基于“腸道微環(huán)境”探討脾主運化對痛風合并2型糖尿病的影響

李芳，趙俊喜，雷珉，舒勁，武正權，王海東

1.甘肅省中醫(yī)院風濕骨病中心，甘肅蘭州 730050；2.甘肅省中醫(yī)藥研究院風濕骨病研究所，甘肅蘭州 730050

痛風是由人體內嘌呤代謝紊亂導致尿酸生成過多、尿酸排泄障礙引起的，尿酸鹽結晶沉積引起局部炎性反應和組織破壞的一組異質性疾病，其具體發(fā)病機制尚未明確。2型糖尿病是由遺傳或環(huán)境因素引起的，以胰島素缺乏或作用障礙為病理基礎的一類臨床綜合征。隨著人們生活水平的提高，痛風與2型糖尿病的發(fā)病率逐年增高，研究顯示，痛風患病率約10.0%，2型糖尿病患病率約10.2%，且二者均仍有上升的趨勢[1-2]。痛風與2型糖尿病同屬代謝性疾病，二者常見伴隨發(fā)病，且痛風患者患2型糖尿病風險較普通人群高2.4倍[3]。痛風合并2型糖尿病患者多見體內炎癥反應增加所導致的骨破壞現(xiàn)象[4]，嚴重影響疾病預后及患者生活質量。此外，本病還可通過促進能量代謝、引起炎性反應等增加心腦血管疾病、動脈粥樣硬化的發(fā)生率[5]。作為代謝性疾病，痛風合并2型糖尿病與腸道菌群關系密切，腸道菌群可通過引起炎癥反應和免疫抑制誘發(fā)本病，腸道微環(huán)境的穩(wěn)定與否對本病的發(fā)生發(fā)展起到重要影響作用。

腸道微環(huán)境是腸道黏膜表面由500~1 000種微生物構成的用于維持胃腸穩(wěn)態(tài)的一個復雜的微生態(tài)系統(tǒng)，起到調節(jié)新陳代謝、刺激免疫系統(tǒng)、保護腸上皮屏障等作用[6-7]。中醫(yī)認為，脾為后天之本，氣血生化之源。脾虛失運的本質可能為腸道微環(huán)境的紊亂[8]。本文以腸道微環(huán)境為基礎，探討中醫(yī)理論“脾主運化”與痛風合并2型糖尿病的相關性，以期為本病的治療提供新思路。

1 腸道微環(huán)境與痛風

腸道是人體內最大的免疫器官，通過腸道宏基因組的調節(jié)參與食物的消化吸收和機體的免疫應答。腸道中約有10萬億個腸道菌群定植，根據(jù)不同的生理機制可分為生理性菌群、機會致病菌及過路菌，其所包含的不同細菌群落相互制約，相互依靠，共同維持腸道微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[9]。若腸道微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)遭到破壞，則可導致部分菌群遷移至腸外，影響腸道Toll樣受體，誘發(fā)風濕免疫性疾病[10]。痛風發(fā)作原因多為體內嘌呤代謝終產(chǎn)物尿酸量增加，且不能有效排出體外，導致尿酸結晶沉積誘導白細胞趨化產(chǎn)生大量炎性因子，故尿酸是其發(fā)生發(fā)展的生化基礎，調節(jié)嘌呤代謝是控制其發(fā)展的有效措施。血尿酸升高可通過改變腸道菌群的種類和數(shù)量而破壞腸道微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。研究顯示，高尿酸血癥患者腸道菌群的多樣性普遍降低，且存在有益菌群的數(shù)量減少和有害菌群的數(shù)量增加[11-12]。與此同時，腸道菌群也可通過調控體內嘌呤代謝、促進尿酸排泄、抑制尿酸生成、控制炎性因子的釋放而有效改善痛風的癥狀，延緩其發(fā)生發(fā)展[13]。一方面，某些菌群可以通過影響腸道屏障功能而控制痛風癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，人體內有益菌群可保護腸道上皮細胞，穩(wěn)固腸道屏障功能，抵御病原侵襲而控制炎癥發(fā)生[14]。另一方面，部分腸道菌群分泌的尿酸轉運蛋白可有效分解、排出腸道尿酸，降低體內尿酸水平[15]。此外，雙歧桿菌、乳酸菌等腸道益生菌群可直接影響體內脂質代謝，降低脂肪酸含量而改善炎癥水平[16]。同時，腸道益生菌在參與代謝時產(chǎn)生的短鏈脂肪酸也可通過抑制蛋白酶表達、調控炎癥信號通路而減輕炎癥反應[13]。

2 腸道微環(huán)境與2型糖尿病

作為“人體第二基因組”，腸道菌群是人體糖脂代謝過程的重要參與者，其代謝產(chǎn)物與2型糖尿病關系緊密[17]。在腸道微環(huán)境中，有益菌對2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展有正向調節(jié)作用。雙歧桿菌、消化鏈球菌等益生菌類在代謝過程中產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可有效調節(jié)胰島β細胞及α細胞，促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，提高胰島素敏感性，促進糖異生，進而促進人體內的糖脂代謝，有效控制血糖[18]。研究證實，2型糖尿病患者服用含雙歧桿菌等益生菌的發(fā)酵乳6周可明顯降低血糖水平[19]。若腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)遭受破壞，產(chǎn)生短鏈脂肪酸的益生菌群數(shù)量減少則會嚴重影響胰島細胞功能，導致胃腸肽類激素酪酪肽分泌增加使血糖升高[20]。膽固醇的代謝產(chǎn)物膽汁酸可與腸道菌群相互作用、相互影響而形成腸道菌群-膽汁酸軸，調控人體內葡萄糖代謝和胰島素敏感性，若腸道菌群穩(wěn)定性遭受破壞，則可因膽汁酸池的組成、理化性質改變引起葡萄糖的轉運吸收障礙和胰島素敏感性發(fā)生改變，導致體內糖代謝平衡被破壞、糖脂代謝異常[21]。此外，腸道微環(huán)境失于穩(wěn)定可致革蘭氏陰性菌比例增加，其細胞壁中的內毒素可激活Toll樣受體4（TLR4）而導致炎癥[22]，機體的炎癥反應進一步加劇腸道菌群的失調。與此同時，促炎因子的激活可引起慢性炎癥的持續(xù)進展，導致胰島β細胞減少、胰島素抵抗，胰島素的分泌和轉運異常，引發(fā)血糖平衡紊亂[23]。

3 脾失健運與腸道微環(huán)境紊亂

中醫(yī)認為，脾為后天之本，位居中焦，化生氣血精微，“中央土以灌四傍”。《素問·經(jīng)脈別論篇》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”。飲食水谷經(jīng)過脾胃的運化后，分為清濁兩部分，清者化為氣血精微，內養(yǎng)五臟六腑，外濡四肢百骸；濁者化為糟粕，排出體外。其中，脾主運化主要指脾散布精微、排泌糟粕的生理機能，是飲食物消化代謝的核心環(huán)節(jié)。如果脾胃因虛弱而導致運化機能減退，則機體各組織器官無法得到營養(yǎng)物質的濡養(yǎng)，同時代謝廢物不能及時排出體外，可產(chǎn)生一系列的癥狀，稱為脾失健運。中醫(yī)的脾胃功能與現(xiàn)代醫(yī)學提出的腸道微環(huán)境的生理功能相似。《靈樞·本輸》曰：“大腸小腸皆屬于胃”。脾胃運化的精微物質可以理解為食物消化過程中所形成的糖類、蛋白質、電解質、脂質及各種維生素等營養(yǎng)成分，排出的糟粕則為食物經(jīng)過消化吸收后排出體外的糞便和尿液。腸道是食物消化的主要場所，參與各類營養(yǎng)物質的分解、合成與吸收，寄生于腸道的各種菌群在這個能量代謝過程中起到重要作用，其作用機制被認為是“脾為氣血生化之源”的科學內涵[24]。有研究發(fā)現(xiàn)脾虛大鼠的腸道代謝功能降低，菌群分布失衡，其中芽孢桿菌綱數(shù)量增長，梭菌綱、α-變形菌綱、放線菌綱數(shù)量減少[25]。也有研究發(fā)現(xiàn)復合益生菌可糾正犬盲腸菌群分布失衡，增加擬桿菌、芽孢桿菌等有益菌的數(shù)量，改善犬的脾虛癥狀[26]。苦寒類中藥所含的化學成分可引起腸道菌群的減少，導致腸道微環(huán)境被破壞，符合中醫(yī)學“苦寒傷胃”的思想[24]。馬芳笑等[27]觀察脾虛型潰瘍性結腸炎患者腸道菌群改變時發(fā)現(xiàn)，脾運失健可引起潰瘍性結腸炎患者腸道菌群中丁酸單胞菌屬豐度降低，進而影響腸道屏障功能的穩(wěn)定。張美玉等[28]整理近5年補氣中藥、方劑對腸道微環(huán)境影響的研究結果發(fā)現(xiàn)，人參、黨參、黃芪、白術、山藥等中藥以及四君子湯、黨參健脾滲濕湯、補中益氣湯、理中丸、參苓白術散等方劑可有效調節(jié)患者的腸道微生態(tài)，恢復、增加菌群中有益菌的豐度，降低致病菌的數(shù)量，影響機體的信號通路、免疫細胞因子，增強機體免疫力，進而改善脾虛癥狀。

4 健脾助運與痛風合并2型糖尿病的治療

痛風合并2型糖尿病的西醫(yī)治療方案主要為控制尿酸、控制血糖、抗炎止痛及對癥治療，但本病治療藥物長期使用后在改善病情的同時存在骨髓抑制、肝腎功受損、胃腸道癥狀等不良反應及較高的用藥成本問題，且胰島素可通過促進尿酸合成、尿酸鹽堆積而破壞關節(jié)軟骨，對本病的預后產(chǎn)生負向影響[29]。近年來，本病的中醫(yī)藥治療因療效確切、不良反應低、用藥價效比高等優(yōu)勢而逐漸受到廣泛關注和重視。脾胃為人體氣機升降的樞紐，燥濕相濟，陰陽和合。《靈樞·陰陽清濁》曰：“受谷者濁，受氣者清。清者注陰，濁者注陽。濁而清者，上出于咽，清而濁者，則下行。清濁相干，命曰亂氣”。脾失健運，氣機不暢，清陽不升，濁陰不降。濁陰聚于中焦化濕生痰，若復感風寒濕熱之邪、飲食肥甘、內傷勞倦等，可使痰濕濁邪流注，下行走竄聚于關節(jié)，不通則痛，發(fā)為痛風；脾不散精，清陽不能升發(fā)，氣血精微不能疏泄，停聚體內而生“糖濁”[30]。故痛風合并2型糖尿病的中醫(yī)病機可以解釋為脾失健運，清陽不升濁陰不降，病性為虛實夾雜。

痛風合并2型糖尿病的中醫(yī)治療多以健脾助運為基礎以調暢氣機，恢復脾胃樞紐功能，通過中藥治療改變腸道微環(huán)境，使腸道菌群恢復穩(wěn)態(tài)，進而緩解痛風合并2型糖尿病的臨床癥狀，延緩疾病發(fā)展進程。研究發(fā)現(xiàn)，桑葉、桑黃等中藥可作用于腸道菌群，通過增加益生菌的種類和數(shù)量調節(jié)糖脂代謝，調控血尿酸水平而降低痛風性關節(jié)炎發(fā)病率[31-32]。也有研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯、七味白術散、補中益氣湯等健脾助運的方劑及人參、黃芪、茯苓、白術等有健運脾胃功效的中藥均有改善胰島功能、降低血糖的作用，其機理可能為助脾運化的方藥通過調控腸道菌群-胰島β細胞遠程串擾，加速營養(yǎng)物質的代謝和轉運，從而促進體內水谷精微的布散[33]。古劍等[34]運用具有健脾化濁、利濕泄熱功效的清利消痛方治療痛風合并2型糖尿病，通過對72例患者進行臨床觀察發(fā)現(xiàn)本方可有效緩解痛風合并2型糖尿病的臨床癥狀，降低血尿酸，改善糖脂代謝異常，減輕患者炎性指標。薛莉等[35]運用針灸療法，健脾胃，運三焦，升清降濁，針刺曲池、合谷、中脘、足三里、豐隆等穴位治療痛風合并2型糖尿病，發(fā)現(xiàn)針灸治療可有效緩解本病臨床癥狀，且能降低血糖、改善機體代謝紊亂情況。馬建等[36]認為痛風合并2型糖尿病屬于“痹病”合并“消渴”范疇，其基本病機為飲食不節(jié)，痰濕困阻，脾虛不運，運用具有健脾化濁、利濕泄熱功效的中藥湯劑劑治療本病可顯著緩解患者關節(jié)疼痛變形等癥狀，有效控制血糖水平。

痛風合并2型糖尿病因其發(fā)病率逐年增高、對患者造成較大痛苦和經(jīng)濟負擔而逐漸受到關注。以健脾助運的中醫(yī)理論為基礎，運用中醫(yī)中藥治療本病，通過調節(jié)腸道微環(huán)境可有效降低痛風合并2型糖尿病的血尿酸、血糖水平，改善患者臨床癥狀，為本病的治療提供了新的方法和思路。痛風合并2型糖尿病的中醫(yī)藥治療多為名老中醫(yī)的臨床經(jīng)驗，尚缺乏高質量的分子生物學研究及大樣本量、多中心的臨床觀察，這或許會成為本病今后的重要研究方向。