利拉魯肽聯合德谷胰島素治療2型糖尿病合并慢性心力衰竭對患者胰島素抵抗及心室重塑的影響

鄭凱文，郭 琳，孫愛生

（1.深圳大學總醫院內分泌科，廣東 深圳 518055；2.深圳市寶安區中醫院藥學部，廣東 深圳 518100）

糖尿病為全球性慢性疾病，我國糖尿病患者的人數已為全球最多，病情嚴重的患者可出現多種并發癥，如失明、腎衰、心腦血管疾病等[1]。2 型糖尿病為糖尿病最為常見的類型，其是心血管疾病的獨立危險因素，可導致慢性心力衰竭發病率和致死率的提高。慢性心力衰竭是因各種因素致心臟泵血功能降低，心搏出量無法滿足機體代謝需要的復雜臨床綜合征，是心血管疾病的終末期表現及最主要的心血管疾病死因[2]。相關研究指出，2 型糖尿病和慢性心力衰竭可能存在胰島素抵抗的病理生理過程，當2 型糖尿病合并慢性心力衰竭時心肌葡萄糖代謝率會進一步降低，從而使心功能受到更嚴重的損傷，因而兩者存在密切關系[3]。德谷胰島素是一種長效重組DNA 人胰島素類似物，能結合脂肪細胞及肌肉上的相關受體，促進葡萄糖的攝取，并抑制肝臟輸出葡萄糖[4]。利拉魯肽是一種酰化人胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑，不僅能明顯改善患者的血脂，還能保護其心血管[5]。基于此，下文就本院收治的90 例2 型糖尿病合并慢性心力衰竭患者的治療過程及結果進行分析，并探討利拉魯肽聯合德谷胰島素治療對胰島素抵抗及心室重塑的影響，現總結如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 取 本 院2020 年4 月 至2022 年9 月 收 治 的90 例2 型糖尿病合并慢性心力衰竭患者，隨機分成德谷組與魯肽組各45 例。德谷組：男性24 例、女性21 例；年 齡53 ～72（62.75±1.69）歲；糖 尿病病程2 ～9（6.73±1.41）年；慢性心力衰竭病程2 ～7（4.26±1.59）年；心功能分級Ⅱ級17 例、Ⅲ級16 例、Ⅳ級12 例。魯肽組：男性26 例、女性19例；年齡51 ～70（61.83±1.49）歲；糖尿病病程1 ～10（7.12±1.06）年；慢性心力衰竭病程1 ～6（4.03±1.75）年；心功能分級Ⅱ級19 例、Ⅲ級15例、Ⅳ級11 例。兩組患者的性別、年齡、病程、心功能分級相比，無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。納入標準：（1）經臨床診斷確診；（2）自愿參與研究，并簽署知情同意書；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）中途退出研究或轉院；（2）參與研究前接受過其他藥物治療；（3）存在精神及認知功能障礙；（4）存在視力或聽力殘疾；（5）存在急性心肌梗死、休克等；（6）存在糖尿病急性并發癥（如酮癥酸中毒等）。

1.2 方法

1.2.1 德谷組 德谷組予以德谷胰島素治療。于早午晚餐前5 分鐘使用皮下注射的方式給藥，劑量為0.4 U/kg，治療期間應密切關注患者的血糖情況，根據其空腹血糖測量情況對胰島素注射量進行調整。

1.2.2 魯肽組 魯肽組予以利拉魯肽聯合德谷胰島素治療。胰島素使用方式及注射劑量與德谷組相同。利拉魯肽于早餐前5 分鐘使用皮下注射的方式給藥，起始劑量為每天0.6 mg，隨后依據患者的血糖測量結果于1 周后將利拉魯肽的劑量增加至每天1.2 mg[6]。兩組患者均治療12 周。

1.3 觀察指標

（1）血脂水平：采集兩組患者的晨間空腹靜脈血，使用全自動生化分析儀測定三酰甘油(TG) 、總膽固醇(TC) 、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) 及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 的水平。（2）心功能指標：使用心臟彩超機測定兩組患者治療前后的每分輸出量(CO)、每搏輸出量(SV)、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末期內徑（LVESD）及左室射血分數（LVEF）。（3）胰島素抵抗情況：采集兩組患者治療前后的空腹靜脈血測定空腹胰島素（FINS）水平，通過計算得出治療前后的胰島素抵抗指數（HOMA-IR）及胰島β 細胞功能指數（HOMA-β）。其中HOMAIR= (FPG×FINS ) /22.5，HOMA-β= 20×FINS /(FPG-3.5)。（4）心室重塑指標：采用多普勒超聲儀測定兩組患者治療前后的左室心肌重量指數（LVMI）、左室后壁厚度（LVPWT）及舒張末期室間隔厚度（IVST）。（5）血糖水平：利用全自動生化分析儀，以葡萄糖氧化酶法測定兩組患者治療前后的空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2hPG）及糖化血紅蛋白（GHb）水平。（6）不良反應：記錄兩組患者的不良反應發生情況。不良反應發生率=（心悸例數+ 頭痛例數+ 惡心例數+ 嘔吐例數）/ 總例數×100%。

1.4 統計學分析

運用SPSS 20.0 軟件處理數據，計量資料用均數± 標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血脂水平的對比

治療后，魯肽組患者的血脂水平優于德谷組，P＜0.05。見表1。

表1 兩組患者血脂水平的對比（mmol/L，± s）

表1 兩組患者血脂水平的對比（mmol/L，± s）

組別 例數 TG TC HDL-C LDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后德谷組 45 2.39±1.41 1.98±0.63 6.34±1.97 5.49±2.16 0.96±0.29 1.09±0.57 4.18±1.42 2.97±1.69魯肽組 45 2.32±1.37 1.51±0.43 6.28±1.86 4.03±1.51 0.98±0.27 1.48±0.45 4.13±1.36 2.01±1.08 t 值 0.239 4.133 0.149 3.716 0.339 3.602 0.171 3.211 P 值 0.406 0.000 0.441 0.000 0.368 0.000 0.432 0.000

2.2 兩組患者心功能指標的對比

治療后，魯肽組患者的心功能指標優于德谷組，P＜0.05。見表2。

表2 兩組患者心功能指標的對比（± s）

表2 兩組患者心功能指標的對比（± s）

組別 例數 CO(L) SV(mL) LVEDD（mm）LVESD（mm）LVEF（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后德谷組 45 4.51±0.86 4.79±0.61 64.43±7.26 72.17±8.36 63.51±5.57 55.76±6.38 61.56±7.17 52.27±6.08 53.58±9.72 60.65±9.17魯肽組 45 4.48±0.82 5.47±0.73 64.59±7.12 80.89±8.32 62.98±5.32 47.53±6.91 61.37±6.97 44.41±6.13 53.09±9.67 70.79±9.03 t 值 0.169 4.795 0.106 4.960 0.462 5.870 0.127 6.107 0.240 5.285 P 值 0.433 0.000 0.458 0.000 0.323 0.000 0.449 0.000 0.406 0.000

2.3 兩組患者胰島素抵抗情況的對比

治療后，魯肽組患者的胰島素抵抗情況優于德谷組，P＜0.05。見表3。

表3 兩組患者胰島素抵抗情況的對比（± s）

表3 兩組患者胰島素抵抗情況的對比（± s）

組別 例數 HOMA-IR HOMA-β FINS( mIU/L )治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后德谷組 45 3.69±0.57 2.87±0.43 28.56±8.98 42.75±9.67 7.84±0.58 8.26±0.45魯肽組 45 3.66±0.52 2.39±0.41 28.19±9.03 52.41±9.59 7.79±0.59 8.82±0.48 t 值 0.261 5.420 0.195 4.758 0.405 5.710 P 值 0.397 0.000 0.423 0.000 0.343 0.000

2.4 兩組患者心室重塑指標的對比

治療后，魯肽組患者的心室重塑指標優于德谷組，P＜0.05。見表4。

表4 兩組患者心室重塑指標的對比（± s）

表4 兩組患者心室重塑指標的對比（± s）

組別 例數 IVST（mm）LVPWT（mm）LVMI（g/m2）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后德谷組 45 10.65±2.23 8.86±1.95 10.34±1.76 8.63±1.52 94.58±8.31 101.76±6.83魯肽組 45 10.71±1.98 7.31±1.47 10.21±1.75 7.42±1.23 94.32±8.13 107.63±6.58 t 值 0.135 4.258 0.351 4.151 0.150 4.152 P 值 0.446 0.000 0.363 0.000 0.441 0.000

2.5 兩組患者血糖水平的對比

治療后，魯肽組患者的血糖水平優于德谷組，P＜0.05。見表5。

表5 兩組患者血糖水平的對比（± s）

表5 兩組患者血糖水平的對比（± s）

組別 例數 FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）GHb（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后德谷組 45 9.81±1.09 7.45±0.96 13.28±2.36 9.78±1.79 9.36±0.95 7.98±0.68魯肽組 45 9.76±1.11 6.42±0.93 13.39±2.25 8.16±1.43 9.47±0.98 7.13±0.63 t 值 0.216 5.169 0.226 4.743 0.541 6.151 P 值 0.415 0.000 0.411 0.000 0.295 0.000

2.6 兩組患者不良反應的對比

兩組患者不良反應的發生率相比，P＞0.05。見表6。

表6 兩組患者不良反應的對比[例（%）]

3 討論

德谷胰島素為臨床常用降糖藥物。此藥與人胰島素氨基酸序列的相似度極高。將人胰島素的B30 位蘇氨酸去掉，使用L-r- 谷氨酸連接子在B29 位的賴氨酸上連接1 個16 碳脂肪二酸側鏈即可得到德谷胰島素。德谷胰島素能以穩定的雙六聚體形式存在于含苯酚及鋅的制劑中，經皮下注射后可在苯酚的迅速彌散與脂肪二酸側鏈自我集聚效應的共同作用下形成具有可溶性的多六聚體，并沉積于注射部位[7]，形成儲存庫，延緩機體的吸收速度。在鋅離子的作用下，多六聚體可緩慢解離成單體并進入到血液循環中，通過與血漿白蛋白的結合，使游離的胰島素分子無法由毛細血管壁通過，并能降低皮下吸收變異的可能，起到延遲作用。到達靶器官后，德谷胰島素與白蛋白解離，與親和力更高的胰島素受體結合，激活胰島素受體，發揮作用[8]。因德谷胰島素獨特的六聚體結構，使藥效可達40 小時以上，半衰期超過24 小時。相較于其他類型胰島素，德谷胰島素的血藥濃度更穩定，分布更均勻，注射部位及給藥時間更具靈活性，并能減少夜間低血糖的發生。有研究指出，德谷胰島素不但能降低血糖，調節代謝，還能激活細胞信號通路，引發多種細胞效應（如促生存、抗炎及抗凋亡等），起到保護心血管的作用。但長期大量使用德谷胰島素會加重高胰島素血癥，增加發生低血糖的風險，誘發心腦血管疾病，故此藥的應用存在一定的局限性。利拉魯肽為胰高血糖素樣肽-1 類似物，半衰期超過12小時，被廣泛應用于臨床治療中。利拉魯肽的作用機制為血糖升高時，胰腺GLP-1R 與利拉魯肽結合可使受體偶聯的G 蛋白被激活，活化腺苷酸環化酶，使β 細胞內環磷酸腺苷增多。同時鳥嘌呤核苷酸交換因子和蛋白激酶A 也被激活，其會磷酸化關鍵蛋白，使β 細胞內胰島素基因的轉錄水平上調。環磷酸腺苷不斷增加，會使細胞膜的K+通道關閉，細胞膜去極化，誘使Ca2+通道開放，Ca2+內流，促進線粒體合成腺嘌呤核苷三磷酸，胰島β 細胞受激分泌胰島素，使肝糖原分解減少，肝細胞葡萄糖輸出受到抑制，從而可降低餐后血糖水平。此外，利拉魯肽還具有以下作用：增強胰島素敏感性，進而改善胰島素抵抗；阻止胰島α 細胞生成胰高血糖素，加速β 細胞增殖，延緩β 細胞凋亡；增強機體中樞性飽食感，延緩胃排空[9-10]。本研究結果與數據分析顯示，兩組患者經過治療后TG、TC、HDL-C、LDL-C 均較治療之前得到改善，魯肽組患者的血脂水平好于德谷組，P＜0.05。可見，利拉魯肽聯合德谷胰島素對2 型糖尿病合并慢性心力衰竭患者的血脂水平有明顯的改善作用。究其原因為德谷胰島素能提高血糖的有效吸收及利用，減少皮下吸收變異，利拉魯肽可促進胰島素的分泌，加快β 細胞的分化與增殖，減少β 細胞凋亡。兩種藥物均能起到降糖的作用，可有效阻止糖轉化為脂肪，使血脂水平得到一定程度的降低。利拉魯肽還能降低患者的食欲，降低饑餓程度，延長胃排空時間，有利于血糖的穩定，并可抵消胰島素引起的體質量增加，改善血脂。兩組患者經過治療后的CO、SV、LVEDD、LVESD、LVEF 均有所改善，魯肽組患者的心功能指標好于德谷組，P＜0.05。可見，利拉魯肽聯合德谷胰島素可改善2 型糖尿病合并慢性心力衰竭患者的心功能，究其原因為德谷胰島素與利拉魯肽均具有保護心血管的作用，可改善細胞凋亡、炎癥等；利拉魯肽還能減輕心肌損傷，抑制房顫，減輕氧化應激，改善心肌肥大及心肌間質纖維化。兩組患者經過治療后的HOMA-IR、HOMA-β、FINS 均比治療前要好，魯肽組患者的胰島素抵抗情況好于德谷組，P＜0.05。可見，利拉魯肽聯合德谷胰島素可有效減輕胰島素抵抗情況，究其原因為德谷胰島素的作用時間久，半衰期長，藥效波動范圍小，能更好地控制血糖；利拉魯肽可刺激β 細胞分泌胰島素，提高胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗。兩組患者經過治療后的IVST、LVPWT、LVMI 均較治療前得到明顯改善，魯肽組患者的心室重塑指標好于德谷組，P＜0.05。可見，利拉魯肽聯合德谷胰島素可促進左心室功能的恢復并延緩心室重塑，究其原因為德谷胰島素可降低發生低血糖的概率，從而可有效抑制心室重塑，改善左心室功能；利拉魯肽與德谷胰島素均具有保護心血管、改善細胞凋亡的作用；利拉魯肽還能改善心肌細胞代謝，預防心功能障礙，保護成纖維細胞，使心肌免受傷害。兩組患者治療后的FPG、2hPG、GHb 均好于治療前，魯肽組患者的血糖水平好于德谷組，P＜0.05。可見，利拉魯肽聯合德谷胰島素能有效控制患者的血糖水平，究其原因為德谷胰島素的作用時間久，半衰期長，血藥濃度更穩定，分布更均勻，注射部位及給藥時間靈活；利拉魯肽可刺激β 細胞分泌胰島素，減少肝糖原分解，抑制肝細胞葡萄糖輸出，還能阻止胰島α 細胞生成胰高血糖素，阻止胰島β 細胞功能衰退，進而可達到長期控制血糖的目的。

綜上所述，利拉魯肽聯合德谷胰島素能有效減輕2 型糖尿病合并慢性心力衰竭患者的胰島素抵抗，延緩心室重塑，改善血脂，增強心功能，使血糖得到有效控制，值得推廣與應用。