驅動基因陽性非小細胞肺癌的免疫檢查點抑制劑治療的研究進展

尹 航

(解放軍總醫院海南醫院 日間診療科, 海南 三亞, 572013)

流行病統計數據[1]顯示,中國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤是肺癌。非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要病理類型,約占所有肺癌的85%[2]。傳統治療措施對NSCLC患者的效果并不理想,尤其是晚期NSCLC患者的5年存活率僅為5%[3]。近年來,隨著診療技術的不斷發展,基于臨床診斷和分子分型,以免疫檢查點抑制劑(ICIs)為代表的免疫治療為晚期NSCLC的治療帶來了新的希望。研究[4-5]指出,一線、二線NSCLC患者的總生存時間(OS)均能通過ICIs單藥治療或聯合用藥治療得以延長,晚期NSCLC的5年生存率提高到15%以上?；仡櫼酝鵌CIs的臨床數據,多數研究[6-7]認為免疫治療能為驅動基因陰性患者帶來生存收益,而將驅動基因陽性患者排除在外。有研究[8]認為, ICIs治療表皮生長因子受體(EGFR)與間變性淋巴激酶(ALK)等驅動基因陽性患者的作用有限,但臨床實踐[9]顯示,部分驅動基因陽性患者能通過ICIs治療獲益。為探討ICIs治療能否使驅動基因陽性患者獲益及ICIs治療方案的選擇,本研究對驅動基因陽性NSCLC的免疫特征進行分析,并就ICIs治療對驅動基因陽性NSCLC患者的應用效果進行綜述。

1 免疫監視與免疫逃逸

機體免疫系統具有監視、防御及調控功能,能夠準確識別并清除體內的“異己”或突變細胞,防止腫瘤的發生。免疫監視是人體重要的生理功能,其包含與生俱來的非特異性免疫和經后天獲得的特異性免疫,其中特異性免疫分為體液免疫和細胞免疫。機體腫瘤免疫應答的主要方式是T淋巴細胞介導的細胞免疫。樹突狀細胞(DC)等抗原遞呈細胞會識別、加工及遞呈腫瘤細胞所釋放的相關抗原,捕獲抗原后將其輸送至細胞內降解為短肽,并以肽-主要組織相容性復合體Ⅰ類/Ⅱ類形式被抗原遞呈細胞遞呈給T淋巴細胞,隨后T淋巴細胞經過活化、增殖、分化為腫瘤抗原特異性細胞毒性T細胞,細胞毒性T細胞通過細胞裂解和細胞凋亡直接殺滅腫瘤細胞。

為了生存和生長,腫瘤細胞會采取各種策略逃避免疫系統監視,出現免疫逃逸,致使腫瘤發生。腫瘤細胞免疫逃逸的機制[10]主要有: ① 免疫檢查點。腫瘤細胞表達的某些抗原會被免疫系統識別; 相應地,也可表達某些免疫抑制分子,使免疫系統可識別腫瘤細胞,但不能被激活而進行有效殺滅。免疫檢查點是一類免疫抑制分子,腫瘤細胞高表達免疫檢查點,其與T細胞表達的抑制性受體[程序性死亡受體-1(PD-1)]結合,從而負調控T細胞免疫,抑制T細胞活化、增殖,進而出現免疫逃逸。② 抗原性喪失。腫瘤細胞表達的特異性抗原可被免疫系統準確識別而殺滅腫瘤細胞,腫瘤細胞喪失此種抗原特性,而無法誘發機體免疫應答,出現免疫逃逸。③ 免疫抑制微環境。由多種負性調整因子和細胞組成,阻止腫瘤細胞被殺滅,通過干擾腫瘤微環境中的多種細胞因子可實現治療腫瘤的目的。

2 免疫檢查點抑制劑

腫瘤免疫檢查點抑制劑(ICIs)通過阻斷免疫檢查點恢復、激活腫瘤特異性T細胞功能而發揮抗腫瘤作用。ICIs主要有PD-1/程序性死亡受體配體-1(PD-L1)、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)、B/T淋巴細胞衰減因子(BTLA)、T細胞活化的含V區免疫球蛋白抑制物(VISTA)等[11]。PD-1/PD-L1抑制劑可阻斷PD-L1與PD-1的結合,解除T淋巴細胞的免疫抑制,恢復其抗腫瘤活性。目前,國內外獲批上市的PD-1/PD-L1抑制劑主要有納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿特珠單抗、度伐利珠單抗等。

3 驅動基因陽性NSCLC患者的免疫特征

驅動基因是與腫瘤發生發展相關的重要基因,是決定腫瘤的最主要原因,當驅動基因發生突變時,腫瘤細胞就會被“驅動”起來,進而引發腫瘤[12]。在不同類型肺癌中,其主要驅動基因是不相同的,而找到驅動基因會增強腫瘤治療效果。目前,以EGFR、ALK、鼠類肉瘤病毒癌基因(KRAS)最為多見,然后還有ROS原癌基因1(ROS1)、人表皮生長因子受體2(HER)、間質上皮轉換因子基因(MET)、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1(BRAF)等[13]。在4種主要肺癌類型(吸煙腺癌、不吸煙腺癌、吸煙鱗癌和不吸煙鱗癌)中,對不吸煙腺癌的驅動基因了解較多,對不吸煙鱗癌所知甚少。高鳴等[14]研究表明,在已發現的約87%的不吸煙腺癌的驅動基因中, 60%為EGFR, 20%為ALK。

驅動基因陽性NSCLC患者的免疫特征[15]有: ① 腫瘤突變負荷(TMB)低,抗原雜。TMB是反映基因突變頻率高低的指標, TMB高則表明腫瘤細胞表面所攜帶的抗原多,易被機體免疫系統識別和清除。瘤內異質性(ITH)則可進一步區別基因的突變是來自于主干克隆還是亞型克隆,若主要來自于亞克隆而主干克隆較少,則說明腫瘤的ITH較高,預后較差。EGFR陽性的肺腺癌免疫治療療效較差的原因之一可能是其ITH較高。ITH高的NSCLC療效更差。② 腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)少,冷腫瘤。當腫瘤組織內浸潤大量T淋巴細胞時,某些針對腫瘤抗原特性的T淋巴細胞會深入腫瘤組織內殺滅腫瘤細胞。EGFR陽性的NSCLC患者顯示其缺乏T淋巴細胞浸潤,與野生型EGFR相比,其CD8+表達明顯更低。③ PD-L1參與免疫逃逸。EGFR基因突變可上調PD-L1導致免疫逃逸,而在NSCLC患者中EGFR抑制劑的使用可降低PD-L1表達,從而抑制EGFR突變和耐藥突變細胞生成。④ EGFR狀態會影響腫瘤免疫抑制微環境,促進腫瘤細胞生長、繁殖。

4 驅動基因陽性患者的治療

4.1 EGFR突變NSCLC患者的ICIs治療

研究[16]表明,在亞裔肺腺癌中, EGFR突變所占比率高達40%。驅動基因EGFR的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)能顯著改善晚期NSCLC患者的預后。已有指南[17]將TKI作為EGFR突變NSCLC者的一線治療方案,但TKI在治療9～18個月后極易出現耐藥, ICIs治療能否對TKI治療后耐藥患者產生療效仍需探討。

4.1.1 單藥治療: 研究[18]表明, ICIs單藥或聯合化療顯著提升了PD-L1高表達的NSCLC患者客觀緩解率(ORR)和中位總生存期(mOS)。Check Mate012研究[19]表明,經納武利尤單抗治療的NSCLC患者,EGFR突變者的中位無進展生存期明顯短于EGFR未突變患者, mOS亦明顯短于EGFR未突變患者。研究[20]表明,經帕博利珠單抗治療的EGFR突變晚期NSCLC患者并未出現延遲疾病發展,也未降低死亡風險。Meta分析[21]顯示,分別使用ICIs單藥治療EGFR野生型患者與EGFR突變患者,后者均未顯示出較好的療效。由此可見, ICIs單藥治療對EGFR突變NSCLC者收益不佳。

研究[22]顯示, ICIs單藥治療能讓EGFR突變NSCLC者收益,且患者療效與PD-L1水平有關。這可能表明PD-L1水平與EGFR突變NSCLC者ICIs單藥療效有關, PD-L1表達水平高者效果更好; 在PD-L1≥25%患者中, EGFR突變/ALK突變患者的ORR為12.2%, 低于EGFR未突變/ALK未突變患者的16.4%。研究[23]表明,使用阿替利珠單抗治療EGFR突變有一定的抗腫瘤療效,但療效比EGFR野生型患者低。因此, EGFR突變NSCLC者的ICIs單藥療效欠佳,可能與EGFR突變NSCLC者的PD-L1水平低有關,需臨床進一步證實。

4.1.2 聯合用藥治療: 免疫聯合治療在EGFR突變NSCLC中可取得較好療效。IMpower150納入1項多中心Ⅲ期臨床試驗[24]顯示,阿替利珠單抗+貝伐利珠單抗+卡鉑+紫杉醇在EGFR突變NSCLC患者中的OS為29.4個月,顯著高于標準治療方案貝伐利珠單抗+卡鉑+紫杉醇治療患者的18.1個月,且PFS更長(10.2、6.9個月)。ARRIETA O等[25]研究顯示,在鉑基化療后進展期NSCLC患者中,帕博利珠單抗+多西他賽的ORR為6.8個月,明顯長于多西他賽單藥治療的3.5個月,且與EGFR突變狀態無關。1項Ⅱ期臨床試驗[26]顯示,對40例出現靶向耐藥的EGFR突變NSCLC患者實施阿特珠單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑治療后,可達到100%的疾病控制率和9.4個月的PFS, 1年存活率為72.5%。但聯合用藥的臨床療效存在爭議, 1項免疫和靶向序貫治療EGFR突變的研究[27]顯示,患者在治療后出現超進展,導致肺及腦轉移而死亡。

EGFR突變NSCLC者對ICIs的優勢不明顯,但也并非絕對禁忌人群。ICIs單藥治療PD-L1水平較高的EGFR突變NSCLC患者有一定的價值。免疫聯合治療可能是治療EGFR突變NSCLC的新方向,但仍需更多臨床研究支持。

4.2 ALK突變NSCLC患者的ICIs治療

NSCLC患者另一個常見的驅動基因是ALK, 有3%～7%的NSCLC患者會出現ALK突變。晚期ALK突變NSCLC者的一線治療方案是TKI。然而,不可避免的是患者最終會出現耐藥和疾病進展。因此,ALK突變NSCLC患者仍需尋找TKI之外的治療方案。

研究[28]表明,ALK突變與PD-L1呈正相關,但ICIs治療對ALK突變者療效較差。也有研究[29]顯示,在ALK突變肺腺癌中, PD-1+CD8+T細胞表達較高。因此,對于ALK突變NSCLC患者而言,單獨PD-L1可能并不是一個合適的預后標志物。臨床將ALK突變進行獨立研究的報道較少,且多為小樣本或亞組分析。

ICIs聯合治療則顯示出較高的不良反應發生率。一項研究[30]顯示,納武利尤單抗+克唑替尼治療13例ALK突變NSCLC患者不良反應發生率較高,其中有2例死亡, 5例發生肝毒性, ORR為38%。因此,基于目前研究, ALK突變NSCLC患者ICIs單藥治療的療效欠佳,而ICIs聯合ALK抑制劑聯合使用在增加了不良反應發生率和病死率的同時,并未顯著提升ORR, 需進一步臨床試驗來驗證此聯合方案的療效。

4.3 KRAS突變NSCLC患者的ICIs治療

KRAS是大鼠肉瘤原癌基因(RAS)家族中最常見的類型,是肺腺癌另一個重要驅動基因。在亞洲人群中, KRAS突變占10%～15%[31]。KRAS雖發現較早,但KRAS突變肺腺癌的治療效果并不顯著,預后多不佳。因此, ICIs是治療KRAS突變NSCLC患者的新的希望。

研究[32]顯示, KRAS突變與PD-L1高水平表達顯著相關。研究[33]顯示, KRAS突變患者PD-L1呈現低表達。因此,目前對于KRAS突變對PD-L1的表達仍存在爭議,需要后期臨床研究進一步驗證。LIU C M等[34]研究顯示, ICIs治療NSCLC患者時, KRAS突變患者的ORR高于KRAS野生型患者; KRAS突變患者PD-L1水平呈現高表達,較KRAS野生型患者更高,且KRAS突變患者腫瘤細胞T細胞浸潤多于KRAS野生型患者,這可能是ICIs治療KRAS突變NSCLC患者有顯著療效的重要原因之一。但ICIs治療KRAS突變患者存在異質性。CheckMate057研究[35]顯示,KRAS突變患者存在不同的亞型,如KL、KP、KRAS突變亞型, ICIs治療以上亞型的ORR分別為0%、57.1%及18.2%。研究[36]表明, ICIs治療KRAS突變患者的療效與KRAS共突變有關, KRAS-TP53共突變腫瘤細胞內CD8+TILs水平較高,免疫療效較好。因此,從現有的臨床數據來看, KRAS突變NSCLC患者可通過ICIs治療獲益,但其療效對不同亞型患者不一致,需大樣本、多中心的研究進一步證實。

4.4 其他基因突變NSCLC患者的ICIs治療

BRAF突變常見于黑色素瘤,且非V600E突變占50%左右。研究[37]顯示,BRAF/MEK抑制劑對BRAF V600E突變NSCLC患者的療效顯著。但目前尚缺乏ICIs治療BRAF突變肺腺癌的大樣本前瞻性研究。另一項研究[38]顯示,ICIs治療在BRAF V600E突變及BRAF 非V600E突變NSCLC患者中均有較好的療效,其有與野生型BRAF突變相似的ORR。因此, ICIs是治療BRAF突變較好的方式。ROS1是肺腺癌較常見的驅動基因,但目前尚無ICIs對其治療的相關報道。MET在肉瘤樣肺癌中的發生率較高,但其對免疫治療的療效尚無明確。另外,對于攜帶HER-2突變、RET易位等患者,尚無ICIs治療的臨床研究。

5 結 論

總之, ICIs治療在驅動基因陽性NSCLC患者中的療效存在差異,其療效可能與PD-L1水平、TMB等相關。針對EGFR突變的NSCLC患者, ICIs單藥治療效果欠佳,但免疫聯合治療可能有一定的療效,可在很大程度上延長患者生存周期,但需大樣本多中心的進一步研究。針對ALK突變的NSCLC患者, ICIs單藥治療效果較差,且免疫聯合治療會增高不良反應發生率及病死率,需進一步在臨床驗證聯合治療的療效。KRAS突變的NSCLC患者通過ICIs治療可獲益,但對不同亞型患者的療效需大樣本多中心的研究進一步驗證。對BRAF非V600E突變的NSCLC患者, ICIs治療可達到與野生型相近的反應率,但治療順序仍需進一步驗證。精準治療是未來治療NSCLC的趨勢,但對于驅動基因陽性的NSCLC患者的ICIs治療仍需深入開展研究,以期為更多驅動基因陽性的NSCLC患者帶來更多的生存收益。