合并實體瘤的非活動性HBsAg攜帶者圍化療期抗病毒治療的臨床分析

關 瀛，李 莉，胡立立，羅雪艷

1.黔西南州人民醫院感染科，貴州 興義 562400；2.黔西南州人民醫院全科，貴州 興義 562400；3.黔西南州人民醫院腫瘤科，貴州 興義 562400

據統計［1］，在全球與肝臟相關的疾病發病率和死亡率的相關因素中，慢性HBV 感染仍為最主要因素。約有30億人接觸過乙型肝炎病毒（HBV），占世界人口的一半，其中3.5 億是慢性攜帶者［2］。中國是世界上HBV 感染主要的國家之一。中國人群的慢性HBV 感染率高達7%～15%［3］。與此同時，我國惡性腫瘤的發病率也呈逐年上升趨勢，惡性腫瘤合并HBV 感染患者例數也逐漸增加［4］。HBV 通常無法通過免疫系統和目前的抗病毒療法治愈，抗腫瘤治療（化療或免疫抑制治療）有可能通過破壞免疫平衡，引起HBV重新激活，大多數情況下，再激活會自行消退，但如果繼續免疫抑制，就會發生慢性肝炎的重建，從而導致進行性肝損傷和肝硬化。美國肝病學會建議對所有接受免疫抑制療法（IST）的乙肝患者進行篩查，并對中度或高度HBV 再激活風險的患者進行抗病毒預防［5］。一般而言，非活動性HBsAg 攜帶者極少發生HBV 再激活，有研究［6］發現，預防性抗病毒治療或定期監測HBV DNA可能對HBV流行地區的衛生資源分配造成重大負擔。國內外大部分文獻著重分析了化療前應用抗病毒藥物對預防HBV 再激活均有較好的療效，但幾乎沒有研究對不同時期應用抗病毒藥物治療在化療結束后肝功能、HBV DNA 的情況進行分析。基于此，本研究旨在分析合并實體瘤的非活動性HBsAg攜帶者圍化療期抗病毒治療的臨床效果，為HBV患者臨床治療、用藥提供依據，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013 年4 月—2020 年12 月黔西南州人民醫院收治的80 例實體瘤且接受化療的非活動性HBsAg 攜帶者作為研究對象，隨機分為治療組32 例和對照組48 例。治療組：男21 例，女11 例；消化道腫瘤10 例，肺癌7 例，乳腺癌4例，婦科腫瘤3例，淋巴瘤4例，鼻咽癌3例，皮膚癌1 例。對照組：男28 例，女20 例；消化道腫瘤14 例，肺癌11 例，乳腺癌6 例，婦科腫瘤6 例，鼻咽癌6 例，淋巴瘤3 例，皮膚癌2 例。納入標準：（1）確診惡性腫瘤且至少完成4 個療程的化療。（2）化療前檢測肝功能正常及HBV DNA 陰性。（3）未患有其他感染性疾病。（4）未合并其他免疫相關的疾病。排除標準：（1）合并其他類型肝炎及HIV 感染。（2）合并重度心、肺及肝腎功能異常。（3）肝癌或者合并其他嚴重肝膽疾病，如肝性腦病、肝內外膽管梗阻。（4）妊娠期或哺乳期婦女。所有患者對本研究均知情并同意，本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過。

1.2 研究方法

本研究采用回顧性病例對照研究，入組的80例患者接受化療，各個病種采用的化療方案有Mfolfox6、XeloX、ECF-L、TP、TAC、CHOP、DCF、PCF 等。化療前，比較兩組患者在性別、年齡、腫瘤例數分布、乙肝五項、肝功能（ALT、AST、TBil、ALB）、HBV DNA 水平及合并癥（糖尿病、高血壓）等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表1～3。治療組在化療前（至少1 周）給予ETV（0.5 mg）進行抗病毒治療，每日1 次。若化療期間肝功能和HBV DNA 指標無明顯異常，抗病毒時間持續至化療結束后6～12 個月；若化療期間出現HBV 再激活，則應終身進行抗病毒治療。對照組化療前未給予ETV，當HBV DNA 陰性轉為陽性時或轉氨酶（ALT）大于正常值的2 倍時，再加以ETV（0.5 mg）進行抗病毒治療，每日1 次。若化療結束時，肝功能和HBV DNA 指標恢復至正常，則抗病毒時間持續至化療結束后6～12個月；若化療結束時，肝功能和HB VDNA 指標仍處于異常，則應終身進行抗病毒治療。兩組患者每周期化療前后檢測肝功能、凝血功能、乙肝五項等，患者出現肝功異常時，需額外檢測HBV DNA。化療后，肝損傷發生的定義為化療后ALT 水平較基線水平升高≥3 倍，且超過1.25 倍正常值上限（ULN）（50 U/L），或化療后ALT 水平≥2.5×ULN（100 U/L），或化療后TBil 水平≥2.5×ULN（50 U/L）。肝臟不良反應評價參照世界衛生組織（WHO）標準，根據ALT、AST或TBil 水平判定，Ⅰ度為1.26～2.5×ULN，Ⅱ度為2.6～5.0×ULN，Ⅲ度為5.1～10.0×ULN，Ⅳ度為＞10.0×ULN。HBV 再激活定義為HBsAg 陽性/抗-HBc 陽性患者或HBsAg陰性/抗-HBc 陽性患者接受免疫抑制治療或化學治療時，HBV DNA 較基線升高≥2l gIU/mL，或基線HBV DNA 陰性者轉為陽性，或HBsAg由陰性轉為陽性［7］。

表1 兩組患者基本資料

表2 兩組患者化療前乙肝五項檢測結果情況 例（%）

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0進行統計學分析。使用Shapiro-Wilk 法對數據進行正態性檢驗。服從正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較獨立樣本t檢驗；不服從正態分布的計量資料以中位數和四分位間距［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，不滿足χ2檢驗的條件采用Fisher 確切概率法。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療期間HBV再激活及肝損傷情況

本研究中治療組中有2 例（6.25%）患者出現HBV 再激活，其中1 例（鼻咽癌1 例）在化療2 程后出現HBV 再激活，1 例（肺癌）在化療4 程后出現HBV 再激活，化療結束時均未轉陰。對照組中有6 例（12.5%）患者出現HBV 再激活，其中3 例（乳腺癌2 例、結腸癌1 例）在化療2 程后出現HBV 再激活，3 例（肺癌1 例、宮頸癌1 例、鼻咽癌1 例）在化療5 程后出現HBV 再激活，及時加以ETV（0.5 mg）進行抗病毒治療，化療結束時4 例HBV DNA 轉陰，2 例HBV DNA 未轉陰，但兩組患者再激活病例數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組有4 例（12.5%）出現肝損傷，其中3 例（肺癌1 例、乳腺癌2 例）出現I度肝損傷，1例（鼻咽癌）出現II度肝損傷，化療結束時有3例肝功能恢復正常，另外1例肝功能仍處于異常。對照組有8 例（16.67%），其中6 例（結腸癌3 例、肺癌1例、淋巴瘤1 例、左臂鱗癌1 例）出現I 度肝損傷，2 例（乳腺癌）分別出現II 度、III 度肝損傷，經過護肝治療，在化療結束時有3 例肝功恢復了正常，5 例肝功能未恢復至正常。兩組患者肝損傷情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者化療結束時肝功能和乙肝DNA陽性情況

治療組和對照組中出現HBV 再激活的6 例患者在化療結束時肝功能（ALT、AST、TBil、ALB）和HBV DNA 的變化結果比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

2.3 衛生經濟學評價

抗病毒治療的核苷類似物價格昂貴，如比較常用的恩替卡韋膠囊7 粒/盒，75.00 元/盒，約等于10.7 元/d，約3 910.71 元/年，恩替卡韋片7 粒/盒，208.7 元/盒，約等于29.81元/d，約10 882.21元/年。對照組中有3例在化療2程后加以ETV 進行抗病毒治療，有3 例在化療5 程后加以ETV進行抗病毒治療，其余42例患者直至化療結束后仍未服用抗病毒藥物。在化療期間定期監測HBV DNA 和肝功能指標的變化，出現HBV再激活或轉氨酶升高時，再加以抗病毒藥物，可以為患者節省約1 000～10 000 的治療費用，見表5。

表5 不同時期加用抗病毒藥物所節約的費用

3 討論

實體瘤患者HBV 感染的幾率更大，由于免疫抑制劑、激素以及化學藥物的應用，化療期間HBV 復制不斷增加，易引發肝細胞炎癥，嚴重者可能引發重型肝炎，進而延遲化療，危及患者生命安全。有文獻［8-11］報道，化療和免疫抑制治療并不一定都會導致HBV再激活，老年男性、接受利妥昔單抗治療以及既往HBV 感染且HBcAb 陽性的患者HBV 再激活率較高，血液系統惡性腫瘤患者的HBV 再激活率高于肺癌、結腸癌患者，由于HBV DNA 中存在糖皮質激素應答元件，故皮質醇可使淋巴細胞溶解，抑制機體免疫反應，導致HBV再激活。因此，對于血液系統的惡性腫瘤應用使HBV 再激活風險高的藥物，比如B細胞耗竭藥物（利妥昔單抗）、高效的TNF-α 抑制劑，大劑量全身使用糖皮質激素會明顯增加HBV 的再激活率［12］。反之，除血液系統的其他實體瘤應用使HBV 再激活風險低的藥物，會大大減少HBV的再激活率。

目前，國內外指南［13］建議，對所有即將接受IST治療的HBV 感染患者進行篩查，并根據病毒血清學和IST 的效力預測HBV再激活的風險，選擇抗病毒預防，但對于該類患者抗病毒用藥時間尚未統一。本研究結果顯示，治療組的HBV 再激活率較對照組高，與國內外大部分文獻相似，提示化療前預防性給予抗病毒藥物，能降低HBV的再激活率。兩組患者納入的實體瘤種類均不包含血液系統腫瘤，未使用利妥昔單抗、高效的TNF-α抑制劑等化療藥物和糖皮質激素，故本研究患者發生HBV再激活率相對較低，且兩組患者的HBV 再激活率差異并不顯著。有報道［14］顯示，所有HBV重新激活的淋巴瘤患者在經過及時的抗病毒治療后均恢復正常。本研究中對照組雖未進行預防性抗病毒藥物治療，但在發現患者出現HBV再激活時，及時加以抗病毒藥物治療，大部分患者HBV DNA 均已恢復正常，在化療期間也并未出現肝衰竭和延遲化療等情況。化療藥物引起的肝損傷患者經積極的護肝治療后，化療結束后，大部分患者肝功能也恢復至正常，且兩組患者在化療結束后肝功能情況和HBV DNA 的變化無明顯差異，故可以認為在患者化療期間給予抗病毒治療是安全可靠的。對患者進行抗病毒藥物預防時，還應考慮成本效益。國外文獻［15］報道，預防性給予恩替卡韋組的費用高于未預防性給予恩替卡韋組的費用。本研究結果表明，對照組在出現HBV 再激活或轉氨酶升高時，加以抗病毒藥物治療的費用與治療組相比大幅減少，且節約了醫療資源。故定期監測HBV DNA 和肝功能水平比預防性給予抗病毒藥物更為經濟有效。然而，本研究仍存在局限性：（1）本研究只招募了來自同一家醫院的患者，信息偏差可以通過定期的臨床評估來改善。（2）入組的腫瘤病種較多（共有7 個病種），采用的化療方案也多種多樣，未做到化療方案的嚴格分類，化療藥物本身亦可損害肝臟細胞，化療藥物與HBV再激活的關系還需進一步論證。（3）本研究的樣本量不夠大，未進行更細化的研究。在今后的研究中應搜集更大的樣本量，對不同的腫瘤病種及化療方案進行充分的分層分析和臨床論證。

綜上所述，對于合并實體瘤的非活動性HBsAg 攜帶者，在化療后檢測到HBV DNA 再激活或ALT 大于正常值的2 倍時，加以抗病毒藥物，既可達到理想療效，又可節省治療費用。