彌漫大B細胞淋巴瘤合并高鈣危象1例并文獻復習

崔穎，杜文華，劉麗麗，高冠起

彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lym?phoma，DLBCL）是一種起源于成熟B 細胞的惡性腫瘤，其臨床特征及預后具有高度異質性，是非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin′s lymphoma，NHL）最常見的病理類型［1］，在中國約占成人NHL 的40%發病率［2］，常見的癥狀有淋巴結腫大、發熱、盜汗、體質量減輕、乏力等，據研究B細胞淋巴瘤病人高鈣血癥的發生率約8.5%［3］。當血鈣≥3.75 mmol/L 時稱為高鈣危象，即為重度高鈣血癥，臨床上有關DLBCL 合并高鈣危象的報道較少，現報道收治的1 例DLBCL 合并高鈣血癥，給予化療后發生高鈣危象的病人，旨在總結診斷和治療經驗。

1 病例資料

男，65歲，因“腹痛伴乏力、納差20 d”于2021年11 月入住臨沂市人民醫院。病人既往體健，20 d 前無明顯原因出現腹痛，主要位于左下腹部，持續性隱痛，多尿（約2 500 mL/d），大便次數減少，4~5 d 排便1次，伴有乏力、納差，無發熱，無頭暈、頭痛、視物異常，無明顯口渴、多飲，無惡心、嘔吐，無黑便，首次就診于臨沂市人民醫院。查體：體溫36.5 ℃，脈搏102次/分，呼吸20次/分，血壓98/68 mmHg。輕度脫水貌，神志清，精神差，全身皮膚黏膜無黃染，無全身淺表淋巴結腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音、哮鳴音，心律齊，無心臟雜音，腹部平坦，腹軟，臍下壓痛，麥氏點無壓痛，無反跳痛，肝、脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。實驗室檢查：血鈣3.57 mmol/L（校正后濃度為3.76 mmol/L），鉀3.2 mmol/L，磷0.69 mmol/L，鎂0.48 mmol/L，尿酸555 μmol/L，肌酐55μmol/L，白蛋白30.5 g/L，球蛋白19.8 g/L，乳酸脫氫酶747 U/L，堿性磷酸酶75 U/L，尿素氮8.15 mmol/L，肌酐65.7 μmol/L，白細胞3.83×109/L，中性粒細胞3.23×109/L，紅細胞3.93×109/L，血紅蛋白116 g/L，血小板140×109/L，全段甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）4.97 ng/L，血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、血清輕鏈水平正常。全腹部CT（平掃+強化）示：左側腹腔見巨大不規則腫塊，邊界欠清，左腎形態失常，內見不規則片狀強化程度減低區，腎周見不規整稍低密度影，考慮淋巴瘤可能性大。

給予補液（1 500 mL/d）、利尿（呋塞米40 mg/d）、糖皮質激素（甲潑尼龍80 mg/d）、護胃、保肝等治療。治療4 d 復查血鈣為3.6 mmol/L（校正后為3.78 mmol/L），加用伊班膦酸鈉（4 mg）降鈣治療。為明確病因，行腹腔腫物穿刺術，病理結合組織形態學、免疫組化及EBER 原位雜交，符合彌漫大B 細胞淋巴瘤（非生發中心B 細胞樣型，non-germinal center Bcell like， non-GCB），見圖1。其中，免疫組化：淋巴細胞表面抗原標志物CD20（+），CD3（-），CD21（-），增殖活性（Ki-67，80%），免疫球蛋白輕鏈（Kappa、Lambda）（-），CD38（-），CD138（-），上皮膜抗原（EMA）（-），CD56（-），CD79a（+），B 細胞淋巴瘤2基因（Bcl-2）（+），B 細胞分化蛋白（Pax-5）（+），CD10（-），B細胞淋巴瘤6基因（Bcl-6）（+），多發性骨髓瘤癌基因1（MUM-1）（+），腫瘤抑制蛋白53（P53）（部分+），CD5（-），細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）（-），CD30（-），原癌基因（c-Myc）（20%）。分子病理：EB?ER 原位雜交（-）。同時為病人進行骨穿活檢，病理示增生大致正常，粒紅比大致正常，均以偏成熟階段細胞為主，間質見少量淋巴細胞浸潤，T 細胞及B細胞均可見，少量較少，散在分布，尚不足以診斷腫瘤性病變。骨髓涂片：結果示增生大致正常，粒系比例增高，早以下各階段粒細胞均見，部分粒細胞漿內顆粒增粗，紅系比例減低，以中晚幼紅細胞為主，形態無明顯異常，成熟紅細胞大小不一，淋巴細胞比例明顯降低，見有一類分類不明細胞，此細胞胞體大小不一，圓形，不規則形，核染色質粗糙，胞質量少，深藍色，部分可見空泡，考慮淋巴瘤侵犯骨髓。免疫組化：Bcl-2（+），CD3（T細胞+），CD20（B 細胞+），CD235a（紅系+），CD42b（巨核系+），MPO（粒系+），CD34（-），CD117（個別+），MUM-1（-），CD138（漿細胞+），E-cadherin（紅系+），Pax-5（個別+），特殊染色：網狀纖維染色（+），Fe染色（-）。PET/CT：考慮淋巴瘤伴雙側腎上腺、左腎、左腎膈肌、胰腺體尾部、多處淋巴結、全身多處骨、腹盆腔腹膜多發浸潤可能（見圖2）?？紤]病人“高鈣血癥”病因為DLBCL［非生發中心源性，Ⅳ期A 組，國際預后評分（IPI）5分，高危組］。

圖1 彌漫大B細胞淋巴瘤合并高鈣血癥1例腹腔占位穿刺病理組織學及免疫組化：A、B分別為腹腔占位穿刺病理組織HE染色×100、HE染色×200；C為免疫組化標記Bcl2（+）（DAB染色×200）；D為免疫組化標記Ki-67 80%（DAB染色×200）；E為免疫組化標記CD20（+）（DAB染色×200）；F為免疫組化標記CD79a（+）（DAB染色×200）

圖2 彌漫大B細胞淋巴瘤合并高鈣血癥1例PET/CT全身顯像最大密度投影圖及病灶分布：淋巴瘤伴雙側腎上腺、左腎、左腎膈肌、胰腺體尾部、多處淋巴結、全身多處骨、腹盆腔腹膜多發浸潤

2 結果

排除化療禁忌后于入院后第6天給予利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春地辛+甲潑尼龍（RCHOP）化療，輔以水化、堿化尿液、保肝、護胃、止吐等對癥治療?；煷稳詹∪顺霈F惡心、嗜睡、尿頻，乏力，無嘔吐，復查示血鈣4.04 mmol/L（校正后為4.31 mmol/L），磷0.97 mmol/L，鉀2.97 mmol/L，尿酸1198μmol/L，尿素氮15.5 mmol/L，肌酐142 μmol/L，考慮病人合并“高鈣危象、低鉀血癥、急性腎功能不全”，急予補堿、補鉀、降尿酸治療；3 d后病人精神狀況明顯改善，無惡心，腹痛減輕，無多尿，復查校正血鈣降至2.8 mmol/L，鉀3.53 mmol/L，尿酸503 μmol/L，尿素氮11.8 mmol/L，肌酐73 μmol/L，后多次復查血鈣未再升高（見圖3），波動于2.1~2.47 mmol/L，病人住院26 d 好轉后出院。2021 年12 月28 日病人為行序貫化療來院，因病人合并肺部感染，暫未行下一周期化療，期間復查血鈣均正常。2022年1月7日病人突發消化道穿孔，次日行腹腔鏡下胃穿孔修補術，術后給予持續心電監護、機械通氣、鎮靜鎮痛、抑酸護胃、止咳平喘、抗感染等對癥支持治療，病人病情危重，家屬放棄治療自動出院。

圖3 彌漫大B細胞淋巴瘤合并高鈣血癥1例住院期間血鈣水平變化

3 討論

高鈣血癥是指血鈣濃度的異常升高，是臨床常見的急癥之一，高鈣血癥指血總鈣值≥2.75 mmol/L，輕度高鈣血癥一般無臨床表現，當血鈣逐漸升高病人可出現無特異性的全身表現，如納差、惡心、嘔吐、表情淡漠、嗜睡、多飲、多尿等表現，血鈣≥3.75 mmol/L 時稱為高鈣危象，嚴重時可出現昏迷、心臟驟停等后果，需要及時搶救［4］。引起高鈣血癥的病因中，最重要的是甲狀旁腺功能亢進及惡性腫瘤性高鈣血癥（malignancy associated hypercalcaemia，MAH），約占90%［5］。甲狀旁腺疾?。[瘤或增生）引起PTH 增多，作用于骨和腎臟，使血鈣升高，行甲狀旁腺B 超及PTH 可鑒別。MAH 多見于肺癌、乳腺癌、血液系統腫瘤、頭頸部腫瘤等［6］，伴有高鈣血癥的血液系統腫瘤常見于多發性骨髓瘤和白血病，相反，在診斷B 細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）時出現高鈣血癥并不常見。NHL 產生高鈣血癥的機制有局部溶骨性高鈣血癥：原發病進展，腫瘤細胞通過骨轉移，骨組織被腫瘤細胞浸潤，骨質破壞，骨鈣直接入血［7］；惡性腫瘤相關的體液性高鈣血癥：在無骨轉移的情況下，惡性腫瘤分泌能導致血鈣升高的全身性體液介導因子，刺激破骨細胞活性，促進腎小管重吸收鈣，引起血鈣水平升高，如腫瘤細胞分泌甲狀旁腺激素相關蛋白（parathyroid hormone related protein，PTHrP）、1，25-（OH）2D3、白細胞介素-1、白細胞介素-6、轉化生長因子-α、轉化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α、腫瘤壞死因子-β［8-9］以及淋巴瘤細胞中巨噬細胞炎癥蛋白MIP-1a、MIP-1b 和κB 受體活化因子配基RANKL 的表達上調［10］，其中最主要的是PTHrP 的分泌，Chen 等［11］報告了1例58 歲的女性BLBCL 病人，入院檢查示PTHrP 升高和高鈣血癥，1，25-（OH）2D3、PTH 均在正常范圍內，在淋巴瘤化療期間兩者水平降低，提示高鈣血癥可能與PTHrP相關。

以往研究報道，化療后腫瘤細胞溶解造成急性細胞壞死，細胞內的物質釋放，超出腎臟代謝能力，代謝產物蓄積，發生腫瘤溶解綜合征，出現高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥［12-14］。而國內僅見1 例報道BLBCL 病人在化療后出現高鈣危象，該報道的作者認為高鈣危象與給予病人利妥昔單抗治療后腫瘤細胞崩解以及近期病人維生素D攝入過多而引起繼發性高鈣有關［15］。本例病人血PTH水平低于正常，可排除原發性甲旁亢所引起的高鈣血癥；病人無骨痛，輕鏈及免疫球蛋白正常，結合影像檢查及占位穿刺病理可排除多發性骨髓瘤；病人否認長期服用激素和維生素D 等藥物，排除藥物因素引起高鈣血癥；病人甲功示無甲亢，不予考慮；遺憾的是該病人未行PTHrP、1，25-（OH）2D3及其他細胞因子的測定。筆者認為，本病例給予化療1 d 后出現高鈣危象的原因可能與以下因素有關：PET/CT示全身多處骨浸潤，不排除原發疾病的進展，腫瘤細胞侵蝕骨，游離鈣從骨組織中釋放出來，超過腎臟排泄的閾值使血鈣升高；化療藥物對腎臟產生腎毒性，造成急性腎功能不全，腎臟排泄鈣的能力受損；研究報道，腎功能受損的病人制動數天后即可出現高鈣血癥［16］，近期病人處于臥床制動狀態，缺乏機械壓力刺激，骨吸收增強，骨鈣入血，超出腎臟排泄鈣的閾值，另外，肌肉受壓或局部血管受壓使肌肉缺血，導致軟組織損傷，鈣鹽容易在損傷的軟組織沉積，進入急性腎衰多尿期時，沉積的鈣鹽釋放入血，導致高鈣血癥加重［17-18］；

高鈣危象治療原則為停止外源性鈣的攝入、降血鈣及治療原發病，降血鈣的措施包括大量補液及利尿，降鈣素、二膦酸鹽及糖皮質激素的應用，對于急性腎損傷相關的高鈣血癥病人，進行血液透析可迅速降低血鈣水平［19］。除此外，最新研究表明地諾單抗可用于高鈣血癥的緊急治療，是一種有效的輔助藥物［20］。

有研究表明高級別B-NHL 合并高鈣血癥的病人，中位生存期明顯短于其他沒有出現高鈣血癥的晚期疾病病人［21］，提示其預后較差。而在這些病人中，LDH 升高、白蛋白水平低、疾病晚期、年齡≥60歲、美國東部腫瘤協作組體力狀況評分≥2分、合并B癥狀、β2-微球蛋白、血紅蛋白水平與不良預后有關［22］，并且PTH 水平低的病人與PTH 水平正?；蛏叩牟∪讼啾龋罢卟∪四挲g更大，緩解率更低，總生存期更短［23］，提示PTH 水平低可能也是淋巴瘤相關高鈣血癥的預后不良因素。因此，在臨床上對這些病人需要做到早期明確診斷，并且重視這類病人的血鈣水平及相關預后不良因素的水平，化療期間密切監測電解質變化，及早進行糾正，可能有助于提高這部分病人的療效。