司庫奇尤單抗治療50例中重度斑塊狀銀屑病的回顧性研究

楊月皎，廖承成*，和增萍，楊 洋，楊登科

（1.云南省中醫(yī)醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650021 ；2.昆明市中醫(yī)醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650599）

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性、炎癥性、復(fù)發(fā)性、系統(tǒng)性疾病，臨床上可分為尋常型、膿皰型、關(guān)節(jié)病型、紅皮型4 種類型，其病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由多種免疫炎癥細(xì)胞及其產(chǎn)生的眾多細(xì)胞因子相互作用的網(wǎng)絡(luò)主導(dǎo)，其中 IL-17系該網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)之一。司庫奇尤單抗是全球首個(gè)全人源性 IL-17A 拮抗劑，可選擇性結(jié)合 IL-17A，阻止其與受體結(jié)合，抑制炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的釋放[1]，已于2015 年被美國和歐盟批準(zhǔn)用于治療中重度斑塊狀銀屑病。此藥于2019 年在我國上市，并得到批準(zhǔn)用于治療成人斑塊狀銀屑病, 隨后其被列入2021 版中國銀屑病生物制劑治療指南中的推薦藥物名單[2]。為進(jìn)一步觀察司庫奇尤單抗的療效及臨床使用情況, 筆者對(duì)就診于云南省中醫(yī)醫(yī)院皮膚科并使用司庫奇尤單抗進(jìn)行治療的50 例中重度斑塊狀銀屑病患者進(jìn)行回顧性研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

本次分析所選擇的病例均來自云南省中醫(yī)醫(yī)院皮膚科的門診病歷且符合病例入選標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）于云南省中醫(yī)醫(yī)院皮膚科診斷為中重度斑塊狀銀屑病，經(jīng)常規(guī)治療效果不佳；（2）生物制劑使用前篩查（結(jié)核、乙型肝炎、HIV 感染、嚴(yán)重的細(xì)菌感染，惡性腫瘤及其他免疫功能嚴(yán)重低下）為陰性的患者；（3）能配合完成問卷調(diào)查。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）妊娠或哺乳期女性；（2）不能配合完成問卷調(diào)查的患者；（3）自動(dòng)終止治療；（4）因故失訪者。

1.4 用藥方法

50 例患者均接受司庫奇尤單抗（規(guī)格：150 mg:1.0 mL，商品名：可善挺，瑞士諾華公司生產(chǎn)）注射治療，每次300 mg（皮下注射），每周給藥1 次，連用5 周，隨后每4 周給藥1 次，治療時(shí)間為16 ～48 周（16 周后根據(jù)病情調(diào)整給藥方案）。

1.5 研究方法

收集50 例患者的有效問卷及臨床資料，回顧其治療前、治療4 周、8 周、12 周、16 周后的銀屑病皮損面積和嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）評(píng)分，回顧藥物起效時(shí)間、治療16 周后的生活質(zhì)量改善指數(shù)（DLQI）評(píng)分、瘙癢改善情況(VAS 評(píng)分)，以48 周為終點(diǎn)回顧患者治療過程中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)或復(fù)發(fā)等情況，系統(tǒng)評(píng)估司庫奇尤單抗的療效及安全性。

1.6 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及療效判定

生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）問卷；瘙癢改善情況的評(píng)價(jià)采用視覺模擬評(píng)分（VAS 評(píng)分），0 分為無瘙癢，分值越大，瘙癢程度越高；皮損面積和嚴(yán)重程度改善情況的評(píng)價(jià)采用PASI 評(píng)分。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2.1.1 性別和年齡 在50 例使用司庫奇尤單抗的銀屑病患者中，有男性30 例（60%），女性20 例（40%），男女比例為3:2。男女占比的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從年齡來看，21 ～40 歲及41 ～60 歲人群各占40%，可見使用司庫奇尤的人群以中青年居多，0 ～20 歲及60 歲以上人群使用人數(shù)較少。李慧賢等[3]的研究顯示，中國居民的銀屑病發(fā)病年齡曲線呈中間高兩頭低的形態(tài)，且男性的發(fā)病率高于女性。此次研究的結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。

2.1.2 病程時(shí)間 在50 例銀屑病患者中，病程最長的54 年，病程最短的1 年。病程1 ～10 年者占40%，病 程11 ～20 年 者 占22%，病 程21 ～30 年 者 占22%，病程31 ～40 年者占14%，病程41 ～50 年者占0%，病程50 年以上者占2%。

2.1.3 既往用藥情況 在50 例銀屑病患者的既往治療中，中醫(yī)治療占比最大，其他治療按比例從高到低依次是外用藥膏（本維莫德、卡泊三醇等）、物理治療、外用糖皮質(zhì)激素、口服阿維A、免疫抑制劑、口服抗組胺藥。見圖1。

圖1 既往治療情況

2.2 使用司庫奇尤單抗的情況

2.2.1 用藥情況 50 例銀屑病患者均完成至少16 周的規(guī)律用藥，16 周后根據(jù)病情調(diào)整治療方案：33 例患者繼續(xù)維持每4 周給藥1 次( 每次300 mg)，10 例患者維持每4 周給藥1 次（每次150 mg），5 例患者拉長用藥周期至6 周1 次（每次300 mg），1 例患者維持每4 周1 次（每次300 mg）至第24 周時(shí)自行停藥，1 例患者維持每4 周1 次（每次300 mg），隨后拉長用藥周期至8 周1 次（每次300 mg），在用藥28 周時(shí)自行停藥。

2.2.2 起效時(shí)間 50 例銀屑病患者的起效時(shí)間：1 周起效7 例（14%），2 周起效10 例（20%），3 周起效12例（24%），4 周起效6 例（12%），1 個(gè)月起效5 例（10%），1 ～3 個(gè)月起效8 例（16%），3 個(gè)月以上起效2 例（4%）。起效時(shí)間主要集中于1 ～4 周區(qū)間內(nèi)。結(jié)合國內(nèi)何江曼等[4]的報(bào)道〔司庫奇尤單抗治療7 例中重度斑塊狀銀屑病的起效時(shí)間為(1.6±0.37)天〕可知，司庫奇尤單抗治療中重度銀屑病起效迅速。

2.2.3 起效時(shí)間與病程的關(guān)系 兩組數(shù)據(jù)用肯德爾tau-b 等級(jí)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行分析顯示，肯德爾系數(shù)為0.026，顯著性P=0.804 ＞0.05，相關(guān)不顯著，變量間無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。可見，50 例斑塊狀銀屑病患者的藥物起效時(shí)間與病程長短不相關(guān)。見圖2。

圖2 起效時(shí)間與病程的散點(diǎn)圖

2.2.4 不良反應(yīng) 在50 例銀屑病患者中，44 例（88%）無不良反應(yīng)，2 例（4%）出現(xiàn)上呼吸道感染，2 例（4%）出現(xiàn)腹瀉，1 例（2%）出現(xiàn)軀干部蕁麻疹樣皮疹，1例（2%）出現(xiàn)四肢濕疹樣皮疹，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。見表1。

表1 不良反應(yīng)

2.2.5 病情控制情況 在50 例銀屑病患者中，27 例（54%）患者在使用司庫奇尤單抗過程中皮疹未復(fù)發(fā)，23 例（46%）患者表示在使用司庫奇尤單抗過程中皮疹反復(fù)發(fā)作。在皮疹復(fù)發(fā)的23 例患者中，有48.15%的患者認(rèn)為皮疹復(fù)發(fā)不明、37.04% 認(rèn)為是由勞累、精神壓力引發(fā)。此外，食用某些致敏物質(zhì)、接種疫苗、環(huán)境改變、吸煙或飲酒也是導(dǎo)致皮疹復(fù)發(fā)的原因。見圖3。48 周后通過對(duì)50 例患者的追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，皮疹復(fù)發(fā)僅表現(xiàn)為新發(fā)散在皮疹，50 例患者均未出現(xiàn)PASI 評(píng)分從基線降至50% 的復(fù)發(fā)。出現(xiàn)新發(fā)散在皮疹的患者，予外用藥膏后皮損逐漸消退，提示醫(yī)生在使用司庫奇尤單抗時(shí)，應(yīng)提示患者注意精神、飲食調(diào)控，對(duì)新發(fā)散在皮損聯(lián)用傳統(tǒng)治療可取得較好效果。

圖3 皮疹復(fù)發(fā)誘因

2.3 療效評(píng)估

2.3.1 PASI 50 例患者均接受至少16 周的治療。治療4 周時(shí)，25 例患者的PASI 評(píng)分達(dá)到75 分，應(yīng)答率50%，其中8 例患者的PASI 評(píng)分達(dá)90 分, 應(yīng)答率16%，4 例患者的PASI 評(píng)分達(dá)100 分，應(yīng)答率8%；8 周時(shí)，36 例患者的PASI 評(píng)分達(dá)到75 分，應(yīng)答率72%，其中28 例患者的PASI 評(píng)分達(dá)90 分，應(yīng)答率56%，22 例患者的PASI 評(píng)分達(dá)100 分，應(yīng)答率44% ；12 周 時(shí)，49 例 患 者 的PASI 評(píng) 分 達(dá) 到75分，應(yīng)答率98%，其中40 例患者的PASI 評(píng)分達(dá)90分，應(yīng)答率80%，36 例患者的PASI 評(píng)分達(dá)100 分，應(yīng)答率72% ；16 周時(shí)，50 例患者的PASI 評(píng)分達(dá)到75 分，應(yīng)答率100%，其中47 例患者的PASI 評(píng)分達(dá)90 分，應(yīng)答率94%，45 例患者的PASI 評(píng)分達(dá)100分，應(yīng)答率90%。治療前，患者PASI 評(píng)分的均值為（21.38±4.56）分，治療16 周后其PASI 評(píng)分的均值為（0.27±0.95）分。所有病例經(jīng)16 周的規(guī)律治療后，皮損均得到明顯改善。見圖4。

圖4 臨床療效

2.3.2 DLQI 在治療前，50 例患者的DLQI 評(píng)分主要集中于20 ～30 分區(qū)間，均值為（21.36±5.57）分；進(jìn)行司庫奇尤單抗治療16 周后，其DLQI 評(píng)分主要集中在0 ～10 分區(qū)間，均值為（8.56±1.07）分。治療前DLQI 評(píng)分總和1091 分，治療后DLQI 評(píng)分總和363 分，總和下降66.7%。對(duì)調(diào)查問卷行統(tǒng)計(jì)分析，將DLQI 評(píng)分劃分為嚴(yán)重影響、很大程度影響、中度影響、輕微影響、完全不影響五個(gè)等級(jí)。在使用司庫奇尤單抗進(jìn)行治療前，有54% 的患者認(rèn)為銀屑病嚴(yán)重影響生活，44% 的患者認(rèn)為其很大程度影響生活，2%的患者認(rèn)為其中度影響生活，認(rèn)為完全不影響和輕微影響的患者均為0% ；使用司庫奇尤單抗進(jìn)行治療后，有0% 的患者認(rèn)為銀屑病仍嚴(yán)重影響生活，28% 的患者認(rèn)為很大程度影響生活，32% 的患者認(rèn)為中度影響生活，22% 的患者認(rèn)為輕微影響生活，18% 的患者認(rèn)為完全不影響生活。見圖5。對(duì)治療前后數(shù)據(jù)進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)顯示，兩組數(shù)據(jù)總體分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

圖5 DLQI

2.3.3 瘙癢改善情況（VAS 評(píng)分）在治療前，50 例患者的VAS 評(píng)分主要集中于5 ～10 分區(qū)間，均值為（5.06±0.51）分。見表2。進(jìn)行司庫奇尤單抗治療16周后，其VAS 評(píng)分主要集中于0 ～5 分區(qū)間，均值為（2.28±0.34）分。見表3。治療前VAS 評(píng)分總和263分，治療后VAS 評(píng)分總和114 分，總和下降56.7%。對(duì)治療前后數(shù)據(jù)進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)顯示，兩組數(shù)據(jù)總體分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

表2 治療前50 例患者的VAS 評(píng)分

表3 治療后50 例患者的VAS 評(píng)分

2.3.4 患者對(duì)司庫奇尤單抗的認(rèn)識(shí)及擔(dān)憂 50 例患者對(duì)司庫奇尤單抗的擔(dān)憂因素，按照比重依次是對(duì)治療后復(fù)發(fā)、費(fèi)用昂貴、存在未知的副作用、醫(yī)保政策改變（不能進(jìn)入談判藥品）、耐藥的擔(dān)憂。針對(duì)藥品價(jià)格問題進(jìn)一步對(duì)患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，44% 的患者認(rèn)為負(fù)擔(dān)較重，26% 的患者認(rèn)為負(fù)擔(dān)較輕，26%的患者認(rèn)為可以承受，4% 的患者認(rèn)為完全不能承受。

3 討論

銀屑病是一種常見并易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性疾病，可對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。本研究中50 例患者在既往治療中，采用了多種治療方式，但存在起效緩慢、用藥不便、療效有限、不良反應(yīng)多、易復(fù)發(fā)等問題。在銀屑病的發(fā)生發(fā)展過程中,IL-17A 是重要因素[5]，國外多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)顯示IL-17A 拮抗劑司庫奇尤單抗可迅速減輕中重度斑塊狀銀屑病皮損。在本次研究中，治療12 周后，PASI 75 的應(yīng)答率為98%，PASI 100 的應(yīng)答率為72%，16 周后，PASI 90 的應(yīng)答率為94%，提示司庫奇尤單抗在中國人群中同樣具有很好的療效，但考慮到樣本量較小，這一結(jié)果還需要更大樣本量的臨床研究證實(shí)。在病情控制和維持方面，54% 的患者未出現(xiàn)皮疹反復(fù)，部分患者治療期間出現(xiàn)皮疹反復(fù)，但表現(xiàn)僅為散在皮疹和輕度瘙癢不適，配合中醫(yī)中藥治療、外用藥膏即可有效控制病情，50 例患者均未出現(xiàn)PASI 評(píng)分從基線降至50% 的復(fù)發(fā)。數(shù)據(jù)表明使用司庫奇尤單抗進(jìn)行治療后，患者生活方式的調(diào)節(jié)是影響用藥效果的關(guān)鍵因素。因此在用藥過程中應(yīng)告知患者識(shí)別并重視日常生活中的危險(xiǎn)因素，以實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)治愈。在維持治療與停藥時(shí)機(jī)方面，2021 中國銀屑病生物制劑治療指南[2]推薦治療效果達(dá)標(biāo)并保持6 個(gè)月以上時(shí)可以停藥，或開始進(jìn)行減量維持治療，但需避開病情易加重的季節(jié)。結(jié)合王寧麗等[6]對(duì)司庫奇尤治療尋常型銀屑病的研究可知，司庫奇尤使用過程中如何維持治療、如何減量需結(jié)合患者的具體病情，對(duì)于伴有關(guān)節(jié)炎、甲損害的患者，可長期維持治療。在藥物不良反應(yīng)方面，對(duì)50 例患者進(jìn)行48 周的追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，44 例無不良反應(yīng)，2 例出現(xiàn)上呼吸道感染，2 例出現(xiàn)腹瀉，1 例出現(xiàn)軀干部蕁麻疹樣皮疹，1 例出現(xiàn)四肢濕疹樣皮疹，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。冀召帥等[7]、楊曉姣等[8]、陽麗等[9]的研究表明，臨床應(yīng)用司庫奇尤時(shí)應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測發(fā)生在皮膚和軟組織系統(tǒng)及消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)。倪倍倍等[10]研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)不良反應(yīng)多出現(xiàn)于年齡 40 歲以上的患者群體中，發(fā)生時(shí)間主要集中在用藥 120 天以內(nèi)，因此對(duì)于存在皮膚損傷、慢性感染、特異性皮炎及炎性腸病病史的患者，應(yīng)加強(qiáng)司庫奇尤單抗使用后3 個(gè)月內(nèi)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，尤其應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注 40 歲以上人群，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，保證臨床用藥安全。此外，也有引起患者體重和BMI 升高的相關(guān)報(bào)道[11]。此次研究中50 例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重感染或惡性腫瘤，未出現(xiàn)新發(fā)結(jié)核、消化系統(tǒng)癥狀等嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，無合并存在慢性感染、特異性皮炎及炎性腸病病史的患者。結(jié)合張正勇等[12]的研究可知，司庫奇尤單抗對(duì)老年銀屑病患者血清代謝指標(biāo)和肝臟酶學(xué)指標(biāo)的影響較小，對(duì)于該藥物的不良反應(yīng)，我們還需繼續(xù)關(guān)注。在生活質(zhì)量改善方面，國外有研究顯示，司庫奇尤單抗治療銀屑病16 周后，80% 以上的患者能夠達(dá)到 PASI 90，患者的生活質(zhì)量得到明顯改善[13]。此次研究中50 例銀屑病患者使用司庫奇尤單抗進(jìn)行治療后，生活質(zhì)量評(píng)分較前明顯改善。結(jié)合徐菁等[14]的研究可知，使用中藥藥浴治療銀屑病的效果較好，可顯著改善患者的生活質(zhì)量。今后或可考慮使用司庫奇尤單抗進(jìn)行治療的同時(shí)配合中藥藥浴，以改善患者的生活質(zhì)量，使更多患者獲益。瘙癢是銀屑病患者常見的伴隨癥狀，其在銀屑病中的發(fā)生機(jī)制仍不完全清楚，治療起來相對(duì)困難。韓丹等[15]的研究表明，抗組胺藥對(duì)減輕尋常型銀屑病患者的瘙癢癥狀有一定的療效，其中鹽酸奧洛他定的療效相對(duì)較好，是目前比較可靠的選擇。此次研究中50 例銀屑病患者使用司庫奇尤單抗進(jìn)行治療后，整體瘙癢情況較前減輕，且均未配合使用抗組胺藥物。筆者認(rèn)為，對(duì)于瘙癢明顯的患者，若單一使用司庫奇尤單抗的療效不明顯，可配合進(jìn)行抗組胺藥治療。

綜上所述，司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病起效迅速、療效顯著，對(duì)患者生活質(zhì)量及瘙癢癥狀的改善明顯，不良反應(yīng)少，但不足之處在于該藥物價(jià)格昂貴。筆者認(rèn)為，隨著國家醫(yī)保政策的逐漸傾斜以及藥品集采力度的加大，其價(jià)格一定能夠逐漸被更多患者所接受。