恩度（重組人血管內皮抑制素）聯(lián)合標準化療方案治療晚期實體瘤的前瞻性、單臂臨床試驗

孫 莉，潘新平

（定西市人民醫(yī)院腫瘤科，甘肅 定西 743000）

腫瘤的生成、擴展和轉移等與腫瘤組織的血管生成有一定的相關性。若腫瘤體積擴增到2.0 ～3.0 mm3，血液無法滿足腫瘤細胞生長所需的氧氣和營養(yǎng)物質，就會導致腫瘤組織缺氧及血管生長因子異常。長期使用抗腫瘤藥物會使所有細胞均受到不同程度的損傷，導致機體的免疫功能降低，出現(xiàn)不良反應[1]。血管內皮抑制素主要來自膠原蛋白X VI Ⅲ的C 末端球狀區(qū)域，能顯著降低血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，抑制新生血管生成。臨床研究顯示，血管內皮抑制素可阻止血管內皮細胞遷移，從而發(fā)揮阻斷腫瘤細胞生長的作用，且安全性高，患者用藥后預后良好[2]。化療是治療惡性腫瘤的常用方法之一，在臨床上已經(jīng)形成了相對完整、成熟的體系。基于此，本研究選取我院2021 年1 月至2022 年1 月收治的晚期實體瘤患者60 例為研究對象，探討恩度（重組人血管內皮抑制素）聯(lián)合標準化療方案治療晚期實體瘤的療效及安全性，以期為晚期實體瘤的臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用前瞻性、單中心、單臂臨床研究方法，選取我院2021 年1 月至2022 年1 月收治的晚期實體瘤患者60 例為研究對象。其中男29 例，女31 例；年齡18 ～75 歲，平均年齡（52.01±10.35）歲；所有患者均簽署研究知情同意書，且本研究的開展經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入標準

（1）年齡：18 ～75 歲；（2）經(jīng)病理組織學或細胞學檢查確診為晚期實體瘤；（3）具有可測量的病灶﹝經(jīng)螺旋CT 掃描可見病灶直徑≥10 mm，滿足實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）的相關要求﹞；（4）美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評估（ECOG-PS）評分：0 ～2 分；（5）重要器官無器質性病變；（6）預計生存時間在3 個月以上。

1.3 排除標準

（1）過敏體質或對本研究中所用藥物存在過敏反應；（2）孕婦或哺乳期女性；（3）存在精神障礙；（4）合并其他疾病，無法采用本研究中的方案治療；（5）研究期間接受其他治療。

1.4 方法

所有患者均給予恩度聯(lián)合標準化療方案治療。恩度﹝生產(chǎn)廠家：山東先聲麥得津制藥有限公司；批準文號：國藥準字S20050088 ；規(guī)格：每支15 mg（2.40×105 U）/3 mL ﹞用法：靜脈滴注（以500 mL生理鹽水稀釋）7 d，15 mg/ 次，2 次/d，21 d 為1 個治療周期。待患者病情穩(wěn)定后，增加療程至3 ～6 個周期。標準化療方案：依據(jù)最新的各瘤種中國指南規(guī)范，確定化療藥物、給藥劑量及化療周期。共治療為4 ～6 周期。化療期間常規(guī)使用5- 羥色胺3（5-HT3）受體阻斷劑預防患者嘔吐，必要時可加用其他止嘔藥物。若患者對化療藥物有過敏反應，允許使用激素等進行預處理。血液學支持：化療期間，若研究者認為有必要，可采用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）對患者進行升白治療，也可予升血小板藥物治療。

1.5 觀察指標

治療后對患者進行6 個月的隨訪，每周隨訪1 次：（1）終點研究指標為治療的安全性，次要的研究指標為無疾病進展生存期（PFS）、總生存期（OS），PFS指首次使用藥物治療至體內病灶進展的時間，OS 指首次使用藥物至疾病進展或死亡的間隔時間；（2）疾病轉歸情況：直至隨訪結束，通過病理學檢查，計算患者的治愈率和惡化率；（3）不良反應：觀察患者治療期間發(fā)生不良反應的情況，參照不良反應事件評價標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）對不良反應進行分級，分為Ⅰ～Ⅲ級，級別越高表示不良反應越嚴重。

1.6 療效判定標準

根據(jù)RECIST 1.1 評估患者的近期療效，療效判定標準：完全緩解（complete response，CR）：經(jīng)治療靶病灶完全消失，且持續(xù)8 周以上；部分緩解（partial remission，PR）：經(jīng)治療靶病灶兩徑之和下降15%以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：經(jīng)治療靶病灶兩徑之和下降≤15% 或增加≤15% ；疾病進展（progressive disease，PD）：經(jīng)治療靶病灶兩徑之和增加＞15%或出現(xiàn)新的病灶。治療總有效率（objective response rate，ORR）=CR 率+PR 率，疾 病 控 制 率（disease control rate，DCR）=CR 率+PR 率+SD 率。

1.7 統(tǒng)計學方法

計算ORR、DCR 及其95% 置信區(qū)間；采用Kaplan-Meier 方法繪制總生存曲線和PFS 曲線，并估計mOS 和mPFS 及其95% 置信區(qū)間。安全性分析以描述性統(tǒng)計分析為主，列表描述本次試驗所發(fā)生的不良反應（AE）及其嚴重程度、關聯(lián)性、影響因素、采取的措施及其轉歸。

2 結果

2.1 臨床療效評價

所有患者均接受6 個月的隨訪，隨訪結束對其進行首次療效評估，其中CR 1 例，PR 25 例，SD 29 例，PD 5 例，ORR 為43.33%（26/60），DCR 為91.67%（55/60）。

2.2 PFS 和OS 評價

60 例患者的PFS 為4（0 ～5）個月，OS 為5（0 ～6）個月。如圖1、圖2 所示。

圖1 PFS

圖2 OS

2.3 疾病轉歸情況分析

直至隨訪結束，60 例患者的疾病轉歸情況：正常：2 例（3.33%），基本正常：2 例（3.33%），好轉：46例（76.67%），惡化：1 例（1.67%），缺失：9 例（15.00%）。治愈（正常+ 基本正常+ 好轉）率為83.33%（50/60），惡化率為1.67%（1/60）。

2.4 治療安全性分析

60 例患者均參加藥物安全性評估，結果顯示：血小板減少6.67%（4/60）、竇性心動過速8.33%（5/60）、腹瀉1.67%（1/60）、肝功能異常3.33%（2/60）、惡心嘔吐1.67%（1/60）、脫發(fā)1.67%（1/60）、皮膚變態(tài)反應1.67%（1/60），且不良反應多為Ⅰ級。詳見表1。

3 討論

惡性腫瘤的產(chǎn)生、演變和轉歸受到多種因素的影響，其中遺傳因素占據(jù)重要地位[3]。除遺傳因素外，惡性腫瘤的發(fā)生還與患者飲食習慣不良、受到輻射、內分泌紊亂等多種因素有關[4]。實體瘤患者在患病初期通常無明顯的臨床癥狀，早期診斷率較低[5]。本病患者若未及時得到治療，癌細胞可通過血液、淋巴液發(fā)生轉移、擴散。以往臨床上多采用根治性手術或放化療治療實體瘤，對改善患者的臨床癥狀、延緩病程發(fā)展、提高生存質量具有一定的意義[6]。晚期實體瘤患者多無法通過手術治療，主要采用放療和（或）化療治療。臨床上常用的化療藥物有培美曲塞、吉西他濱、順鉑等。化療藥物在殺滅腫瘤細胞的同時，也會對正常細胞產(chǎn)生毒副作用，導致患者出現(xiàn)嚴重的不良反應，影響其生存質量。另外，化療藥物使用頻次的增加可導致腫瘤細胞的耐藥性增強，使臨床化療效果減弱，增加治療的難度。近年來，臨床上采取靶向藥物、免疫療法等治療晚期實體瘤，取得了良好的療效[7]。恩度是一種靶向制劑，能特異性作用于實體瘤血管，對晚期實體瘤的治療效果較好。研究發(fā)現(xiàn)，實體瘤主要依靠新生血管維持血液供應，獲取營養(yǎng)物質，進而實現(xiàn)生長和遷移[8]。血管內皮細胞靶向制劑可特異性抑制實體瘤血管內皮細胞的生長，減少新生血管生成[9]。酸性和堿性纖維生長因子、血管原蛋白、脂質等是促進血管形成的天然物質，在人體正常生理過程中發(fā)揮著重要作用。VEGF 是一種糖蛋白，能促進血管內皮細胞的生長、增殖，加速組織細胞的有絲分裂，增加血管壁的通透性，促進血管內皮細胞的遷移。VEGF 的表達水平可受到外部刺激、激素等多種因素的影響。重組人血管內皮抑制素的分子結構中含有氨基酸序列，比天然VEGF 的半衰期更長，生物穩(wěn)定性高，可選擇性作用于新生血管，強力阻斷血管內皮細胞的生成，進而可阻止腫瘤細胞的增殖[10]。文獻報道，恩度的抗血管生成效果顯著，其抗腫瘤范圍廣，對乳腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）等實體瘤療效確切[11]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，單獨使用恩度并未增加患者的消化道反應、肝功能異常、皮膚異常等不良反應。恩度聯(lián)合化療方案可提高實體瘤患者的治療效果。現(xiàn)階段，恩度已被認為是治療NSCLC 的一線藥物[12]。恩度可阻斷腫瘤新血管的生成，中斷腫瘤細胞的供氧，縮短其生命周期，進而可起到阻止腫瘤細胞增殖和轉移的作用。研究顯示，恩度可抑制T241 成纖維細胞瘤、小細胞肺癌、軟組織腫瘤等腫瘤細胞的增殖[13]。秦漢[14]研究指出，恩度聯(lián)合化療藥物治療晚期NSCLC 較單一采用恩度或化療藥物能更有效地延長患者的生存周期。本研究采用恩度聯(lián)合標準化療方案治療晚期實體瘤，結果顯示患者的OS 和PFS 均較長。究其原因主要是，恩度聯(lián)合標準化療方案治療晚期實體瘤時，在殺滅腫瘤細胞的同時還能阻斷腫瘤細胞生成新血管，阻止腫瘤細胞的擴散和轉移，進而可延長患者的生存期。相關研究指出，惡性腫瘤患者在治療過程中有超過一半的患者會出現(xiàn)營養(yǎng)不良，影響其預后，因此在治療期間應給予其適當?shù)臓I養(yǎng)支持[15]。本研究中進行藥物安全性評估顯示，患者治療期間發(fā)生的不良反應包括：血小板減少（6.67%）、竇性心動過速（8.33%）、腹瀉（1.67%）、肝功能異常（3.33%）、惡心嘔吐（1.67%）、脫發(fā)（1.67%）、皮膚變態(tài)反應（1.67%），且不良反應多為Ⅰ級。說明恩度聯(lián)合標準化療方案治療晚期實體瘤的安全性高。恩度說明書記載的不良反應中，心臟不良反應較為常見，但多數(shù)均為輕微的不良反應，建議在用藥過程中密切監(jiān)測患者的生命體征[16]。有學者通過隨機雙盲及多中心對照試驗探討了重組人血管內皮抑制素（恩度）聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 的效果，結果發(fā)現(xiàn)，與不聯(lián)合恩度相比，聯(lián)合恩度治療晚期NSCLC 的效果更好，但聯(lián)合用藥組出現(xiàn)了輕度心律失常和心電圖異常表現(xiàn)[17]。這與本研究結果相一致。說明恩度聯(lián)合化療治療晚期實體瘤療效顯著，但可能引起心臟不良反應，臨床用藥時需注意監(jiān)測。

綜上所述，恩度聯(lián)合標準化療方案治療晚期實體瘤能控制患者病情的發(fā)展，延長其生存時間，且安全性較好。本研究的開展為臨床治療晚期實體瘤提供了新思路。本研究的不足之處在于，病例來源較為單一且入組例數(shù)較少，臨床數(shù)據(jù)可能存在偏倚，未來需通過進一步研究來證實本研究結論。