參芪三甲湯聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)對(duì)原發(fā)性肝癌患者相關(guān)指標(biāo)及Child-Pugh分級(jí)的影響

顏幸杰, 李柳梅, 陳玉娟, 林麗群, 潘思強(qiáng)

(廣西壯族自治區(qū)貴港市中醫(yī)醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科, 廣西 貴港, 537000)

肝癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤,流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示,全球每年新增肝癌病例約為85萬(wàn),而中國(guó)每年新發(fā)肝癌病例占全球肝癌總數(shù)的40%～50%。現(xiàn)階段,臨床針對(duì)中晚期肝癌患者多采取化療方案治療為主,例如經(jīng)肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)(TACE), 但其療效欠佳,且存在腫瘤殘余的可能[2]。因此,臨床上建議在TACE基礎(chǔ)上結(jié)合中藥湯方治療以進(jìn)一步增強(qiáng)療效。本研究探討參芪三甲湯輔助TACE治療對(duì)原發(fā)性肝癌患者血清甲胎蛋白異質(zhì)體L3(AFP-L3)、高爾基體糖蛋白-73(GP-73)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC-3)及Child-Pugh分級(jí)的影響,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì),觀察組與對(duì)照組的配對(duì)比例為1∶1。選取2021年1—12月在本院診治且隨訪至2022年12月的62例原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象,其中對(duì)照組31例,男17例,女14例,年齡36～65歲,平均(50.25±5.69)歲,臨床分期包括Ⅱ期18例、Ⅲ期13例,病理分型包括結(jié)節(jié)型10例、塊狀型17例、彌漫型4例; 觀察組31例,男19例,女12例,年齡36～66歲,平均(50.32±5.72)歲,臨床分期包括Ⅱ期20例、Ⅲ期11例,病理分型包括結(jié)節(jié)型11例、塊狀型15例、彌漫型5例。2組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查,患者均知情同意。

診斷標(biāo)準(zhǔn): ① 中醫(yī)診斷符合《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南(2019年版)》[3]中的肝郁脾虛證肝癌標(biāo)準(zhǔn),癥見(jiàn)胸悶氣短、疲倦乏力、面色淡白、頭暈?zāi)垦?舌質(zhì)淡,舌苔白,脈細(xì)弦。② 西醫(yī)診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)等影像學(xué)確診。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 經(jīng)臨床確診為原發(fā)性肝癌,接受TACE治療者; ② 臨床分期Ⅱ～Ⅲ期者; ③ 預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)6個(gè)月者; ④ 認(rèn)知功能正常者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 受試藥物過(guò)敏者; ②患有嚴(yán)重的凝血功能障礙者; ③ 處于妊娠或哺乳階段患者; ④ 合并其他惡性腫瘤患者; ⑤ 既往未接受過(guò)TACE、參芪三甲湯治療者。

1.2 方法

2組患者均予以常規(guī)對(duì)癥治療,例如靜脈滴注維生素B6,劑量為0.3 mg/次, 1次/d; 口服復(fù)方甘草酸苷片75.0 mg/次, 3次/d; 口服烏苯美司膠囊10.0 mg/次, 3次/d; 靜脈滴注泮托拉唑鈉,劑量40.0 mg/次, 1次/d。

對(duì)照組給予TACE治療。選擇Seldinger法穿刺,消毒,局部麻醉,經(jīng)股動(dòng)脈穿刺后行造影檢查,并根據(jù)腫瘤體積、數(shù)量及動(dòng)脈支配情況選擇插管,TACE所用灌注化療藥物為奧沙利鉑50 mg/m2、氟尿嘧啶750 mg/m2; 灌注化療后根據(jù)腫瘤大小使用表阿霉素20 mg/m2、碘化油6～20 mL制成混合乳劑以栓塞腫瘤所有供血血管,并采用明膠海綿顆粒栓塞; 共行2次TACE,2次TACE的間隔時(shí)間為6周。

觀察組在TACE治療基礎(chǔ)上給予參芪三甲湯治療, TACE操作步驟同對(duì)照組。參芪三甲湯組方: 黨參5 g, 生黃芪15 g, 醋龜甲15 g, 醋鱉甲15 g, 茯苓15 g, 生牡蠣15 g, 薏苡仁30 g, 皂角刺30 g, 莪術(shù)30 g, 白花蛇舌草30 g, 半邊蓮30 g, 仙鶴草30 g, 郁金10 g, 柴胡10 g, 田七粉3 g; 水煎取汁200 mL, 分早晚餐后1 h服用,每天1劑,持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

① 臨床療效參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]評(píng)估,分為顯效、有效、無(wú)效。顯效是指胸悶氣短、疲倦乏力、面色淡白、頭暈?zāi)垦５戎嗅t(yī)證候積分較治療前下降幅度>70%; 有效是指中醫(yī)證候積分較治療前減少30%～70%; 無(wú)效是指中醫(yī)證候積分較治療前改善程度<30%。中醫(yī)證候積分是指在治療前和治療3個(gè)月后參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]對(duì)患者胸悶氣短、疲倦乏力、面色淡白、頭暈?zāi)垦５戎髯C進(jìn)行評(píng)分,按照無(wú)、輕、中、重度分別計(jì)0、2、4、6分。② 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是在治療前和治療3個(gè)月后采集患者靜脈血5 mL進(jìn)行檢測(cè),以3 000轉(zhuǎn)/min離心15 min, 取上清液,采用普朗PUZS-300系列全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽紅素(TBil)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平; 采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定AFP-L3、GP-73、GPC-3水平。Child-Pugh分級(jí)是根據(jù)肝性腦病、腹水、TBil、白蛋白、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等臨床生化指標(biāo)進(jìn)行計(jì)分,得分為0～6分劃分為A級(jí), 7～9分劃分為B級(jí), ≥10分劃分為C級(jí)。③ 記錄2組患者的疾病進(jìn)展(PD)率、無(wú)進(jìn)展生存期。術(shù)后當(dāng)天開(kāi)始隨訪,隨訪時(shí)間1年,以隨訪期間患者出現(xiàn)PD為終止事件。PD定義為治療后出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組患者療效比較

觀察組總有效率為93.55%, 高于對(duì)照組的74.19%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者療效比較[n(%)]

2.2 2組中醫(yī)證候積分比較

治療前, 2組中醫(yī)證候積分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后,觀察組胸悶氣短、疲倦乏力、面色淡白、頭暈?zāi)垦５闹嗅t(yī)證候積分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者中醫(yī)證候積分比較 分

2.3 2組患者肝功能比較

治療前, 2組GGT、ALT、TBil、AST比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后,觀察組GGT、ALT、TBil、AST低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者肝功能比較

2.4 2組患者Child-Pugh分級(jí)比較

治療前, 2組Child-Pugh分級(jí)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后,觀察組Child-Pugh分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組Child-Pugh分級(jí)比較[n(%)]

2.5 2組血清AFP-L3、GP-73、GPC-3比較

治療前, 2組AFP-L3、GP-73、GPC-3比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后,觀察組AFP-L3、GP-73、GPC-3低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組血清AFP-L3、GP-73、GPC-3比較

2.6 2組生存情況比較

2組隨訪期間無(wú)1例因其他疾病或意外死亡的患者。觀察組PD發(fā)生率低于對(duì)照組,無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6、圖1。

表6 2組生存情況比較

圖1 2組無(wú)進(jìn)展生存期的曲線分析

3 討 論

目前臨床上針對(duì)肝癌患者以外科手術(shù)治療為主,譬如肝切除術(shù)、經(jīng)皮消融術(shù)等[7]。然而,肝癌發(fā)病較為隱匿,早期又無(wú)典型臨床表現(xiàn),不少患者在明確診斷時(shí)已無(wú)法進(jìn)行根治術(shù)治療。研究[8]統(tǒng)計(jì), 60%～80%肝癌患者在明確診斷時(shí)已發(fā)展至中晚期階段,錯(cuò)失了最佳手術(shù)的治療時(shí)機(jī)。臨床針對(duì)中晚期肝癌患者常選擇化療方案治療,其中TACE是中晚期原發(fā)性肝癌患者的首選治療方案。與靜脈滴注或口服化療藥物不同, TACE是經(jīng)股動(dòng)脈插管至肝動(dòng)脈,再將化療藥物注入局部進(jìn)行治療,有利于進(jìn)一步提高局部藥物濃度,減輕化療藥物的毒副反應(yīng)[9-10]。然而, TACE也存在不足,即不能徹底殺滅腫瘤細(xì)胞,并且可能存在腫瘤殘留等情況,進(jìn)而導(dǎo)致復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[11]。同時(shí),多次進(jìn)行TACE治療或可減少肝動(dòng)脈血流,嚴(yán)重者將導(dǎo)致閉塞,影響肝臟功能[12]。

中醫(yī)學(xué)將肝癌納入“積聚”“黃疸”“臌脹”“脅痛”等范疇中,并認(rèn)為其出現(xiàn)與臟腑氣血虛虧、七情內(nèi)傷等病機(jī)具有密切關(guān)系,當(dāng)脾氣虛弱、運(yùn)化失職,則會(huì)導(dǎo)致水濕內(nèi)停,聚而生痰,并化濕生熱,久蘊(yùn)生毒,結(jié)于肝膽,引發(fā)諸癥[13]; 七情內(nèi)傷易造成肝氣郁結(jié),疏泄失常,久之引發(fā)脾虛。在內(nèi)外因素共同作用下,肝郁脾虛,并久而傷腎,使三臟之氣血功能失調(diào),當(dāng)濕、熱、氣、血、毒聚結(jié)成塊,可致肝積形成[14]。本研究認(rèn)為,該病治療應(yīng)從清熱解毒、活血化瘀、健脾益氣入手,而參芪三甲湯具有清熱解毒、活血化瘀、氣血雙補(bǔ)之效。藥方中的黨參具有補(bǔ)元?dú)狻⒁嫜采裰? 生黃芪能補(bǔ)營(yíng)衛(wèi)之氣,并升陽(yáng)固表; 醋龜甲具有滋陰潛陽(yáng)、益腎之效; 醋鱉甲軟堅(jiān)散結(jié); 茯苓具有益脾、生津、燥濕之效; 生牡蠣平肝潛陽(yáng); 薏苡仁滲濕、健脾; 皂角刺具有解毒、祛風(fēng)除濕、止痛之效; 莪術(shù)、白花蛇舌草及半邊蓮具有清熱解毒之效; 仙鶴草收斂補(bǔ)益; 郁金行氣解郁; 柴胡疏肝解郁; 田七粉活血化瘀; 諸藥配伍可調(diào)肝、養(yǎng)血、補(bǔ)氣、健脾滲濕,實(shí)現(xiàn)標(biāo)本同治的目標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示,觀察組胸悶氣短、疲倦乏力、面色淡白、頭暈?zāi)垦５戎嗅t(yī)證候積分較對(duì)照組更低,總有效率則高于對(duì)照組,提示參芪三甲湯治療有利于減輕臨床癥狀和提高臨床療效。AFP-L3是一種由肝癌細(xì)胞特異性產(chǎn)生和分泌的標(biāo)志物,在正常情況下其含量極低,當(dāng)肝細(xì)胞出現(xiàn)惡化時(shí),其表達(dá)呈顯著升高趨勢(shì)[15]。GP-73也是一種反映肝功能和肝細(xì)胞破壞情況的敏感指標(biāo)。臨床研究[16]發(fā)現(xiàn), GP-73表達(dá)水平與肝功能呈負(fù)相關(guān),即GP-73水平會(huì)隨著肝功能的惡化而上升。GPC-3則是一種硫酸類肝素糖蛋白,在腫瘤形成、分化及轉(zhuǎn)移中具有重要作用,可能是通過(guò)與胞外基質(zhì)、蛋白酶及生長(zhǎng)因子結(jié)合,刺激腫瘤形成、生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移[17]。本研究中, 2組患者的AFP-L3、GP-73、GPC-3水平呈異常表達(dá); 受癌細(xì)胞影響,肝功能也會(huì)出現(xiàn)顯著下降。觀察組治療后AFP-L3、GP-73、GPC-3水平呈顯著下降趨勢(shì),且肝功能改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組,究其原因可能與觀察組在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用參芪三甲湯有關(guān)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究[18]指出,黨參能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),提高免疫力; 生黃芪中含有的氨基酸、多糖、礦物質(zhì)等元素,具有保肝、抗腫瘤作用; 茯苓具有抑制癌細(xì)胞生成和破壞癌細(xì)胞DNA作用; 仙鶴草具有消除腫瘤的作用; 故而觀察組血清AFP-L3、GP-73、GPC-3及肝功能指標(biāo)改善更為顯著,同時(shí)也能進(jìn)一步延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期。

綜上所述,參芪三甲湯聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌患者效果顯著,可改善患者肝功能,降低AFP-L3、GP-73、GPC-3表達(dá)。