川崎病并發巨噬細胞活化綜合征27例的臨床特征分析

文旖旎 陳晶 劉凡 丁艷 尹薇

（華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院風濕免疫科，湖北武漢 430016）

川崎病（Kawasaki disease，KD）是兒童時期一種自限性血管炎癥性疾病，臨床表現為發熱、雙側非滲出性結膜炎、皮疹、口唇及口腔黏膜發紅、指/趾端改變、頸部淋巴結腫大，未經治療兒童的冠狀動脈擴張或者冠狀動脈瘤的發生率為15%～25%，可能導致缺血性心臟病或猝死［1］。巨噬細胞活化綜合征 （macrophage activation syndrome，MAS）是一種嚴重的，可能危及生命的高炎癥狀態，屬于繼發性噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥 （hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）譜系，可并發于多種風濕及免疫性疾病［2］。MAS 是由于細胞因子過度產生而引起的一種炎癥反應，主要表現為發熱、皮疹、肝脾大、淋巴結腫大，實驗室檢查可有全血細胞減少、肝功能異常、乳酸脫氫酶升高、凝血功能異常、低纖維蛋白原血癥、高脂血癥及高鐵蛋白血癥，并常直接導致多器官功能障礙［3］。

MAS 主要發生于幼年特發性關節炎全身型（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA），近年來，隨著對該病認識的不斷加深，其他風濕性疾病并發MAS 的報道逐漸增多，如KD、幼年皮肌炎、系統性紅斑狼瘡等。對并發MAS 患兒的成功救治取決于能否早期識別及盡早治療。因此，本研究通過分析未并發MAS的KD患兒及并發MAS的KD（KD-MAS）患兒的臨床表現及實驗室數據，為尋找早期診斷KD-MAS的預警指標提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2014年1月—2022年1月華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院住院的KD-MAS患兒27 例為KD-MAS 組，其中男18 例，女9 例。病例數按KD-MAS組與KD組約為1∶4的比例，采用簡單隨機數字表選取同期住院未并發MAS的KD患兒110例為KD組，其中男76例，女34例。本研究通過我院醫學倫理委員會審查（2022R050-E01），并免除知情同意。

1.2 相關診斷標準

典型KD 及不完全KD 的診斷標準參考文獻［4］。 靜脈注射免疫球蛋白 （intravenous immunoglobulin，IVIG）無反應是指首次IVIG 輸注完成至少36 h 后出現持續性或復發性發熱［4］。目前KD-MAS的診斷并無統一的專家共識或指南，本研究以2016 MAS-sJIA標準進行診斷［5］。

1.3 資料收集

收集患兒病歷資料，包括性別、年齡、住院時間、口腔黏膜改變、非滲出性結膜炎、頸部淋巴結腫大、指/趾端改變、皮疹、肝脾大、IVIG 無反應情況、不完全KD情況、冠狀動脈受損、其他臟器受損、KD 反復、合并感染、白細胞計數（white blood cell count，WBC）、中性粒細胞絕對計數（absolute neutrophil count，ANC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板計數（platelet count，PLT）、C 反應蛋白（C-recative protein，CRP）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血清總膽紅素（serum total bilirubin，STB）、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransaminase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransaminase，AST）、前白蛋白（prealbumin， PA）、 乳 酸 脫 氫 酶 （latate dehydrogenase，LDH）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、骨髓噬血現象。因KD組甘油三酯數據少，故未對兩組甘油三酯數據進行統計分析。

1.4 統計學分析

采用SPSS 23.0 軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示（±s），兩組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數或百分率或構成比（%）表示，組間比較采用檢驗或Fishe 確切概率法。對相關因素進行受試者操作特征曲線 （receiver operating characteristic curve，ROC曲線）分析，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），各指標AUC 差異比較采用Z檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒的一般情況

110例KD患兒，平均年齡（36±32）個月，5歲以下83例（75.5%），不完全KD 12例（10.9%），IVIG無反應型KD 4例（3.6%）。冠狀動脈受損8例（7.3%），其中1 例出院7 d 后再入院，再次給予IVIG 后痊愈。27 例KD-MAS 患兒，平均年齡（42±33）個月，5 歲以下22 例（81.5%），27 例（100%） 均為IVIG 無反應型，不完全KD 8 例（29.6%），冠狀動脈受損7 例（25.9%）。KD-MAS的診斷時間為病程13（8，26）d，2例（7.4%）在診斷KD 前已診斷為MAS，13 例（48.1%）KD 與MAS 同時出現，12 例（44.4%）在KD 后被診斷為MAS，4例（14.8%）出院3～14 d后因KD反復再次入院。110 例KD 患兒合并感染56 例（50.9%）（支原體感染23例，支氣管肺炎18例，急性扁桃體炎5例，EB病毒感染5例，腺病毒感染3例，巨細胞病毒感染1 例，副流感病毒感染1 例）；27 例KDMAS患兒合并感染19例（70.4%）（肺炎12例，EB病毒感染6 例，肛周膿腫1 例）。兩組患兒性別、年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 KD組與KD-MAS組的臨床資料比較

2.2 兩組患兒臨床表現的比較

KD-MAS組住院時長大于KD組，肝大、脾大、不完全KD、IVIG無反應、冠狀動脈受損、其他臟器受損、KD 反復的發生率均高于KD 組，非滲出性結膜炎的發生率低于KD組，差異有統計學意義（P＜0.05）；而兩組口腔黏膜改變、頸部淋巴結腫大、指/趾端改變、皮疹、合并感染的發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 兩組患兒實驗室指標的比較

KD-MAS 組WBC、 ANC、 Hb、 PLT、 ESR、ALB、PA、FIB、Na+水平低于KD 組，CRP、ALT、AST、LDH、SF 水平高于KD 組（P＜0.05）。兩組STB 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。KD-MAS 組共有23 例患兒進行骨髓細胞學檢查，16 例（70%）見吞噬細胞，KD 組均未行骨髓細胞學檢查。

表2 KD組與KD-MAS組實驗室資料比較

2.4 常見實驗室指標對KD-MAS 診斷的ROC 曲線分析

ROC 曲線分析表明SF、PLT、FIB、LDH、AST、ALB、Na+、PA、Hb、ANC、ALT、WBC、CRP 對KD-MAS 的診斷均有較大價值，其中SF、PLT、FIB、LDH 4 個指標AUC 大于或接近0.9，對于KD-MAS 的診斷意義最大，4 個指標的最佳截斷值分別為349.95 μg/L、 159×109/L、 3.85 g/L、403.50 U/L，見表3。

表3 實驗室各項指標對KD-MAS的ROC曲線分析

SF、PLT、FIB、LDH 4個指標聯合的KD-MAS的AUC 為1。Z檢驗顯示，4 個指標聯合診斷KD-MAS 的AUC 高于PLT、FIB 和LDH（分別Z=-2.049、-2.974、-2.469，均P＜0.05），與SF 的AUC 比較差異無統計學意義（Z=-1.580，P=0.114）。

2.5 治療

110 例KD 患兒中106 例（96.4%）使用IVIG，4例入院后體溫已自行降至正常，僅予阿司匹林口服。IVIG無反應KD 4例（3.6%），其中2例予甲潑尼龍10 mg/(kg·d)靜脈滴注，3 d后改為足量潑尼松口服，2～4周減停；2例給予第二劑IVIG緩解。

27 例KD-MAS 患兒中，全部使用IVIG 沖擊治療，7 例（26%）予第二劑IVIG 沖擊治療。27 例（100%）患兒均使用糖皮質激素治療，1 例予地塞米松0.5 mg/(kg·d)靜脈滴注，1 例予潑尼松2 mg/(kg·d)口服，其余25例均使用甲潑尼龍沖擊治療［20～30 mg/(kg·d)，療程3～5 d］后改為足量潑尼松或甲潑尼龍口服，2～4 周減停。8 例（30%）聯合環孢素，3 例（11%）行血液凈化治療，2 例（7%）聯合依托泊苷，2例（7%）聯合環孢素及依托泊苷。2 例（7%）因并發多器官功能衰竭死亡，2 例（7%）放棄治療，其余23 例（85%）均好轉出院，隨訪恢復良好。

3 討論

MAS 是兒童風濕病的一種嚴重但認識不足的致命并發癥，病死率達15%～30%［6］。由于MAS 具有起病急、進展快、累及全身多個器官系統、病死率高等特點，因此提高對MAS 的認識，對于該病的早期診斷及早期治療有著重要意義。

本研究顯示，KD及KD-MAS均以男性多見，5歲以下為好發年齡。發病性別與國內外文獻報道［7-13］一致。KD-MAS 的發病年齡文獻報道不一，多數文獻報道KD-MAS 患兒中，5 歲以上比例明顯增高［9-12］。本研究中KD-MAS 高發年齡仍為5 歲以下，KD-MAS 組較KD 組感染發生率高（70.4% vs 50.9%），但是兩組之間比較差異無統計學意義。感染是否為本病的觸發因素，有待對大樣本資料進一步研究。

本研究中，KD-MAS 組與KD 組相比，住院時長明顯延長。KD-MAS組非滲出性結膜炎的發生率明顯低于KD組，提示對反復發熱但無結膜充血患兒不能輕易否認KD-MAS 的診斷。本研究中，KDMAS 組肝大、脾大的發生率較KD 組明顯升高。García-Pavón 等［9］報道KD-MAS 脾大的發生率為69%，而肝脾大在KD 中并不多見。因此，當KD患兒出現首劑IVIG 治療無反應且伴肝脾大時，需高度警惕KD 并發MAS 的可能［7］。IVIG 無反應在KD-MAS 的發生率明顯高于KD 組，提示當IVIG 無反應時，需警惕KD-MAS 的發生。不完全KD 的發生率在KD-MAS組高于KD組。Choi等［11］報道的不完全KD 發生KD-MAS 的發生率高于KD-MAS 的發生率，Jin 等［14］報道顯示不完全KD 與KD-MAS 有高度相關性，提示不完全KD 患兒發生KD-MAS 的風險可能更大。

本研究中，KD 組冠狀動脈受損發生率為7.3%，KD-MAS 組冠狀動脈受損發生率為25.9%。文獻報道KD-MAS 患兒冠狀動脈受損發生率高達46%［9］。本研究中KD-MAS患兒冠狀動脈受損比例遠低于國外文獻［9］報道，可能與患兒在病程早期及時使用IVIG有關。

KD-MAS 組共有23 例患兒進行骨髓細胞學檢查，70%見吞噬細胞。噬血細胞現象被認為是巨噬細胞活化的一種標志，雖然它并不是噬血細胞綜合征的特異性表現，也不總是發生于MAS 早期［14］。文獻報道KD-MAS 患兒骨髓中出現噬血細胞的發生率高達88%［9］，較其他MAS 骨髓中出現噬血細胞發生率高［15］。因此國內學者認為吞噬現象相關檢測結果應作為KD-MAS 的重要診斷依據［16］，建議對高度懷疑KD-MAS 的患兒盡早完善骨髓穿刺涂片檢查［17］。

本研究ROC 曲線分析顯示，SF、PLT、FIB、LDH 4 個指標對于KD-MAS 的診斷有較高價值，4個指標聯合診斷KD-MAS 的AUC 高于PLT、FIB 和LDH分析的AUC，與SF的AUC比較差異無統計學意義，提示SF 對KD-MAS 的診斷有重要意義。SF預測KD-MAS的最佳截斷值為349.95 μg/L，遠低于2016 年MAS-sJIA 標準［5］，提示即使KD 患兒SF 水平在較低水平時，也有發生KD-MAS 風險。Roh等［18］認為SF 對早期診斷及區別KD 及KD-MAS 有重要作用，建議把SF 納入早期實驗室檢查項目之一以區分KD患兒早期有無KD-MAS。

KD-MAS病情嚴重，若不及時治療，可能會導致多器官功能衰竭進行性加重，甚至導致死亡。目前針對KD-MAS的治療方法并無統一方案，推薦方案來自MAS-sJIA。常用的治療方法包括糖皮質激素、環孢素、IVIG、依托泊苷、抗腫瘤壞死因子α 制劑、阿那白滯素及血漿置換［12，19-20］。抑制不能控制的炎癥反應是主要的治療目的，誘導緩解最常見的處理是甲潑尼龍沖擊治療，劑量為30 mg/(kg·d)，療程3～5 d。若48～72 h 后患兒仍有發熱、昏睡、持續血小板減少、粒細胞減少，或者CRP、SF 沒有降到50%以下則加環孢素治療，劑量為3～5 mg/(kg·d)［21］。對激素及環孢素反應仍不好，可以考慮HLH-2004方案［22］。然而，依托泊苷因其具有骨髓移植、肝腎毒性等嚴重不良反應，并不推薦作為MAS的一線治療［22］。Pilania等［13］發現在KD或MAS 死亡患兒中大多使用了HLH 方案，究竟是疾病本身的嚴重性還是HLH-2004方案的并發癥導致患兒死亡仍無法確定。故HLH 方案是否適用于KD-MAS患兒仍有爭議。但是目前研究均認為糖皮質激素是KD-MAS 的首選治療，KD-MAS 治療的關鍵是早期積極給予糖皮質激素［13，22］。

總之，MAS是KD一種嚴重并發癥，若不及時診治，病死率高，因此早發現、早診斷、及時治療非常重要。與典型KD 相比，不完全KD 患兒發生KD-MAS 的風險更高，當KD 患兒在治療過程中出現肝脾大、IVIG無反應、冠狀動脈受損、KD反復等，需警惕KD-MAS 的發生。SF、PLT、FIB、LDH 對KD-MAS 的診斷有較高價值，尤其SF 對KD-MAS的診斷有重要意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。