半夏瀉心顆粒劑預(yù)防鹽酸伊立替康所致腹瀉的臨床觀察?

王寧軍，薛 鵬，蘆殿榮，何生奇，王 芳，于建華，朱世杰

中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102

鹽酸伊立替康（CPT-11）是治療小細胞肺癌常用的化療藥物，遲發(fā)性腹瀉是其特有的不良反應(yīng)。半夏瀉心湯是防治腹瀉最具有代表性的中醫(yī)經(jīng)典方劑之一。免煎顆粒作為一種新型的中藥劑型，應(yīng)用日益廣泛，但半夏瀉心顆粒劑對CPT-11 所致腹瀉的防治效果尚未見報道。本研究觀察半夏瀉心顆粒劑在預(yù)防CPT-11 所致遲發(fā)性腹瀉方面的療效及UGT1A1 多態(tài)性與伊立替康所致遲發(fā)性腹瀉之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2018 年6 月至2020 年6 月在中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院腫瘤科住院治療的廣泛期小細胞肺癌患者為研究對象，共36 例，其中男26 例，女10 例；年齡：>60 歲29 例，≤60 歲7 例；PS 評分：0 分8 例，1 分20 例，2 分，8 例；腫瘤直徑：>5 cm 27 例，≤5 cm 9 例；腦轉(zhuǎn)移8 例；UGT1A1*28突變情況：突變類型為TA6/7、TA7/7，突變例數(shù)為21例。所有患者的治療方案均含有CPT-11。本研究方案經(jīng)望京醫(yī)院倫理委員會討論并同意實施。

1.2 納入標準納入：1）經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)病理診斷為廣泛期小細胞肺癌者；2）有可評估病灶者；3）年齡≥18 歲，≤75 歲，ECOG 評分≤2 分者；4）預(yù)計生存期大于3 個月者；5）不合并其他腫瘤，無明顯器官功能障礙者；6）已簽署知情同意書者。

1.3 排除標準排除：1）年齡小于18 歲或大于75 歲者；2）合并嚴重心、腦、肝、腎疾病及有癥狀的腦轉(zhuǎn)移者；3）精神疾病患者；4）妊娠、哺乳期婦女；5）對受試藥物過敏者；6）合并其他癌癥者。

1.4 研究方法本研究采用前瞻性的研究方法，對符合納入標準的36例患者予以含CPT-11的方案化療。化療前口服半夏瀉心顆粒劑預(yù)防腹瀉。所有患者均行UGT1A1多態(tài)性檢測，觀察有無UGT1A1*28突變及其突變類型（雜合突變TA6/7 或純合突變TA7/7）。

1.4.1 藥物組成 半夏瀉心顆粒劑藥物組成：法半夏12 g，干姜9 g，炒黃芩9 g，黨參9 g，黃連3 g，甘草9 g，大棗12 g。上述藥物以顆粒劑型組方，每日口服2 次，從化療前1 天起共服藥5 天。顆粒劑由中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院中藥房提供（四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司顆粒制劑）。

1.4.2 化療方案 采用CPT-11（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20180687，規(guī)格：40 mg/瓶）聯(lián)合順鉑（DDP）（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358，規(guī)格：10 mg/瓶）的化療方案（簡稱IP方案）：CPT-11 65 mg/m2，靜脈滴注90 min，第1天和第8天，DDP 30 mg/m2，第1天至第3天。所有患者化療前常規(guī)給予止吐藥預(yù)防嘔吐。患者在CPT-11 靜脈滴注結(jié)束24 h 后出現(xiàn)稀便或便次增多，先予蒙脫石散口服止瀉處理；若大便次數(shù)超過6 次或出現(xiàn)腹痛，服用洛哌丁胺（西安楊森制藥有限公司，國藥準字H10910085，規(guī)格：2 mg/片），首次4 mg，然后每2 h 口服2 mg，持續(xù)至最后1 次稀便結(jié)束后12 h，連續(xù)用藥不超過48 h。

1.5 觀察指標

1.5.1 腹瀉程度 腹瀉程度采用日本臨床腫瘤學(xué)組（Japan clinical oncology group，JCOG）腹瀉判定標準。0 度：無腹瀉；Ⅰ度：每日排便2～3次；Ⅱ度：每日排便4～6 次同時伴腹痛；Ⅲ度：每日排便7～9次，腹痛加重；Ⅳ度：每日排便10次以上，伴血性腹瀉。

1.5.2 UGT1A1*28 突變與腹瀉程度之間的關(guān)系 UGT1A1*28 突變檢測方法：抽取外周血標本10 mL，抽提基因組DNA，通過PCR 法擴增目的基因片段，采用熒光標記測序法測定UGT1A1 基因啟動子區(qū)胸腺嘧啶（thymine，T）-腺嘌呤（adenine，A）序列TA 重復(fù)次數(shù)，觀察UGT1A1*28 基因多態(tài)性分布情況。

1.5.3 白細胞數(shù)值 抽取靜脈血2 mL，由全自動細胞分析儀進行血常規(guī)檢測。白細胞數(shù)值采集時間點為患者化療前及化療后1周。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s 表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以n表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腹瀉次數(shù)入組患者36 人共化療71 次，其中1 人因神經(jīng)系統(tǒng)病變未行第8 天化療。71 次化療中，共發(fā)生遲發(fā)性腹瀉事件10 人次：其中Ⅰ度腹瀉6 人次，Ⅱ度腹瀉3 人次，Ⅲ度腹瀉1 人次，未出現(xiàn)Ⅳ度腹瀉患者，腹瀉發(fā)生率14.08%（10/71）。

2.2 UGT1A1 突變與腹瀉程度的關(guān)系UGT1A1 與腹瀉程度具有明顯的相關(guān)性。本研究入組患者共36 人，3 人發(fā)生UGT1A1*28 突變，發(fā)生率為8.33%；其中2人為雜合突變TA6/7，雜合突變率為5.56%；1 人為純合突變TA7/7，純合突變率為2.78%。所有UGT1A1*28 突變的3 位患者均發(fā)生了不同程度的腹瀉：Ⅰ度腹瀉者2人次，Ⅱ度腹瀉者2人次，Ⅲ度腹瀉者1人次。本研究所有入組病例中唯一的1例Ⅲ度腹瀉就是UGT1A1*28純合的患者。見表1。

表1 UGT1A1突變與腹瀉程度關(guān)系

2.3 白細胞水平患者化療后平均白細胞水平為（5.16±1.06）109/L，低于化療前平均白細胞水平（6.13±2.29）109/L（t=6.317，P＜0.01）。

3 討論

肺癌是我國發(fā)病率居第一位的腫瘤。在肺癌的病理分型中，小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占15%～20%。迄今為止，化療仍是治療小細胞肺癌的首選手段。CPT-11 聯(lián)合順鉑或卡鉑是小細胞肺癌的常用化療方案。研究表明，CPT-11 聯(lián)合鉑類作為一線治療方案與依托泊苷聯(lián)合鉑類療效無差異［1］。CPT-11是半合成的喜樹堿類似物，為拓撲異構(gòu)酶I 抑制劑。CPT-11進入人體后在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性形式7-乙基-10-羥基喜樹堿SN-38。SN-38 隨血液循環(huán)到達腫瘤部位，作用于腫瘤細胞而發(fā)揮抗腫瘤作用。未到達腫瘤組織的SN-38經(jīng)血液循環(huán)到達肝臟，后者經(jīng)膽道系統(tǒng)排入腸道，在腸道內(nèi)SN-38G 被腸道內(nèi)細菌產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸酶作用再次轉(zhuǎn)化為SN-38。SN-38 可損傷腸黏膜，從而引起遲發(fā)性腹瀉。遲發(fā)性腹瀉是CPT-11 特有的不良反應(yīng)，也是限制其臨床應(yīng)用的重要原因。對于CPT-11 所致的遲發(fā)性腹瀉的，目前臨床主要依靠洛哌丁胺治療由CPT-11 所致的遲發(fā)性腹瀉。洛哌丁胺治療腹瀉有發(fā)生麻痹性腸梗阻的風險，并且不能預(yù)防性給藥。

CPT-11 在體內(nèi)代謝的過程中，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1 即UGT1A1 是起關(guān)鍵作用的酶。UGT1A1 的功能與其基因多態(tài)性密切相關(guān)，其中UGT1A1*28和UGT1A1*6的基因多態(tài)性與CPT-11不良反應(yīng)的關(guān)系尤為密切［2-4］。UGT1A1 基因多態(tài)性具有明顯的種族差異。UGT1A1*28 純合突變TA7/7 在高加索人群和非洲人群中發(fā)生率較高，分別占人群的10%～15%和12%～27%［5-6］。而在亞洲人群中，該突變發(fā)生率僅為1.2%～4.7%［7-10］，明顯低于高加索人群和非洲人群。而UGT1A1*6 在亞洲人群中發(fā)生率相對較高［11-12］。本研究中，UGT1A1*28純合突變TA7/7發(fā)生率為2.78%，TA6/7雜合突變發(fā)生率為5.56%，總突變率為8.33%，UGT1A1*28 的突變發(fā)生率與報道的亞洲人群發(fā)生率基本一致。本研究中所有UGT1A1*28 患者均發(fā)生了腹瀉，但突變類型不同其腹瀉程度亦有差別。UGT1A1*28 雜合突變（TA6/7）者以Ⅰ度腹瀉和Ⅱ度腹瀉為主。本研究中唯一1 例發(fā)生Ⅲ度腹瀉的患者，其UGT1A1*28 為純合突變TA7/7。該病例充分顯示出UGT1A1*28純合突變對CPT-11代謝的影響明顯強于雜合突變類型，因而遲發(fā)性腹瀉也較雜合突變患者嚴重，這也提示我們在臨床工作中，對于UGT1A1*28 純合突變的患者要給予足夠的重視和關(guān)注，在治療過程中除給予半夏瀉心湯口服外，要及時予以洛哌丁胺口服止瀉及補液等處理。

CPT-11 所引起的遲發(fā)性腹瀉，屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“下利”等范疇。在止瀉方面，中藥有許多行之有效的方劑，半夏瀉心湯就是治療腹瀉的經(jīng)典方劑之一。

半夏瀉心湯出自東漢醫(yī)學(xué)家張仲景的《傷寒論》，全方由半夏、黃芩、黃連、甘草、干姜、人參、大棗七味藥組成。全方寒熱并用，辛開苦降，攻補兼施，是調(diào)和脾胃的代表方劑，廣泛應(yīng)用于治療消化系統(tǒng)疾病，特別是治療腹瀉療效較好。日本學(xué)者應(yīng)用半夏瀉心湯對CPT-11所致的腹瀉進行預(yù)防性應(yīng)用［13］，結(jié)果顯示半夏瀉心湯組的腹瀉明顯輕于對照組。賈立群等［14］使用半夏瀉心湯類方防治大腸癌一線化療方案CPT-11/5-Fu/CF 所致化療性腹瀉，療效較好，提高了患者的生活質(zhì)量。張蕾、張梅等［15-16］分別應(yīng)用加味半夏瀉心湯輔助CPT-11對多種腫瘤進行治療，結(jié)果表明加味半夏瀉心湯可有效預(yù)防CPT-11 所致的遲發(fā)性腹瀉，明顯提高化療療效。孔祥鳴等［17］對55 例患者進行臨床對照研究，結(jié)果顯示：半夏瀉心湯能預(yù)防CPT-11 導(dǎo)致的遲發(fā)性腹瀉，減少化療后惡心嘔吐發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯治療腹瀉的作用，主要涉及以下幾個方面機制：1）黃芩苷的作用。1995 年日本學(xué)者就通過動物實驗證實瀉心湯類方主要成分黃芩苷具有一定的對抗CPT-11 所致腹瀉的作用［18］。2）降低環(huán)氧化酶-2 的表達。TRIFAN 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在CPT-11 誘導(dǎo)的大鼠腹瀉模型中，可檢測到環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的高表達及前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）含量的增加，提示COX-2有可能參與CPT-11所致腹瀉過程。COX-2 抑制劑可阻斷這一過程，從而減輕腹瀉程度并降低腹瀉發(fā)生率。3）抑制炎癥因子表達。李玉鳳等［20］研究表明，半夏瀉心湯能增加腸道淋巴細胞分泌免疫因子免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）的含量，減少促炎因子白介素15（interleukin 15，IL-15）的含量，保護腸上皮細胞和腸道免疫屏障功能。LAM 等［21］通過實驗驗證瀉心湯類方可抑制CPT-11 在腸道所誘導(dǎo)的多種炎癥分子，并通過促進腸黏膜干細胞增殖，促進CPT-11 治療后腸黏膜損傷的修復(fù)。4）抑制多種激素水平表達。王江等［22］通過實驗證實，半夏瀉心湯對于大鼠胃組織中胃泌素、胃動素的含量具有顯著的降低效應(yīng)；能有效降低血清中血小板活化因子及內(nèi)皮素含量，升高血清中一氧化氮含量，通過改善微循環(huán)發(fā)揮對胃潰瘍的治療作用。何飛等［23］的研究提示，半夏瀉心湯可能通過P物質(zhì)干預(yù)炎癥過程，進而對腹瀉起到治療作用。

近年來，中藥免煎顆粒在臨床上的應(yīng)用日益廣泛，它具有服用、攜帶、貯藏、組方和運輸方便等優(yōu)點［24］。既往半夏瀉心飲片水煎劑在治療腹瀉中的療效確切，特別是在防治CPT-11 所致的遲發(fā)性腹瀉方面具有明確的效果。但半夏瀉心顆粒劑防治CPT-11 所致的遲發(fā)性腹瀉的療效如何，至今未見報道。

本研究結(jié)果顯示，患者服用半夏瀉心顆粒劑后，接受含CPT-11 方案的化療，發(fā)生腹瀉事件為10 人次，其中發(fā)生Ⅰ度腹瀉6 人次，其UGT1A1 基因型分別為：TA6/6 4 人次，TA6/7 2 人次，發(fā)生率為8.45%；發(fā)生Ⅱ度腹瀉者3 人次，UGT1A1 基因型均為TA6/7，發(fā)生率為4.23%；發(fā)生Ⅲ度腹瀉者1人次，UGT1A1 基因型為TA7/7，發(fā)生率為1.14%。未發(fā)生嚴重的Ⅳ度腹瀉。腹瀉事件的發(fā)生率為14.08%。半夏瀉心顆粒劑對于UGT1A1 野生型（TA6/6）的患者能夠起到很好的預(yù)防腹瀉發(fā)生的作用。由于UGT1A1（TA6/6）基因型是亞洲人群中占絕大多數(shù)的類型，因而通過服用半夏瀉心顆粒劑，可以使絕大多數(shù)患者避免出現(xiàn)腹瀉的癥狀，提高了使用CPT-11 的安全性。對于發(fā)生了UGT1A1*28 雜合突變的患者，通過服用半夏瀉心顆粒劑，也可以很好地降低腹瀉的程度，在不予特殊止瀉干預(yù)的情況下可以將腹瀉控制在Ⅱ度以內(nèi)。至于出現(xiàn)UGT1A1*28 純合突變時，因其對于CPT-11 的代謝有強烈的干擾作用，具有強烈的致瀉作用，因而需要加強止瀉處理，應(yīng)及時予以口服洛哌丁胺止瀉并加強補液等措施。本組發(fā)生UGT1A1*28 純合突變的患者經(jīng)過提前服用半夏瀉心顆粒劑，也將腹瀉控制在了Ⅲ度，提高了使用CPT-11 的安全性。骨髓抑制作為CPT-11 的另一種不良反應(yīng)，在化療過程中也需要予以密切關(guān)注。本研究以白細胞減少作為CPT-11 血液學(xué)毒性的觀察指標。通過觀察化療前后的白細胞數(shù)值，我們看到患者在化療后白細胞較化療前明顯下降，化療前后數(shù)值具有統(tǒng)計學(xué)差異。這一結(jié)果說明含有CPT-11 的化療方案，在口服半夏瀉心顆粒劑的同時，還要觀察患者白細胞的變化情況，及時予以升白處理。本研究通過半夏瀉心顆粒劑的療效觀察，可以證明半夏瀉心顆粒劑在預(yù)防CPT-11 所致的腹瀉方面具有良好的治療效果。

作為一項小規(guī)模的臨床探索，本研究也存在一定的不足。首先就是樣本量偏少。因小細胞肺癌的發(fā)病率相對較低，選擇合適的病例入組需要較長的時間，因而樣本量受到限制。樣本量偏少就存在著選擇性偏倚的可能。其次就是CPT-11的使用劑量偏低。因半夏瀉心顆粒劑對于CPT-11所致腹瀉既往無相關(guān)研究報道，為保證醫(yī)療安全，先選擇CPT-11 應(yīng)用劑量較小的小細胞肺癌作為研究對象，患者所面臨腹瀉的風險較低，但研究結(jié)果應(yīng)用到使用較大劑量CPT-11 化療的患者身上尚需謹慎。根據(jù)本研究結(jié)果，后續(xù)半夏瀉心顆粒劑的相關(guān)研究可以在上述兩方面加以改進，進一步探討其在大劑量CPT-11 化療中的臨床療效，增大樣本量以提供更加有力的臨床研究證據(jù)。