仍然較多的應用于慢性的失眠癥的患者,同時也應嚴格遵守治療劑量,最高不超過10 mg/d,否則將有可能引起患者無意識嗜睡和事故的風險[30]。

2.2.3 右佐匹克隆 是佐匹克隆的右旋異構體,主要用于慢性失眠癥的治療,優勢在于能顯著提高睡眠質量,減少夜間覺醒和早醒次數,并且在臨床上較少發生依賴和反跳性失眠[34]。右佐匹克隆口服可迅速吸收,大約1 h達峰,在睡前服用,起效較快,并能維持整夜睡眠;其消除與佐匹克隆相似,消除半衰期大約為6 h,健康成人連續服用本品不蓄積,可以長期服用。在一項納入了1 021例患者的關于右佐匹克隆與佐匹克隆的Meta分析中顯示2藥療效以及安全性相似[35],對于失眠癥均有顯著改善,常見的不良反應為口干口苦、頭昏等較輕癥狀,安全性能較好,如果按照醫囑規定內用藥,則幾乎沒有證據表明會造成嚴重不良影響或傷害,但這也并非所有可能,患有認知和運動障礙的老年人需要更加謹慎[36],此外服用之后第2天也應小心從事或避免包括需要完全警覺或行為協調等危險性的工作(例如操作儀器或開車等)。

3 抗焦慮、抗抑郁類藥物

主要是5-羥色胺受體(5-HT1A)受體部分激動劑。主要代表有丁螺環酮和坦度螺酮,屬于抗焦慮藥,由于其對5-HT1A具有良好的親和力,能夠激活突觸前5-HT1A受體抑制神經元放電,減少5-HT1A的合成與釋放,主要用于治療各種焦慮癥以及各種伴發的焦慮癥。在治療焦慮性失眠上,臨床使用坦度螺酮較多。該類藥物的優點在于鎮靜作用輕,對認知功能影響較小,無蓄積性,相較于BZ類藥物產生的不良反應更少。但起效相對較慢,為2～4周。臨床研究表明在鎮靜催眠藥上加用坦度螺酮對伴有焦慮癥狀的失眠患者有更好的治療作用,聯合用藥的癥狀改善效果更好[40-41]。

大部分失眠患者治療效果不佳的原因可能是忽略了焦慮、抑郁等情感狀態的障礙,雖然并無直接證據表明抗抑郁、抗焦慮藥物能直接改善失眠,但在由心理、精神因素造成的睡眠問題上,能夠起到有效的改善作用,因此在治療時應充分把握患者病情,必要時應同時考慮抗焦慮、抗抑郁治療。

4 褪黑素受體激動劑與褪黑素

褪黑素(Melatonin,MT),又稱松果體素,是由松果體分泌的吲哚類激素[42-43]。褪黑素合成后,儲存在松果體內,交感神經興奮支配松果體細胞釋放褪黑素。褪黑素的分泌具有明顯的晝夜節律,白天分泌受抑制,晚上分泌活躍,通過調節晝夜節律,特別是睡眠覺醒和溫度節律,有助于促進入睡和維持睡眠。褪黑素是一種高度水溶性和脂溶性化合物,在血液中的半衰期短,極易透過血腦屏障和細胞膜,濃度升高,可產生睡意,有助于引起生理性睡眠[44]。此外,晝夜節律信號隨著年齡的增長而減少,褪黑激素的分泌也會減少。這種下降在失眠癥患者中更為明顯[45],或許和老年人失眠原因有密切關聯。褪黑素作為一種內源性激素,與機體內分泌系統、神經系統有復雜關聯,雖然仍未發現有嚴重不良反應,不應過分夸大褪黑素的作用,其長期療效及安全性仍待進一步研究。

雖然機制尚未明,褪黑素對于睡眠質量的改善作用是無法否定的,因此褪黑素受體激動劑也被運用到失眠的藥物治療中。此類藥物是非BZ類藥物,主要代表為雷美替胺(拉米替隆,Ramelteon),是首個沒有列為特殊管制的非成癮失眠癥治療藥物,屬于褪黑激素受體激動劑,與褪黑激素MT1和MT2受體有較高的親和力。此外,它不與GABA受體復合物等神經遞質受體結合,在一定的范圍內也不干擾多數酶的活性,因此,能避免與GABA藥物相關的注意力分散(可能導致車禍、跌倒骨折等)以及藥物成癮和依賴性[46]。雷美替胺能有效縮短失眠患者入睡時間,增加總睡眠時間,縮短睡眠潛伏期,對成人急慢性失眠以及老年人慢性原發性失眠均有較好療效[47-48]。雷美替胺無明顯藥物依賴性,尤其適用于長期用藥的失眠癥患者,其常見的不良反應為頭暈頭痛、嗜睡等。雷美替胺與乙醇無相互作用并且無耐藥性,停藥后無反彈性失眠,但存在輕微宿醉效應。

5 食欲素受體拮抗劑

食欲素(Orexins,OX)主要由下丘腦外側、背側和彎窿區分泌,又稱下丘腦分泌素,被稱為下丘腦的“覺醒啟動區”[49],可促進食欲且具有促醒作用,對維持長期覺醒很重要;食欲素的生成減少將導致發作性嗜睡和不規則快速眼動睡眠。研究表明,大鼠腦脊髓液內和下丘腦外側、丘腦內側的細胞外食欲素A水平呈顯著的日節律變化,在黑暗期慢慢上升,在光照期慢慢下降[50-52]。說明食欲素可調節睡眠—覺醒周期[53-54],正常睡眠的控制有賴于下丘腦的食欲素的調節。

食欲素能神經元投射最密集的地方是藍斑核,食欲素A可以通過激活藍斑去甲腎上腺素能細胞促進覺醒;單胺能和膽堿能神經核是食欲素受體富集區,食欲素神經元在睡眠時保持靜息,在即將覺醒前開始放電,在覺醒和睡眠剝奪時活躍[56-57]。睡眠剝奪通過突觸前和突觸后機制可以改變食欲素神經元的興奮性[58],食欲素可促使前額皮層神經元放電,并通過激活組胺能、去甲腎上腺素能和血清素促進覺醒[59]。

6 展望

隨著現代生活節奏加快,失眠現象越來越普遍,無論是中老年人、青壯年,甚至中小學生都存在失眠障礙,失眠已經成為社會越來越關注的焦點問題之一。對于失眠的防治,目前大量臨床研究表明已有許多鎮靜催眠藥物在療效上都能取得良好的效果,但仍未有集療效、安全、經濟于一體的藥物面世。在此基礎上,新藥開發與聯合用藥,這2個思路是可以同步進行的。另外,除了聯合藥物治療,在心理、物理治療方面切入進行聯合治療,是目前大多數臨床研究的思路之一。但是大多數聯合治療,著重點都停留于療效上面,對于其機制并無詳盡闡述及深入研究,應在其內在關聯上繼續探索,在尋找更安全有效的失眠癥治療方法上打開新視角。隨著人口老齡化和社會節奏的加快,失眠方面的治療仍是未來頗具潛力的市場,在優先考慮新型催眠藥物研究的同時,也有必要更好地定義及分類與睡眠相關的疾病,選擇性地改善特定疾病睡眠也是藥物治療方面的一個新途徑。

利益沖突聲明：無。