改良高劑量二聯方案與一線含鉍劑四聯療法治療幽門螺桿菌感染的療效比較

李藹媚，趙青山，何巧鳳

臺山市人民醫院消化內科，廣東臺山 529200

幽門螺桿菌（helicobacter pylori, Hp）生物學形態及分型為革蘭染色陰性螺旋狀細菌，經口部途徑傳播進入人體后特異性定植于胃型上皮，并形成持久或終身感染[1]。據統計，全世界高達一半人口有Hp感染，其中中國約為7億。Hp感染將可能引起胃黏膜活動性炎癥，繼而誘發慢性胃炎、胃癌等胃部疾病，因此臨床強調及時有效治療Hp感染有利于改善患者預后結局。臨床一線治療主要為含鉍劑四聯療法，但鉍劑長期應用易發生不良反應，克拉霉素等存在較高耐藥率，繼而影響到上述方案治療效果[2-3]。針對上述問題，高劑量二聯療法(highdose dual therapy, HDDT)再次提上日程，有研究對其方案藥物劑量、給藥頻率進行了改良，且獲得了較好根除率[4-5]。基于此，本研究選擇2021年6月—2022年6月臺山市人民醫院就診的118例Hp感染的消化性潰瘍患者作為研究對象，對改良的高劑量二聯療法與含鉍劑四聯療法療效及不良反應進行對比，旨在優化臨床抗Hp方案，為有效且安全的治療策略提供參考意見。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院就診的118例Hp感染的消化性潰瘍患者，依據隨機數表法為兩組，各59例。觀察組中男31例，女28例；平均年齡（45.64±9.32）歲；平均體質指數（Body Mass Index, BMI）（23.47±2.56）kg/m2。對照組中男33例，女26例；平均年齡（45.83±9.25）歲；平均BMI（23.52±2.48）kg/m2。兩組Hp感染患者一般資料對比，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經過醫院醫學倫理委員會的批準。

1.2 診斷標準

參照《幽門螺桿菌感染基層診療指南（2019年）》[6]診斷標準：患者表現出消化不良癥狀，且經13C呼氣試驗（13C-urea breath test, UBT）證實為陽性。

1.3 納入與排除標準

納入標準：①經胃鏡檢查證實為消化性潰瘍且符合上述Hp感染診斷標準者；②符合本研究用藥治療指征，年齡為18~65歲；③患者悉知治療風險后簽署同意書。

排除標準：①對本研究試驗藥物過敏者；②入組前4周接受質子泵抑制劑（proton-pump inhibitor,PPI）、H2受體拮抗劑、抗生素、益生菌或鉍劑者；③使用腎上腺皮質激素、抗凝血劑、非甾體類消炎藥者；④濫用酒精者；⑤存在可能影響評估治療的基本或臨床情況，包括肝病、心臟血管疾病、肺病、腎病、代謝疾病、精神疾病或惡性腫瘤者；⑥有備孕計劃、懷孕或哺乳女性；⑦既往有食管或胃部手術者；⑧不完全隨訪或不遵守研究治療者。

1.4 方法

對照組實施含鉍劑四聯療法，服用頻率均為2次/d；服用艾司奧美拉唑（國藥準字H20046380；規格：40 mg）20 mg/次，膠體酒石酸鉍膠囊（國藥準字H10950346；規格：55 mg）220 mg/次，兩藥均于早、晚餐前30 min服用，阿莫西林（國藥準字H51021734；規格：0.25 g）1 g/次，克拉霉素（國藥準字H20059139；規格：0.125 g）500 mg/次，兩藥均于早、晚餐后30 min服用。

觀察組實施改良高劑量二聯方案，服用頻率為4次/d；服用艾司奧美拉唑（同上）20 mg/次，于三餐前30 min及睡前1 h服用，阿莫西林（同上）750 mg/次，于三餐后30 min及睡前1 h服用。兩組均給予14 d治療。

1.5 觀察指標

對比兩組患者Hp根除率。于治療結束后4周進行13C呼氣試驗（13C- urea breath test, UBT），空腹狀態進行獲取基線呼氣樣本，再口服75 mg的13C-尿素藥丸+100 mL水，于30 min后采集呼氣樣本，應用質譜儀檢測結果顯示2次呼氣樣本13CO2差值>40 parts/1 000則顯示為陽性。結果顯示為陰性即為根除，結果呈陽性為未根除，統計陰性患者占比。對比兩組意向性分析（intention-to-treat analysis,ITT）（即根除成功總人數與總樣本數比值，出現失訪脫落或中途退出情況者納入根除失敗）Hp根除率。

對比兩組患者用藥依從性。采用Morisky用藥依從性問卷(Morisky Medication Adherence Question?naire, MMAS-8)作為評估工具，共計8個條目，第8問為4個選項，其余均為2個選項，各項均為1分，<6分為依從性差，6~8分（不含）為依從性中等，8分為依從性良好。用藥依從性良好率=依從性中等率+依從性好率。

對比兩組患者用藥相關不良反應。相關不良反應即按照標準用法用量治療，發生與用藥目標不符合且給患者帶來不適的反應事件。觀察時期為治療開始到治療結束3 d內，統計惡心嘔吐、皮疹、腹瀉腹脹、頭痛癥狀等事件總發生率。

對比兩組治療成本效益。成本為所有患者1個療程14 d的平均治療費用，若患者出現根治失敗需要給予傳統標準四聯療法進行補救；并計算成本-效益比（效益衡量指標為1個療程Hp根除率，成本-效益比=平均用藥成本/各組ITT分析Hp根除率）。

1.6 統計方法

2 結果

2.1 兩組患者Hp根除率及用藥依從性對比

兩組Hp感染患者ITT分析根除率對比，差異無統計學意義（P>0.05）；且觀察組依從性良好率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者Hp根除率及用藥依從性對比[n(%)]

2.2 兩組患者用藥相關不良反應發生情況對比

觀察組用藥相關不良反應率（3.39%）低于對照組（13.56%），差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者用藥相關不良反應發生情況對比[n(%)]

2.3 兩組患者治療成本效益對比

觀察組平均治療成本、成本-效益均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療成本效益對比()

表3 兩組患者治療成本效益對比()

組別觀察組（n=59）對照組（n=59）t值P值平均成本（元）556.43±42.15 617.32±58.26 6.504<0.001成本-效益比607.92±46.05 650.36±61.38 4.248<0.001

3 討論

我國Hp感染發病率極高，達到40%~90%，且隨著生活習慣的改變其發病率也呈現增高趨勢，Hp感染后難以自發清除，若不及時治療將可能造成終生感染，增加胃癌等嚴重疾病發生風險。目前抗生素濫用事件頻發導致Hp對抗生素耐藥問題日益嚴重，因此規范及有效診治Hp感染有利于降低我國胃癌發病率[7-8]。含鉍劑的四聯方案為主流權威推薦的Hp感染一線治療方案，仍存在鉍劑易發生不良反應、患者依從性不佳、克拉霉素耐藥率高、治療費用高等應用局限性，此外隨著Hp對抗菌藥耐藥率的不斷增加，四聯療法治療Hp的療效也出現下降[9]。為了解決上述應用局限，質子泵抑制劑(PPI)-阿莫西林二聯方案再次被提出。目前國內可見探討大劑量阿莫西林聯合艾司奧美拉唑14 d療法，但對于改良高劑量二聯方案（阿莫西林聯合艾司奧美拉唑）（藥物劑量和給藥頻率改良）14 d療法效果公開研究報道較少。因此，本次實驗通過對比改良高劑量二聯方案與一線含鉍劑四聯療法對HP感染根除率及不良反應，分析改良高劑量二聯方案應用價值。

含鉍劑四聯療法聯合艾司奧美拉唑、膠體酒石酸鉍膠囊、阿莫西林、克拉霉素，用藥頻率為2次/d。高劑量二聯療法（HDDT）聯合艾司奧美拉唑、阿莫西林，用藥頻率為4次/d。克拉霉素為大環內酯類抗生素，具有較廣泛抗菌功效；膠體酒石酸鉍膠囊屬于胃腸黏膜保護藥，可以起到保護受損黏膜，促進上皮細胞自我修復等功效。阿莫西林藥理作用是通過抑制細菌細胞壁合成，繼而達到干擾細菌復制，起到殺菌作用[10-11]。艾司奧美拉唑屬于臨床常用PPI，其藥理作用是通過抑制胃壁細胞分泌胃液，降低胃液酸度發揮療效。

本研究結果顯示，兩組Hp感染患者ITT分析根除率對比，差異無統計學意義（P>0.05），說明改良HDDT法療效與一線療法相當，其原因可能在于通過增加用藥頻率，可以提高阿莫西林有效血藥濃度，該用藥屬于時間依賴性抗生素，可以快速吸收且6~8 h排除體外，4次/d可以更好的維持血藥濃度；同時增加胃內PH值，可以穩定阿莫西林抗菌活性，提高對抗生素敏感度[12-13]。觀察組依從性良好率明顯高于對照組，說明改良HDDT法可以提高患者用藥依從性。其原因在于用藥不良反應減少將會間接增加患者服藥依從性，糾正治療方案復雜性可以減少用藥提醒次數，繼而降低患者對用藥排斥心理及記憶難度[14]。觀察組用藥相關不良反應率（3.39%）低于對照組（13.56%）（P<0.05）。說明改良HDDT法用藥相對安全。其原因在于減少克拉霉素等用藥可以進一步降低抗生素耐藥及配伍用藥風險，但高劑量用藥仍存在一定不良反應。高采平等[15]人研究與本研究結果一致。該研究表明高劑量組不良反應率（8.51%）與低劑量組（7.61%）比較，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組平均治療成本、成本-效益均明顯低于對照組（P<0.05）。說明改良HDDT法可以節約用藥成本。其原因在于通過調整用藥劑量及頻次，提高用藥療效，并選擇經濟效益更好、療效更理想的治療策略可以降低用藥成本[16-17]。但未來還需多中心、大樣本研究證實該結論。

綜上所述，相較于一線含鉍劑四聯療法，改良高劑量二聯方案根除Hp療效相當，可以有效提高患者治療依從性，降低治療成本及成本-效益比，不良反應較低，可成為中國Hp感染患者一線治療推薦方案。