口眼干燥、皮疹、尿檢異常起病的IgG4相關疾病1例

肖雨兵，周鵬宇，趙艷梅

云南省紅河哈尼族彝族自治州第三人民醫院腎內科，云南個舊 661000

口眼干燥、皮疹、尿檢異常起病的IgG4相關疾病（IgG 4-related diseases, IgG4-RD）現在臨床比較常見，IgG4相關疾病屬于一類病因不明的慢性自身免疫性疾病，主要是血清中IgG4上升為主，嚴重時會累及患者全身器官與組織，最終導致器官功能衰竭，患者臨床會有復雜多樣的表現，特異性不足，常會與其他疾病混淆，臨床需注意做好鑒別和診斷。及時治療可取得良好的預后效果，但患者早期癥狀不顯著，病情發病隱匿，易延誤診治，喪失最佳治療時機。使用激素治療IgG4相關疾病，一般難以取得理想的療效，該病會對患者的皮膚造成影響，損害血液系統，激素治療可降低球蛋白水平，影響患者依從性，自行停用激素后會引起肺部感染，導致患者死亡難以逆轉。所以，采取科學的治療方案十分重要。針對病情復雜者，可聯合采取免疫抑制劑，必要時采用利妥昔單抗施治，預防不良反應的發生，優化患者預后。本研究現對收治的本例患者進行治療研究，現報道如下。

1 病例分析

患者，女，由于多次下肢出現皮疹、口眼干燥達半年有余，經尿檢發現異常后當天入院，入院時間為2021年6月25日，既往病史未有特殊情況。

入院查體：查體：血壓（blood pressure, BP）:120/80 mmHg，雙側腋窩發現多個腫大淋巴結，雙肺呼吸音清晰，未聽見干濕性啰音，心率65次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聽見病理性雜音。患者腹部平坦，腹壁較軟，整個腹部沒有壓痛，雙下肢存在點狀紫紅色皮疹，雙下肢沒有水腫。

實驗室檢查：血常規：白細胞8.26×109/L，中性粒細胞百分比55.50%，淋巴細胞百分比39.60%，單核細胞百分比4.40%，嗜酸性粒細胞百分比0.40%，嗜酸性粒細胞絕對值0.03×109/L，血紅蛋白101.00 g/L，平均血紅蛋白量25.10 pg，紅細胞分布寬CV18.60%。

各項生化指標：球蛋白58.1 g/L，白球比0.4。Ig、C3、C4：免疫球蛋白G3 9.39 g/L，免疫球蛋白M3.28 g/L，補體C3 0.73 g/L，補體C4 0.08 g/L，血沉95 mm/h。免疫熒光六項：IgG2:2+,IgG4:2+，血清PLA2R、THSD7A陰性。

尿常規：紅細胞102.30/μl，紅細胞（高倍視野）18.414/HPF，尿蛋白3+，尿紅細胞相差見紅細胞2+，畸形紅細胞占90%。

（1）胸腹部CT：①雙肺下葉滲出影，建議短期抗炎后復查。②右肺下葉腫塊樣結節灶，性質待定。③所掃雙側腋窩淋巴結腫大。④肝右前葉稍高密度灶（徑約1.5 cm），建議隔期復查。⑤胰腺體部低密度灶（徑約1.6 cm），性質待定。（2）腋窩淋巴結超聲：雙腋下多發淋巴結腫大。（3）自身免疫各項指標：熒光滴度及核型1:320陽性斑點型，抗SmD1抗體陽性，抗SS-A/Ro 60kd抗體陽性，抗SS-A/Ro 52kd抗體陽性，抗SSB抗體陽性。（4）骨穿刺數據：骨髓增生極為活躍，粒系占67.5%，紅系為19%，漿細胞3%。血清蛋白電泳未有M蛋白，排外多發性骨髓瘤（excluded multiple myeloma, MM)。

患者有不明原因貧血、球蛋白上升，白球比倒置，行骨髓穿刺檢查；患者口眼干燥、尿檢蛋白陽性，分別進行了唇腺活檢、腎穿刺活檢術。腎穿刺活檢病理檢查報告單：①符合膜性病變，建議臨床結合血PLA2R綜合分析，必要時做免疫熒光六項：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、PLA2R、TSHD7A；②中度慢性腎小管－間質性腎炎，結合臨床情況進一步判斷。

經對該病例行腎活檢時發現灶狀漿細胞，臨床可通過排查IgG4相關腎損傷，適當做免疫組化CD38，IgG，IgG4。按照患者腎穿刺免疫熒光數據，開展血清免疫球蛋白G4檢查，血清IgG4：4 975.5 mg/L，排除紫癜性腎炎、多發性骨髓瘤、系統性紅斑狼瘡。

唇腺活檢數據：與慢性炎癥細胞浸潤相吻合。

最后診斷：IgG4相關疾病（IgG4-RD）。

2 實際治療

醋酸潑尼松片（國藥準字H61023348）40 mg，1次/d，治療1個月，每2周減量5 mg，減至5 mg，1次/d，維持2~3年。患者治療1月后復查血清IgG4：739.5 mg/L，治療5月后復查血清IgG4：860.7 mg/L，均在正常范圍。治療4月后復查胸腹部CT：右肺下葉腫塊樣結節灶及胰腺體部低密度灶均消失。同時患者皮疹消退，口眼干燥癥狀好轉，尿常規血尿、蛋白尿轉陰，血清球蛋白水平降為48 g/L，血清IgG降低至50 g/L。目前服藥期間仍在隨訪。

經治療，得出的結果為：免疫球蛋白指標：2021年6月1日，免疫球蛋白G4所用的檢測方法是免疫比濁法，結果為4 975.5 mg/L；2021年7月23日，免疫球蛋白G4所用的檢測方法是免疫比濁法，結果為739.5 mg/L；2021年11月17日，免疫球蛋白G4所用的檢測方法是免疫比濁法，結果為860.7 mg/L。

經檢查，得出的結果為：①中性甲醛固定的條索狀灰白色組織二條，長度大約0.5 cm、1.5 cm，取一盒全作為光鏡檢查；②熒光保存液固定的條索狀灰色白組織一條，長度大約0.2 cm，取一盒全作為免疫熒光檢查；③中性戊二醛固定的條索狀灰黃組織一條，長約0.5 cm，取一盒全作為電鏡檢查。診斷建議：免疫熒光：IgG1：陰性；IgG2：++；IgG3：陰性；IgG4：++；PLA2R：陰性，THSD7A：陰性。

唇腺活檢：灰白碎組織，總體積：0.8 cm×0.6 cm×0.3 cm。

3 討論

3.1 疾病臨床表現

IgG4-RD在中老年男性中比較好發，通常是單一器官受累發病，容易同時合并諸多器官與組織的損傷，臨床上患者的IgG4容易上升，臨床主要特征是受累組織彌漫性腫大，病理的表現是組織中漿細胞浸潤。臨床常見的受累器官為腎臟、腹膜后等，我國肺臟、泌尿系統中占比較高。

3.2 診斷與鑒別

早在2003年國外就有學者首次提出IgG4-RD理念，該病發病隱匿，不易發現，加上特異性不明顯，診斷難度較高[1]。日本有學者曾在2011年發布該病的診斷標準[2]：（1）多器官或單一器官呈現彌漫性的結節、腫大等表現。（2）血清IgG4≥1.35 g/L。（3）組織病理學：①淋巴細胞、漿細胞浸潤、纖維化或硬化性改變顯著；②IgG4/IgG陽性比>0.4，且IgG4陽性漿細胞>10個/HPF。同時與上述3種情況均滿足即可確診，滿足（1）和（3）即有IgG4-RD可能，滿足（1）與（2）即存在可疑性[3]。診斷需將血管濾泡性淋巴結淋巴組織增生癥、韋格納肉芽腫病、結節病、惡性腫瘤等排除。本例患者血IgG4=4 975.5 mg/L，主要癥狀有“口眼干燥”“下肢皮疹”“尿蛋白、尿紅細胞”“右肺下葉腫塊樣結節灶”“多發淋巴結增大”等，會對淚腺、涎腺、皮膚、腎臟、肺臟、淋巴結造成影響，腎臟病理免疫熒光IgG4（++），唇腺活檢會發現較多的淋巴細胞浸潤，可確診為IgG4-RD[4]。

IgG4相關性疾病急緩各不相同，各組織器官受累表現不同。累及肺部組織時會出現胸痛、氣短等，淋巴結的主要表現是腺體、淋巴結無痛性腫大，患者通常就診于外科，開展外科手術切除療法，波及膽管、胰腺，其主要表現是黃疸、上腹痛。

IgG4-RD波及腎臟病變時即IgG4相關性腎病（IgG4-related kidney disease, IgG4-PKD），主要表現是腎小管間質性腎炎（tubulointerstitial nephritis,TIN），典型的IgG4相關性小管間質性腎炎的病理特點是腎間質較多的淋巴漿細胞浸潤與席紋狀纖維化，膠原纖維會以“鳥眼征”呈現。IgG4/IgG陽性漿細胞占比高于40%，會發現嗜酸性粒細胞浸潤[5]。IgG4-RD的特異性缺乏，主要表現是血尿、蛋白尿腎功能不全，因此結合患者血清血異常表現提出IgG4-PKD診斷準確。本研究本例患者入院檢查后發現較輕的蛋白尿，兩腎實質密度不夠均勻，血肌酐數值處于正常范圍，血清IgG4較高，開展腎活檢發現腎間質很多病灶均存在浸潤現象，IgG陽性漿細胞呈陽性，IgG4陽性高于10個HPF，對IgG-TIN有支持作用。

組織病理學檢查在IgG4-RD的診斷中有重要作用，本研究發現頜下腺位置病理組織獲取容易，不會出現活檢并發癥，接著是胰腺、腹膜后組織，還取得兩個位置病理數據，不包括IgG4-RD合并其他惡性腫瘤的情況。

3.3 治療及預后

IgG4-RD影響的臟器與臨床表現各不相同，眾多疾病均與之相關，若肺表現出間質性肺炎，如：腎臟間質性膀胱炎。IgG4相關腎病變（IgG4-RKD）表示相關性疾病腎實質病變，IgG4對應腎臟疾病較多，會對小管間質性腎炎造成影響。腎小球疾病同樣會檢查到。和IgG4-RD接近，標識膜性增生腎炎。和IgG4-RD接近，IgG4-RD在中老年人群中比較好發，類固醇治療反應優良，IgG4-RD的診斷具有組織學特征，含有豐富的細胞浸潤間質性腎炎，具有影像學特征。免疫抑制劑雖然會增加感染風險，但對癥狀的緩解，預防復發方面占據優勢。經對本例患者隨訪后發現，癥狀明顯減輕，IgG4顯著降低，激素與硫唑嘌呤聯合取得效果顯著，未見復發。

IgG4-PKD與IgG4-RD比較接近，可迅速反映糖皮質，國內外專家建議糖皮質激素誘導減輕起始劑量為0.6~1.0 mg/（kg·d），1個月后每2周將劑量減少5~10 mg，一直到20 mg/d持續14 d，后結合患者的臨床表現、腎功能指標決定治療反應后控制糖皮質激素的減量速度，半年內暫停應用后期糖皮質激素減量速度，維持3年，僅用激素效果不良可加用免疫抑制劑。本研究患者在兩周的激素治療前IgG4水平明顯降低，尿蛋白轉陰，肝腎功能未產生異常。經對胸部CT粟粒樣結節影消失，經一個半月的治療IgG4水平明顯降低，檢查淺表淋巴結未出現腫大，說明采用激素治療效果優良。

IgG4-RD除有受累器官受損誘發的臨床表現，依然有很多非特異性表現，如：排尿困難、類風濕因子陽性等[6]。本例患者因皮疹的反復發作而就診，門診經檢查發現球蛋白升高異常，住院接受仔細的檢查，血常規表明嗜酸性粒細胞占比較高，腎臟與骨髓病理均表明嗜酸性粒細胞浸潤較多，經激素治療皮疹未反復發作，血嗜酸性粒細胞好轉。這說明臨床各科室實際診治實需提高對此病的認識，發現特征不典型的患者應高度警惕，常規治療不需要了解其詳細病史，及時轉診即可。

還有研究指出：IgG4-RD患者惡性腫瘤發病率較高，其類型各不相同，包括結腸癌、淋巴瘤等[7]。需注意的是：血IgG4上升并不是IgG4-RD特有，存在很多與其他疾病相關的結節病，其原因是IgG4產生和某種特定抗原對人體誘發的慢性炎癥免疫耐受對應，慢性炎癥同樣是人體對惡性腫瘤的免疫應答。該例患者的IgG水平明顯上升，免疫固定電泳、骨髓漿細胞占比較低，不支持多發性骨髓瘤診斷，但流式細胞學容易產生異常漿細胞，與細胞腫瘤表型相符。這說明發現病情未及時就診，疾病的進一步發展下易存在潛在性骨髓瘤。

治療時，采用糖皮質激素效果良好。實踐發現：適當取較少的潑尼松龍可對治療加以輔助，通常15~40 mg/d，持續2~3個月，嚴重情況下用劑量高的甲基強松龍沖擊治療。二線免疫控制采用硫唑嘌呤、霉酚酸酯、硼替佐米，當下的研究發現用利妥昔單抗可促使IgG4水平降低，且不合并其他IgG亞型的降低。需注意的是：IgG4-RD需與結節病、淋巴瘤等疾病進行明確判斷。血清IgG4水平在皮肌炎、紅斑狼瘡的治療中會上升，對此病的治療需結合IgG4免疫組化分析逐步明確。臨床近有30%的IgG-RD患者血清IgG4水平低下，此指標易因激素治療對患者造成影響。

IgG4-RD的最佳治療方案不夠明確，有研究表示，74%的患者用含糖皮質激素為基礎治療，部分患者等待未治療[8]。單藥糖皮質激素藥物治療后，多數患者在治療時會出現反應[9-10]。短時間隨訪，復發的患者占比達33%。為復發患者重復使用糖皮質激素治療同樣可以發揮一定作用，其他免疫抑制劑有效者達95%[11]。

IgG4-RD剛開始被描述為一類胰腺疾病，AIP即自身免疫所介導的按胰腺腫大為主的抗體陽性，對糖皮質激素效果優良的慢性胰腺炎。按照日本提出的AIP診斷準則來看，主胰管彌漫性不規則狹窄與胰腺彌漫性腫大，血清學高球蛋白上升明顯，組織學存在漿細胞浸潤、胰腺纖維化[12]。AIP需與胰腺癌進行區分，波動性黃疸和唾液腺會對AIP造成影響。口服激素是治療AIP的首選方式，報道表示糖皮質激素證明AIP鑒別，能夠減輕患者的癥狀，改善組織結構的異常[13]。由于胰腺組織活檢患者難以接受，治療時可對IgG4水平進行檢測，形態學改變和血清學指標是停止用藥的表現[14-16]。

目前尚無隨機對照研究IgG4-RD的循證憑證，相同的共識即糖皮質激素治療此病的反應優良，日本提倡醋酸潑尼松0.6 mg/kg，保持2~4周，隨時間的推移減少，5 mg/d，保持半個月。后2.5~5 mg/d，堅持3年。美國提倡短期方案，前4周40 mg/d，后7周逐漸減少5 mg，到11周未全部將激素撤離。還有報道提出激素治療效果不明顯時需及時采用免疫抑制劑，甚至采用西妥昔單抗獲取優良成效[17]。國內提倡甲氨蝶呤與雷公藤多苷適當減少用量進行治療。實際治療中，需高度警惕腫瘤的發生，隨訪時，根據血清IgG4水平即可判斷實際復發情況，特別是AIH患者，復發率較高。結合這些觀點可歸納為：確診為IgG4疾病時，首選固醇激素治療，可減輕病情，應用類固醇激素的較少，輔助免疫抑制劑維持治療，潑尼松的含量取0.6~1.0 mg/（kg·d），保持2~4周漸漸減少用量，最后維持在1~3年[18]。停藥指令是病情減輕，影像學檢查無異常，血清指標水平恢復正常。

綜上所述，IgG4-RD屬于一類綜合征，在研究的深入下，漸漸被報道，根據臟器表現判斷疾病，特別是排除腫瘤時需謹慎對待。激素對IgG4-RD維持治療是最佳治療方式。IgG4相關性疾病為系統性疾病，會對諸多器官與組織造成損害，臨床表現各不相同，需聯合實驗室與病理學檢查等綜合判斷。臨床多個科室需提高對此病的認識，預防漏診與誤診的發生。醫師在后期需擴寬思路，排除惡性腫瘤的同時理性診斷。