HE4在慢性腎臟疾病中的診斷價值

彭蘡，徐敏

溧陽市人民醫院檢驗科，江蘇溧陽 213300

慢性腎臟疾病（chronic kidney disease, CKD）指的是腎臟結構、功能改變的慢性病變，導致該病癥的原因較多，包括腎小球腎炎、腎小管、腎血管等多種結構損傷。世界衛生組織大數據統計顯示，全球慢性腎病群體數量已超過6億，國內該病癥的發生率更是接近11%[1]。由于慢性腎病的早期癥狀具有隱匿性的特點，使得首次入院接受治療的群體中70%者腎臟已經發展至嚴重損傷階段，該階段各腎結構、腎單位的損傷已不可逆。為此，越早診斷越有利于保護患者的腎臟功能，對慢性腎病的療效影響越積極[2]。人附睪蛋白4（human epididymis pro?tein 4, HE4）作為長124個氨基酸多肽的乳清酸性蛋白，其在臨床上多用于卵巢惡性腫瘤病變的輔助診斷。近年來研究發現，慢性腎功能不全的女性患者雖未并發腫瘤，但血液中HE4的含量仍異常升高，因此懷疑其與慢性腎病存在聯系。經檢索，部分研究已證實慢性腎病患者血液中HE4指標的異常改變[3]，但其是否可以在臨床上作為輔助診斷條件，或用于評估腎臟功能的損傷程度，仍需進一步研究。本次研究針對2018年1月—2022年9月溧陽市人民醫院100例慢性腎臟疾病患者與100名健康體檢者進行研究，分析HE4等腎功能指標的應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的慢性腎臟疾病女性患者100例作為觀察組，年齡29~86歲，平均年齡（60.91±12.10）歲。基于改良簡化的MDRD公式：GFR[mL（/min·1.73 m2）]=186×（血清肌酐-1.154）×（年齡-0.203）×（0.742 女性）（血清肌酐換算：1 mg/dl=88.4 μmol/L）對CKD患者進行臨床分期：19例患者為1期，24例為2期，15例為3期，12例為4期，30例為5期。選擇同期在溧陽市人民醫院接受體檢的女性健康志愿者100名作為對照組，年齡38~82歲，平均（59.82±10.33）歲。比較兩組患者的一般資料，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。研究取得醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：觀察組均確診為慢性腎臟疾病；對本次研究知情同意。

排除標準：合并惡性腫瘤；溝通障礙；排斥參與研究。

1.3 方法

清晨空腹采集靜脈血3 mL，離心3 500 rpm×10 min，分離血清備用。使用全自動化學發光免疫分析儀（美國雅培公司 I2000SR型）檢驗血清樣本中的HE4，選擇化學發光微粒子免疫法以配套試劑進行測定。使用全自動生化分析儀（美國雅培公司C16000型）檢測血清中的BUN（脲酶法）、CREA（酶法）、CYS-C（乳膠增強免疫比濁法）、β2-MG（乳膠增強免疫比濁法），以配套試劑進行測定。

1.4 觀察指標

①對比CKD患者與健康體檢者及不同分期CKD患者之間5項指標表達水平的差異。指標包括：血清尿素氮（blood urea nitrogen, BUN），參考范圍：3.1~8.8 mmol/L；肌酐（creatinine, Crea），參考范圍：41~81 μmol/L；胱抑素C（cystatinc, Cys C），參考范圍：0.54~1.30 mg/L；β2-微球蛋白（beta-2-micro?globulin, β2-MG），參考范圍：1.3~3.0 mg/L；人附睪蛋白4（human epididymis protein 4, HE4），參考范圍：絕經前0~70 pmol/L，絕經后0~140 pml/L。②歸納總結HE4等5項指標在診斷慢性腎臟疾病中的應用價值。

1.5 統計方法

使用SPSS 19.0統計學軟件進行統計分析，計量資料符合正態分布，以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較應用獨立樣本t檢驗；利用受試者工作特征曲線（ROC曲線）對診斷價值進行評估。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同分期慢性腎臟疾病患者與健康體檢者5項指標的表達水平比較

隨著分期的增加，觀察組各項指標均呈升高趨勢。HE4在1期患者血清中的表達水平與對照組對比，差異有統計學意義（P<0.05）；BUN、Crea和β2-MG在2期患者、Cys C在3期患者中的表達與對照組對比，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 不同分期慢性腎臟疾病患者與健康體檢者5項指標的比較()

表1 不同分期慢性腎臟疾病患者與健康體檢者5項指標的比較()

注：與對照組比較，*P<0.05；與1期比較，aP<0.05；與2期比較，bP<0.05；與3期比較，cP<0.05；與4期比較，dP<0.05

組別對照組（n=100）1期（n=19）2期（n=24）3期（n=15）4期（n=12）5期（n=30）F值P值β2-MG（mg/L）1.81±0.37 1.91±0.58（2.33±0.65）*（4.00±1.12）*ab（6.73±1.80）*abc（15.71±2.96）*abc 506.584<0.05 HE4（pmol/L）41.19±11.51（58.29±25.80）*（74.23±30.20）*（126.55±61.46）*ab（285.43±167.63）*ab（1 137.12±41.19）*abcd 6933.773<0.05 BUN（mmol/L）5.62±1.22 5.70±1.57（6.58±1.61）*（8.45±2.98）*ab（14.95±4.87）*ab（29.42±13.74）*abcd 76.041<0.05 Crea（μmol/L）65.26±13.59（54.91±8.31）*（71.79±9.44）*（119.15±23.38）*ab（183.79±28.78）*ab（665.92±368.16）*abcd 73.956<0.05 Cys C（mg/L）0.95±0.37 0.99±0.23 1.25±0.29（1.91±0.58）*ab（2.89±0.55）*a（5.55±1.85）*abcd 142.634<0.05

2.2 各項指標診斷慢性腎臟疾病的價值分析

ROC曲線中血清HE4對應的曲線下面積最大AUC=0.920（標準誤0.021；95%CI:0.879~0.962），cut-off值為53.65時，對應的診斷靈敏度和特異度分別為87.0%和90.0%，見圖1、表2。

表2 各項指標診斷慢性腎臟疾病的價值分析

圖1 CKD患者血清中5項指標的ROC曲線

3 討論

慢性腎臟病變并非對某一種疾病的稱呼，而是慢性腎炎、紅斑狼瘡腎炎、腎病綜合征、糖尿病腎病、多囊腎等多種慢性腎臟損傷類病變的統稱，這些病癥的共同特點是遷延難愈[4]。通常在發病3個月后患者的血液、尿液等能檢測到各項指標的明顯異常，腎小球有效濾過率低于60%；且如為腎小球損傷型腎病，有效濾過率還會大幅下降[5]。因腎臟代謝障礙而導致有害代謝產物積累于機體中，從而逐漸對多臟器、系統構成影響，最終演變為腎臟衰竭、尿毒癥。臨床在診斷該疾病時常采集患者血清，檢測其尿素氮、肌酐、胱抑素C及β2-微球蛋白等指標[6-7]。該類指標不僅可用于CKD的輔助診斷，還能對病情進展程度進行有效評估，為臨床診斷、預后監測等提供有效參考。但現有研究顯示，常用指標診斷CKD時靈敏度相對較低，且易受多種客觀因素的影響，如肌酐受患者年齡、性別、飲食習慣等影響，使得該類指標的應用范圍受到較大的限制[8-9]。

HE4作為繼糖類抗原125（CA125）之后被臨床高度認可的卵巢腫瘤標志物，其在漿液性卵巢癌、子宮內膜樣卵巢癌中呈現高表達，對卵巢癌具有重要的診斷及監測價值，其診斷靈敏性高達98%，特異性也接近88%[10-11]。近年來研究發現，生理情況下生殖系統、呼吸系統、腎臟等正常人體組織中也會合成HE4；腎功不全不伴發腫瘤的患者血液中HE4含量異常增高，卵巢腫瘤患者中合并腎臟功能障礙者的HE4水平相比于非合并者更高，均提示HE4的異常高表達與腎臟損傷病變有關[12-13]。HE4也被用于腎臟纖維化、心衰等疾病的診斷，因此不能將其作為判斷存在惡性疾病的絕對指征[14-15]。此外，研究發現隨著CKD分期的增加，患者血清中HE4含量明顯升高，各分期間對比差異有統計學意義[16]。在CKD患者發病的早期，其血清中HE4便呈現高表達，且和腎功能指標（尿素氮、肌酐及胱抑素C等）存在正相關[17]。

桑國耀等[18]發表文章結果CKD組患者HE4測定值（554.9±21.28）pmol/L明顯高于對照組（P<0.05）。不同分期患者血清HE4檢測中發現CKD1期既存在HE4高水平的表達（58.29±25.80）pmol/L，與健康體檢者（41.19±11.51）pmol/L對比差異有統計學意義（P<0.05），提示血清HE4在CKD早期診斷中存在一定價值。此外，隨著CKD分期的不斷增加HE4呈直線上升趨勢，且分期較晚的3期、4期和5期CKD患者與分期較早的1期、2期患者相比，HE4表達水平之間對比差異有統計學意義（P<0.05），提示HE4在病情監測中具有較強的敏感性，可有效判斷腎功能損傷程度。其余4項指標也隨分期呈上升趨勢，而Crea、BUN和β2-MG在2期患者，Cys C在3期患者中的表達才顯著升高。此外，通過ROC曲線的建立，對比發現HE4對應的曲線下面積最大（AUC=0.920），在5項指標中HE4對CKD的診斷效率最高，靈敏度和特異性分別達87.0%和90.0%。但本文的研究對象僅限于女性，未納入男性患者，后續研究中可在擴大樣本量的同時入組一定數量的男性患者，避免性別因素的影響。

綜上所述，HE4將有助于慢性腎臟疾病的早期輔助診斷，同時可一定程度反映患者的疾病進展。