基于數據挖掘的臁瘡古醫案內治法用藥規律研究

程志新, 公 瑞, 張 玥, 徐家祥, 匡英杰

(1. 山東中醫藥大學附屬醫院, 山東 濟南, 250014; 2. 山東中醫藥大學, 山東 濟南, 250014)

臁瘡是發生在臁骨部位的慢性難愈性潰瘍,其中下肢靜脈性潰瘍約占所有下肢慢性潰瘍的70%[1]。因潰瘍難收口,或雖收口,損傷后容易復發,而常被稱為“老爛腿”,發病率為1.5%～3.0%[2]。古代醫家對于臁瘡的認識及診治經驗頗豐,漢代《華佗神醫秘傳》中最早記載“華佗治內外臁瘡有神方”。古代醫籍中有不少對臁瘡的發病特點、辨證要素、診治思路、方藥及預后轉歸等頗為詳實的病案記載,這些醫案能夠真實客觀地反映成書年代臁瘡的診治水平,同時對現代中醫臨床診治臁瘡具有重要參考價值,亟待整理挖掘。古今醫案云平臺[3]在10余年中醫醫案研究及數據積累基礎上,集成諸多中醫醫案的研究分析方法及大數據、云計算等應用模式,為臨床挖掘中醫經驗處方提供了新的途徑。本研究擬運用古今醫案云平臺軟件對古醫案治療臁瘡的用藥規律進行探討,以期為當今臨床治療臁瘡優化方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

以“臁瘡”“老爛腿”“褲口瘡”“褲口毒”“血風瘡”“濕毒瘡”等[4]為檢索詞在古今醫案云平臺古醫案庫中進行檢索,得到相關醫案。以“臁瘡”“老爛腿”“血風瘡”“濕毒瘡”“瘡”“濕瘡”等為初步檢索詞在《中華醫典》和醫論醫案模塊進行檢索,得到相關醫案,進一步篩選以“內外臁”“內外踝”“足踝”為關鍵詞,篩選得到治療臁瘡的古醫案。納入標準: ① 春秋戰國時期至清代歷代醫家醫案; ② 明確診斷為臁瘡的醫案; ③ 以內服中藥治療臁瘡的醫案; ④ 不同年代、作者典籍中的相同醫案,取成書年代最早典籍中記載的醫案。排除標準: ① 采用外治法治療臁瘡的醫案; ② 記載資料不全的醫案; ③ 內服中藥治療后無效或患者死亡的醫案。

1.2 數據篩查和錄入

檢索和篩選后共獲得“臁瘡”相關醫案108篇。將原始數據庫中中藥名稱進行統一規范,主要參考標準為《中華人民共和國藥典》(2020版)[5]。部分舉例如下: 甘草+人中黃+甘中黃+生草梢→甘草; 金銀花+金花+銀花+二花+雙花+忍冬花→金銀花; 牛膝+懷牛膝+懷夕+懷膝+土牛膝→牛膝。

1.3 數據分析

通過古今醫案云平臺的相關數據分析功能,對符合納入標準的醫案數據進行方藥頻次統計、歸經頻次統計以及藥性分析。利用聚類分析、關聯分析、復雜網絡分析得到古醫案中內服中藥治療臁瘡的核心處方[6-7]。應用Excel 2021對古醫案基本信息、證候、方劑和中藥等進行頻數統計。采用古今醫案云平臺對常用藥物進行關聯規則分析,得到常用藥物配伍規律。應用古今醫案云平臺進行系統聚類分析,采用Pearson′s相關性數據統計模型對符合納入和排除標準的醫案證候信息、常用藥物進行歸納和分類,然后依據中醫學知識總結出每類信息蘊含的中醫辨證論治規律。通過古今醫案云平臺對藥物進行復雜網絡分析得到核心處方。

2 結 果

本研究共篩選出符合納入和排除標準的古醫案108篇,合計157診次。

2.1 藥物頻次

共出現藥物179味,總頻次為1 602次,其中使用頻次≥40次的藥物11味,使用頻次70次以上的藥物4味,分別為甘草、當歸、白術、茯苓,使用頻次60～70次的3味,分別是柴胡、陳皮、黃芪,頻次為40～60次的藥物為人參、升麻、白芍、川芎,見表1。

2.2 方劑頻次

108篇古醫案中標注方名的醫案共70篇,用方30首,在符合研究標準的醫案中,共有方劑30首,由于每篇醫案中不止使用1首方劑且有多篇醫案僅記述用藥,未提及方名,故方劑使用總頻次為141次。將方劑按照頻次高低依次排序,排在前5位的分別是補中益氣湯、六味丸、歸脾湯、十全大補湯、加味逍遙散,其中≥5次的方劑9首,占總頻次的70.88%, 見表2。

表2 古醫案治療臁瘡的方劑頻數統計

2.3 藥物四氣

179味藥物出現的1 602頻次中,藥物四氣前5位按遞減順序排列分別為溫(469次,占29.28%)、平(330次,占20.60%)、微寒(274次,占17.10%)、微溫(230次,占14.36%)、寒(184次,占11.49%),累計占總診次的92.83%,見圖1。

2.4 藥物五味

在179味藥物出現的1 602頻次中,其五味多以甘味、辛味、苦味、淡味為主,輔以酸味藥物(表3、圖2)。五味中甘味頻次最高,為848次,最低頻次為微辛(1次)。

圖2 古醫案治療臁瘡的藥物五味雷達圖

2.5 藥物歸經

在179味藥物出現的1 602頻次中,歸經多以脾經、肺經、心經為主,輔以歸屬肝經、腎經、胃經(表4,圖3),其中脾經頻次最高,為895次,約占總歸經數的55.87%。

圖3 古醫案治療臁瘡的藥物歸經雷達圖

2.6 關聯分析

對頻次≥40次的11味藥物進行關聯分析。進行藥物關聯規則分析時,甘草在臨床應用過程中一般作為使藥使用,為更加清楚地分析判斷高頻藥物關聯規則,去除了甘草的干擾,取支持度≥0.3, 置信度≥0.5, 見表5。共得到藥組關聯規則18條,藥對組合9個: 當歸-白術、白術-茯苓、當歸-柴胡、白術-黃芪、白術-柴胡、當歸-黃芪、當歸-茯苓、白術-陳皮、人參-茯苓,取支持度≥0.4的為當歸-白術、白術-茯苓,見圖4。此外,所有規則提升度均>1, 表示各個規則前后項間均存在關聯性[6]。

A: 支持度≥0.3, 置信度≥0.5; B: 支持度≥0.4, 置信度≥0.5。 圖4 古醫案治療臁瘡的中藥關聯分析圖

2.7 聚類分析

對頻次≥40次的前11味中藥進行聚類分析(采用歐氏距離數據統計模型),聚類分析結果見圖5。縱軸代表相應中藥變量,橫軸代表中藥間的“距離”,圖示規則表示中藥在越短距離相連代表同質性越高[8]。以距離≥8為分組界限,可將上述11味中藥分為3組。第1組: 白芍、川芎、茯苓、人參; 第2組: 黃芪、當歸、白術; 第3組: 陳皮、升麻、甘草、柴胡。

圖5 臁瘡古醫案中使用頻次≥40次的中藥聚類分析

2.8 復雜網絡分析

通過古今醫案云平臺對古醫案中179味中藥分析進行復雜網絡分析。權重是指某一指標在整體評價中的相對重要程度,強調的是指標的相對重要程度,傾向于貢獻度或重要性。在復雜網絡分析模塊通過設置欄將邊權重設置為>30,提取古醫案中治療臁瘡的核心處方。核心處方由13味中藥組成: 白術、當歸、甘草、柴胡、茯苓、黃芪、陳皮、人參、升麻、黨參、白芍、川芎、熟地黃。見圖6。

表3 古醫案治療臁瘡的藥物五味統計

表4 古醫案治療臁瘡的藥物歸經統計

表5 古醫案治療臁瘡的中藥關聯性分析

圖6 臁瘡古醫案藥物復雜分析網絡圖

3 討 論

明代的《瘡瘍經驗全書》首次記載臁瘡,認為臁瘡患者素體虛弱,外有風、熱、濕、毒及打撲抓磕等外傷,內外合邪,致經絡阻塞,氣血凝滯,陰陽失調,發而為病,屬本虛標實或虛實夾雜之證。明代《瘍科選粹》又提出,臁瘡經年不愈,除外貼膏藥外,內服湯劑使經絡調和,皮膚自合。現代醫學認為,臁瘡屬小腿慢性潰瘍范疇,多由靜脈回流障礙或阻塞引起,應采用手術方式改善下肢靜脈回流。古代醫家擅長內服湯劑,外用膏散治療臁瘡。近年來,多有對中醫外治療法的研究和數據挖掘,但對于臁瘡內治的研究較少。本研究采用數據挖掘方法探討內治用藥規律,以期為臁瘡的治療提供更多有效的理論依據。

本研究中,甘草、當歸、白術、茯苓的使用頻次較高,在所有中藥中占比超過50%。甘草除了解毒、調和諸藥外,還可以補益脾氣,疏通經脈,促進瘡瘍愈合,早在《本草經集注》就有記載: “甘草,味甘、平、無毒,主五臟六腑寒熱邪氣,堅筋骨,長肌肉……能安和草石而解諸毒也”。 XU C L等[9]發現,甘草酸可激活心肌Nrf2/血紅素加氧酶-1(HO-1), 抑制NF-κB信號通路,改善缺血性損傷。當歸為血中之氣藥,既可養血,又可活血。《神農本草經》記載: “婦人漏下、絕子,諸惡瘡瘍金瘡”[10]。《金匱要略》中有載“血不利則為水”,“血不利”是多種瘀血狀態的統稱,“水”是指因“血不利”而使津液輸布、代謝失常導致的病理狀態[11], 即血瘀致水液運行、輸布障礙,繼而發為濕邪,濕性趨下,囿于肢體,郁而化熱,發為臁瘡。研究發現,當歸具有抗炎、改善造血功能的作用。胡慧娟等[12]通過對小鼠進行實驗發現,當歸對急慢性炎癥均有顯著抑制作用,其抗炎作用機理主要涉及降低毛細血管通透性和抑制PGE2的合成或釋放。胡晶等[13]研究發現,當歸多糖可以重建造血衰竭小鼠的造血功能,并且可以在移植后維持長期造血。白術苦甘溫,甘以補脾,苦則燥濕以健脾,溫則養脾胃之陽氣,主以補中焦脾胃,兼能燥濕利水。茯苓性味甘淡平,具有利水滲濕、健脾和胃、養心安神的功效,兩者均可健脾而利水濕,標本兼治,有利于臁瘡生肌收口。研究[14]發現,白術內酯具有顯著的抗炎活性,抑制TNF-α、IL-1β、IL-6水平的升高。陳云等[15]研究發現,茯苓酸能抑制脂多糖誘導的巨噬細胞活化和炎癥反應,其機制與抑制p38絲裂原活化蛋白激酶p38(MAPK)和蛋白激酶B(Akt)介導的NF-κB信號通路激活相關。

本研究中使用頻次≥5次的方劑有9個,其中使用頻次最高的方劑為補中益氣湯,其主要功效為補中益氣、升陽舉陷,主治脾虛下陷證。脾胃乃氣血生化之源,脾氣虛則無力助血運行,血行不暢,脈絡阻塞,加之外邪侵襲,下注于肢體,即可發為臁瘡,日久機體氣血虧虛,無力托毒生肌,則臁瘡久潰難斂,此時應治以補益氣血,托膿生肌,方選補中益氣湯。現代醫家研究與治療臁瘡時也多以此方立論,如閆麗麗[16]認為,臁瘡難以愈合的主要原因是正氣虛損、脈絡瘀阻,正氣無力托毒外泄,邪無出路。現代醫學研究發現,補益氣血中藥可通過促進體外培養人皮膚成纖維細胞增殖,上調皮膚成纖維細胞合成分泌表皮細胞生長因子和血管內皮生長因子的mRNA表達,促進皮膚成纖維細胞合成分泌表皮細胞生長因子、血管內皮生長因子A的合成分泌,進而促進血管再生、肉芽組織生長,加速創面愈合[17]。

藥物屬性分析發現,古醫家在治療臁瘡時所用藥物五味以甘味、辛味為主。中醫認為,甘味藥物能和、能緩、可補,能調和諸藥,且能緩急止痛; 辛味藥物則能散、能行,可發散、行氣、行血。方藥以甘辛藥物為主,一方面可以緩解瘡面疼痛,另一方面可以行氣活血,補行兼施,體現了中醫學標本兼治的思想。所用藥物四氣以溫、平為主,此類藥物多為補益藥物,如黃芪、人參等,補虛以扶助人體正氣,從而驅邪外出。本研究涉及的中藥歸經統計結果發現,本研究中所涉及的高頻藥物以歸脾經為主,輔以歸肺經、心經、腎經、肝經等。

關聯規則分析得到9個藥對組合,其中當歸-白術,白術-茯苓藥對支持度、置信度以及共現度均較高,可能為古醫案治療臁瘡的常用藥對。當歸可補血、活血,白術則健脾氣利水濕,兩者相配伍,氣血雙補,標本同治。茯苓具有利水滲濕、健脾和胃、養心安神的功效,與白術相伍利水滲濕之功增強,同時兼以補脾,兩者相伍則補中有瀉,相輔相成。

通過聚類分析得到3個藥物組合。第1組為白芍、川芎、茯苓、人參,其中人參、白芍補氣養血,川芎行氣活血,茯苓則健脾氣除濕, 4種藥物配伍,補行兼施,標本兼治。第2組為黃芪、當歸、白術,黃芪主以補氣,兼有解毒透膿之功,與當歸配伍,補氣養血,又可活血,補益氣血而不壅滯,加之白術健脾利水,使膿毒自排,瘡口自斂。第3組陳皮、升麻、甘草、柴胡則以調暢氣機、升陽舉陷為主要功效。復雜網絡分析得到一個由13味藥物組成的核心處方,方中重用黃芪以補中益氣,配伍人參、甘草、白術補氣健脾,與黃芪合用,以增強其補益中氣之功。血為氣之母,氣虛時久,營血亦虧,故用當歸、白芍以養血和營,黨參、熟地以滋補氣血,協人參、黃芪以補氣養血; 陳皮理氣,川芎行氣活血,茯苓健脾而滲濕,使諸藥補而不滯,并以少量升麻、柴胡升陽舉陷,協助黃芪以升提下陷之中氣,諸藥合用共奏健脾益氣養血之功。

本研究通過數據挖掘方法分析總結了臁瘡古醫案的用藥規律,得到的核心處方具有氣血雙補、補行兼施的特點。臁瘡作為外科常見的難治、難愈性疾病,單純的局部治療往往難以奏效,需加以全身整體調節。古醫案作為中醫傳統文化瑰寶,承載了古代醫家治療臁瘡的思想與用藥經驗,對于現代臨床仍具有重大意義,但本研究也存在不足,如未深入挖掘不同證型與用藥之間的關系,仍待進一步完善與補充。