奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦對小兒部分性發(fā)作癲癇患兒認(rèn)知能力及腦電圖指標(biāo)的影響

張彬

鎮(zhèn)江市婦幼保健院兒科，江蘇鎮(zhèn)江 212000

癲癇多發(fā)于兒童和青少年時期，為腦功能紊亂導(dǎo)致的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也是兒童最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其具體發(fā)病機制尚不明確，原因復(fù)雜，主要受遺傳因素、腦部病變、代謝異常影響，飲酒和剝奪睡眠也可誘發(fā)此病[1]。疾病發(fā)生后，患兒可有反復(fù)發(fā)作的肌肉抽搐、意識、感覺及情感等方面的短暫異常，若不及時干預(yù)，可導(dǎo)致智力低下和腦損傷，影響癲癇患兒的健康成長。現(xiàn)階段臨床主要是通過抗癲癇藥物來對疾病進(jìn)行治療，對于部分性發(fā)作癲癇，奧卡西平為首選藥物，用藥后無明顯不良反應(yīng)，安全性相對較高，但在改善認(rèn)知能力方面的作用并不明顯，單獨用藥效果一般[2]。左乙拉西坦是吡咯烷酮的衍生物，為新型抗癲癇藥，可用于癲癇患兒的治療，尤其是針對部分性發(fā)作，多次給藥不影響其清除率，無性別、種族差異性和生理節(jié)奏差異[3]。為促進(jìn)疾病治療效果的提升，本研究選取2020年1月—2021年12月鎮(zhèn)江市婦幼保健院門診診治的60例小兒部分性發(fā)作癲癇患兒，研究奧卡西平單獨應(yīng)用和奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦在小兒癲癇治療中的價值。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院門診診治的60例小兒部分性發(fā)作癲癇患兒，經(jīng)抽簽法分為兩組。對照組30例，男17例，女13例；年齡4~7歲，平均（5.44±0.32）歲；病程3個月~4年，平均（2.36±0.54）年；疾病類型：全面性18例，部分性12例。觀察組30例，男14例，女16例；年齡4~7歲，平均（5.36±0.40）歲；病程6個月~4年，平均（2.42±0.57）年；疾病類型：全面性16例，部分性14例。兩組研究對象一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究所選病例經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，家屬知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足小兒癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②經(jīng)磁共振成像檢查存在腦組織結(jié)構(gòu)異常或腦電圖檢查有癲癇波形者；③年齡4~7歲；④入組前3個月至少發(fā)病1次；⑤對所用治療藥物不過敏。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器功能受損嚴(yán)重者；②伴隨外傷、器質(zhì)性腦損傷者；③其他因素所致智力受損者；④現(xiàn)行其他治療者。

1.3 方法

對照組患兒應(yīng)用奧卡西平片（國藥準(zhǔn)字H20040192，規(guī)格：0.3 g）治療，口服，初始劑量為5~10 mg/（kg·次），2次/d；根據(jù)患兒病情改善情況，以每周5~10 mg/kg的劑量遞增，最大給藥量不超過48 mg/（kg·次）。觀察組加用左乙拉西坦片（國藥準(zhǔn)字H20184031，規(guī)格：1.0 g）治療，口服，初始劑量為5~10 mg/（kg·次），2次/d；根據(jù)病情控制情況，以每周5~10 mg/kg的劑量遞增，每日最大給藥量應(yīng)控制在60 mg/kg以內(nèi)。兩組患兒均連續(xù)用藥16周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 兩組用藥16周后，以發(fā)作頻率作為臨床療效判定依據(jù)，發(fā)作頻率改善率=（1-治療后發(fā)作頻率/治療前發(fā)作頻率）×100%，改善率達(dá)到100%為臨床控制，75%~99%為顯效，50%~74%為有效，<50%為無效。總有效率=（1-無效例數(shù)/總例數(shù)）×100%。

1.4.2 腦電圖改善效果 用藥16周后使用腦電圖儀對患兒癇樣放電變化予以檢測，無癇樣放電癥狀為控制，癇樣放電降幅>50%為明顯好轉(zhuǎn)，26%~50%為好轉(zhuǎn)，≤25%為無效。總有效率=（1-無效例數(shù)/總例數(shù)）×100%[5]。

1.4.3 兩組腦損傷程度比較 于患兒用藥前和用藥16周后各抽取3~5 mL空腹靜脈血，以3 500 r/min的速度離心處理，采集上層清液，使用全自動生化分析儀測定S100β蛋白（放射免疫法），經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測神經(jīng)元特異性烯醇化酶和膠質(zhì)纖維酸性蛋白水平。

1.4.4 兩組認(rèn)知能力比較 判定依據(jù)為韋氏幼兒智力量表第四版，內(nèi)容由言語接收、非言語、一般能力和認(rèn)知效率分量表組成，各分量表和全量表標(biāo)準(zhǔn)分為（100±15）分，分?jǐn)?shù)越高提示認(rèn)知能力越好，分別在用藥前和用藥16周后判定[6]。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間差異比較進(jìn)行t檢驗；計數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患兒臨床療效對比[n(%)]

2.2 兩組患兒腦電圖改善效果比較

觀察組腦電圖改善率為93.33%，高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患兒腦電圖改善效果對比[n(%)]

2.3 兩組患兒腦損傷程度比較

治療前，兩組腦損傷程度對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組S-100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶和膠質(zhì)纖維酸性蛋白水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患兒腦損傷程度對比()

表3 兩組患兒腦損傷程度對比()

組別對照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值S-100β蛋白（μg/L）治療前1.62±0.28 1.66±0.24 0.594 0.555治療后0.76±0.12 0.48±0.08 10.634<0.001神經(jīng)元特異性烯醇化酶（μg/L）治療前28.45±5.12 28.16±5.27 0.216 0.836治療后17.78±2.36 12.14±1.32 11.424<0.001膠質(zhì)纖維酸性蛋白（ng/L）治療前3.16±0.54 3.21±0.48 0.379 0.706治療后2.80±0.32 2.42±0.27 4.971<0.001

2.4 兩組患兒認(rèn)知能力比較

治療前，兩組認(rèn)知能力對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組認(rèn)知評分上升，觀察組患兒言語接收、非言語、一般能力和認(rèn)知效率評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患兒認(rèn)知能力對比[(),分]

表4 兩組患兒認(rèn)知能力對比[(),分]

組別對照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值言語接收治療前60.78±5.56 61.12±5.78 0.232 0.817images/BZ_140_938_2963_951_2982.pngimages/BZ_140_1373_2959_1386_2978.pngimages/BZ_140_1804_2963_1818_2982.png治療后95.32±6.18 106.78±5.24 7.747<0.001非言語治療前62.36±5.18 63.12±5.16 0.589 0.571治療后93.72±6.44 103.56±4.52 6.850<0.001一般能力治療前61.12±5.20 60.16±6.18 0.651 0.518治療后98.04±6.56 109.34±5.76 7.090<0.001認(rèn)知效率治療前62.48±6.32 62.28±6.72 0.119 0.906治療后95.32±5.16 106.12±5.44 7.889<0.001

3 討論

小兒癲癇即“羊癲瘋”，為慢性腦部疾病，受多種因素影響。原發(fā)性疾病與遺傳因素相關(guān)，繼發(fā)性病變通常是由腦發(fā)育畸形、遺傳因素、腦血管病變和圍產(chǎn)期腦損傷等因素導(dǎo)致的。疾病發(fā)生后，其臨床特征為腦組織神經(jīng)元異常放電所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)失常，具有突發(fā)性、反復(fù)性、短暫性和刻板性特征，患兒可出現(xiàn)不同程度感覺、意識、運動、行為和自主神經(jīng)功能障礙[7-8]。

目前，臨床常用抗癲癇藥物對該疾病進(jìn)行治療，屬于現(xiàn)階段較為理想的治療方式。奧卡西平為中樞神經(jīng)性藥物，可用于小兒部分性發(fā)作癲癇患兒的治療，藥物本身及其代謝產(chǎn)物均有抗癲癇活性，口服用藥后，可在大腦皮質(zhì)上發(fā)揮作用，并選擇性抑制其運動，也可阻斷腦細(xì)胞中電壓依賴性鈉通道形成，繼而阻止病灶進(jìn)一步放電，同時也可在鈣離子和鉀離子通道上發(fā)揮作用[9]。該藥物口服后，可迅速吸收，隨餐用藥時，可增加生物利用度，持續(xù)峰值時間達(dá)4~6 h；此外，該藥物在患者肝臟內(nèi)迅速代謝，其代謝產(chǎn)物MND有抗癲癇活性，半衰期為9 h，既可單獨使用也可聯(lián)合其他抗癲癇藥物。左乙拉西坦為新型抗癲癇藥物，可用于不同類型癲癇發(fā)作和癲癇綜合征，該藥物可調(diào)控突觸囊泡蛋白2A，該蛋白廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，與左乙拉西坦高度結(jié)合后，可增加神經(jīng)遞質(zhì)釋放量，對神經(jīng)元異常放電抑制作用明顯[10]。該藥物藥代動力學(xué)尚不明確，但藥物間相互作用小，生物利用度、耐受性和安全性高，加上線性藥代動力學(xué)這一特征，使其在癲癇疾病的治療中廣泛應(yīng)用。本文數(shù)據(jù)顯示，觀察組總有效率和腦電圖改善率分別為96.67%和93.33%，高于對照組的73.33%和66.67%（P<0.05），學(xué)者鄭諾等[11]的研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為93.3%，腦電活動總好轉(zhuǎn)率為86.67%，明顯高于對照組的66.7%和63.3%（P<0.05），與文中觀點一致。可見與單一用藥方式比較，在奧卡西平基礎(chǔ)上加用左乙拉西坦，N型Ca2+通道激活路徑被阻斷，γ-氨基丁酸對中樞和神經(jīng)元回路的抑制作用明顯增強，進(jìn)而能有效調(diào)節(jié)大腦α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid, AMPA）受體，提高治療效果。

膠質(zhì)纖維酸性蛋白是中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性標(biāo)志物之一，對膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞的區(qū)分作用明顯，腦神經(jīng)元異常放電可明顯提高其水平，證實中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損[12]。S-100β蛋白為酸性蛋白，可溶性強，是神經(jīng)系統(tǒng)損傷的特異性標(biāo)志物，與健康人比較，癲癇患者血清S-100β蛋白水平處于較高水平。神經(jīng)元特異性烯醇化酶是酸性蛋白酶，為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元特有，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布，主要分布在大腦、脊髓等部位，中風(fēng)、腦外傷和脊柱損傷發(fā)生后，其水平明顯上升，判定神經(jīng)元受損的敏感性和特異性都比較好，是診斷腦損傷的活體標(biāo)志，對其水平予以檢測，可判定小兒癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的腦損傷程度和預(yù)后情況。本文數(shù)據(jù)顯示，兩組治療后S-100β蛋白、膠質(zhì)纖維酸性蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平低于治療前，觀察組各項指標(biāo)水平分別為（0.48±0.08）μg/L、（2.42±0.27）ng/L和（12.14±1.32）μg/L，均低于對照組（P<0.05），可見聯(lián)合使用奧卡西平與左乙拉西坦，可有效修復(fù)受損腦組織，對小兒癲癇患兒腦損傷予以改善。學(xué)者趙斯鈺等[13]予以45例兒童局灶性癲癇患兒左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平方案，患兒膠質(zhì)纖維酸性蛋白水平為（1.75±0.93）ng/L，S-100β蛋白水平為（0.43±0.08）μg/L，神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平為（20.15±2.23）μg/L，均低于單一用藥患兒（P<0.05），再次驗證了本文的觀點。

癲癇患兒須長期用藥治療，可對認(rèn)知能力產(chǎn)生影響，導(dǎo)致智力和學(xué)習(xí)能力下降，反應(yīng)變慢等，停止用藥后上述情況會逐漸消失。但小兒癲癇患兒多處于學(xué)齡期或?qū)W齡前期，認(rèn)知能力受損可對生活和學(xué)習(xí)產(chǎn)生明顯影響，甚至?xí)ι钯|(zhì)量和健康成長造成難以預(yù)測的損傷，因此臨床在選擇治療藥物時，既要保障治療效果，又要最大限度地減少對認(rèn)知能力的損傷。目前，臨床尚未明確抗癲癇藥物損傷兒童神經(jīng)功能的神經(jīng)學(xué)機制，在對疾病的深入研究中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元同步及其節(jié)奏變化在信息處理和神經(jīng)元重塑中發(fā)揮著重要作用[14]；不僅如此，小兒癲癇患兒認(rèn)知能力還會受到大腦異常、發(fā)病年齡、頻率、類型、腦結(jié)構(gòu)損害、社會效應(yīng)和治療方法等多種因素的影響。本文數(shù)據(jù)顯示，觀察組患兒用藥后各項認(rèn)知能力評分較對照組更高（P<0.05），分析其原因是奧卡西平對局部放電擴散有抑制作用，但對癲癇樣放電無明顯抑制作用，對受損認(rèn)知能力改善作用不明顯；而左乙拉西坦可與突觸蛋白結(jié)合，對神經(jīng)遞質(zhì)釋放有調(diào)節(jié)作用，也可對神經(jīng)元異常放電傳導(dǎo)起到抑制作用，抗癲癇作用明顯，可最大限度降低認(rèn)知能力受損風(fēng)險，甚至可對患兒認(rèn)知能力予以改善[15]。

綜上所述，奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒部分性發(fā)作癲癇可獲得理想的疾病治療與腦電圖指標(biāo)改善效果，可降低腦損傷程度，改善認(rèn)知能力作用明顯，有推廣價值。