高血壓、高血脂、高血糖對自體動靜脈內瘺成熟影響的研究進展

李燕 黎鳳乾 寧春

摘要 從血管形態學視角綜述患有高血壓、高血脂、高血糖等對血液透析病人自體動靜脈內瘺成熟影響的機制，高血壓、高血脂、高血糖對自體動靜脈內瘺成熟會產生負面影響，提示應加強血液透析病人高血壓、高血脂、高血糖監測，提高病人生命質量。

關鍵詞 自體動靜脈內瘺成熟障礙；高血壓；高血脂；高血糖；內膜增生；血管內皮；綜述；護理

doi：10.12102/j.issn.2095－8668.2023.07.014

據《2020年健康醫療預測報告》顯示，我國高血壓、高血脂、高血糖患病人數共計3.5億人，已成全球高血壓、高血脂、高血糖人數最多的國家。腹部肥胖、血壓升高、血糖升高和血脂異常是發展成慢性腎臟病（CKD）的潛在危險因素，糖尿病和高血壓是導致慢性腎臟病和終末期腎?。‥SRD）的主要原因［1］，高血壓、高血脂、高血糖對ESRD病人生命構成嚴重威脅。近年來，ESRD病人人數一直在持續增長，截至2020年12月，全國血液透析病人69.3萬人，相比2011年增長了3.1倍，預計到 2030 年，全球ESRD病人人數可能會超過 200 萬人。血液透析是ESRD病人最常用的治療方式［2］。自體動靜脈內瘺（AVF）因具有操作簡單、并發癥少、感染少、能反復穿刺等特點，成為ESRD病人血液透析的首選血管通路［3］。《中國血液透析用血管通路專家共識（第2版）》［4］建議80%以上的血液透病人使用AVF，日本約有90%病人使用AVF［5］。然而，由于年齡［6－7］、性別［8］、凝血因子［9］、糖尿?。?0－12］、高血壓［10］、低血壓［13］、吸煙［10］、肥胖［14］、缺氧［15－16］、靜脈直徑［7，17－18］、手術醫生操作技術［19］等原因導致內瘺成熟失敗，不能使用，26%～62%存在早期成熟障礙［7］，需要通過手術修復促進其成熟，不僅會增加病人疼痛和感染風險，也會增加病人經濟負擔。AVF 失敗是一個復雜的病理生理過程，其中多種因素相互作用，本研究從血管形態角度綜述高血壓、高血脂、高血糖對AVF成熟影響的機制。

1 高血壓、高血脂、高血糖的認定及其相互影響

依據《中國高血壓防治指南（2018修訂版）》《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》《中國2型糖尿病防治指南2020年版》，病人收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，空腹靜脈血總膽固醇≥6.22 mmol/L、三酰甘油≥2.26 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）≥4.14 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）＜1.04 mmol/L，隨機血糖≥11.1 mmol/L、空腹血糖≥7 mmol/L、餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L、糖化血紅蛋白≥6.5%，認為患有高血壓、高血脂、高血糖。高血壓、高血脂、高血糖會增加血液黏度，導致血管阻力增加，使血管壁受損，高血壓、高血脂、高血糖常常是相伴相隨，有明顯的家庭遺傳傾向。我國著名心血管病專家霍勇、葛均波教授等提出“三高共管”理念［20］。目前，我國高血壓、高血脂、高血糖人群逐漸增多，并呈明顯的年輕化、低齡化特點。有研究表明胰島素抵抗是三者聯系的關鍵［21］。胰島素抵抗可誘發血脂異常、動脈粥樣硬化。胰島素抵抗引起高胰島素血癥，可通過激活交感神經系統和腎素－血管緊張素系統、血管平滑肌細胞增殖等調控血壓；血壓升高損傷血管內皮，使脂蛋白進入血管壁，造成血脂異常［21－22］。

2 AVF

2.1 AVF概述及成熟過程

AVF是通過手術將動脈與鄰近的靜脈直接連接，使動脈血流入淺表的靜脈［23］，為血液透析病人重新建立血管通路，方便血液透析。動脈血流入靜脈后，靜脈壁剪切應力增加，血管內皮和外膜感知這些血流動力改變，使靜脈血管向外重塑［24］，靜脈直徑擴張，管腔增大，管壁增厚，血流通暢，經過6～8周AVF逐漸成熟。根據《中國血液透析用血管通路專家共識》（第2版），AVF的成熟標準主要基于以下臨床判斷：吻合口震顫良好，瘺體段靜脈平直、表淺、血管壁彈性好，易于穿刺，在整個透析過程均能提供充足的血流量，滿足1周3次以上的透析需要。

2.2 AVF成熟障礙的病理生理機制

AVF靜脈壁分為外膜（細胞外基質、成纖維細胞和免疫細胞組成），中膜（平滑肌細胞和一些細胞外纖維組成）和內膜（內皮細胞組成）。內膜增生（IH）是造成AVF成熟障礙的主要原因［8］，其中炎性細胞（主要是巨噬細胞）以及血管平滑肌細胞（SMC）、肌成纖維細胞和成纖維細胞是導致內膜增生的細胞［25］。AVF造瘺術，改變血流動力學，損傷靜脈壁血管，造成血管平滑肌細胞異常遷移、增殖，細胞外基質結構的變化，結締組織基質沉積，使血管向內重塑，引起內膜增生［16，26－27］。過度的內膜增生會影響靜脈口徑和厚度，導致內瘺擴張失敗以及吻合口的狹窄和血栓［28］。但是，有研究表明AVF術前存在的內膜增生與微鈣化或中層纖維化對 AVF成熟沒有影響［27，29］。目前，超過2/3的 ESRD 病例由慢性疾病引發［28］，如糖尿病、代謝綜合征和高血壓等。因為高血壓、高血脂、高血糖患病數量在我國較高，已引起全社會的普遍關注，且高血壓、高血脂、高血糖人群在ESRD病人中較普遍，嚴重影響生命健康。

3 高血壓、高血脂、高血糖對AVF成熟影響的機制

正常的血管內皮在預防血栓形成、調節凝血因子和脂質的轉運起著至關重要的作用［6］，然而，高血壓、高血脂、高血糖容易造成血管內皮功能受損。當血管內皮受損時，易激活炎癥、血小板和平滑肌細胞，使血管壁增厚、血管硬化［6，25］，引起AVF血管異常重塑，最終導致AVF的成熟失敗。

3.1 高血壓對AVF成熟影響的機制

高血壓是AVF早期成熟的危險因素［10，30］。不受控制的高血壓會造成內瘺術后出血或血腫，甚至是內瘺靜脈血管內皮損傷。高血壓病人AVF血管內皮受損的主要機制是產生氧化應激，導致一氧化氮（NO）分解，當一氧化氮減少時，血管內皮失去保護血管壁能力而引起動脈硬化和血栓形成［31］，因為一氧化氮可舒張血管，抑制血小板聚集、平滑肌細胞增殖、單核細胞黏附和黏附分子表達。高血壓病人因內皮受損，降低血管舒張，引發內瘺血管巨噬細胞（CD68陽性細胞）和T細胞浸潤［6］。這2種炎性細胞會引起中膜和內膜細胞增殖，使新內膜變厚［32］，同時會加重靜脈壁炎癥，對AVF成熟產生不利影響。因此，嚴格控制血壓可增加AVF通暢率［30］。

3.2 高血脂對AVF成熟影響機制

血脂異常時，滯留在血管中的低密度脂蛋白（LDL）會被單核細胞吞噬，形成泡沫細胞，泡沫細胞在血管內膜下沉積，形成脂質斑塊，不斷增長的斑塊會縮小血管腔，當血管壁不穩定的斑塊脫落時，血管變硬、彈性減弱，形成血栓，使動脈粥樣硬化病變。尿毒癥病人血脂異常時，加速動脈硬化，增加AVF血栓的風險［33］。目前，血脂異常對內瘺成熟的影響還有很多未知領域。其中低膽固醇和 低HDL－C很可能是炎癥的代表，低HDL－C可通過增加轉化因子β1（TGF－β1）誘導內膜增生和細胞外基質過度沉積，造成AVF血栓［34－35］。建議進行定期血液透析的病人使用他汀類藥物、科學飲食、增加體育鍛煉［36－37］，但在AVF重塑過程中他汀類藥物的抗炎作用暫不清［38］。

3.3 高血糖對AVF成熟影響機制

糖尿病病人由于長期處在高血糖情況下，體內易形成糖化蛋白，最終會形成一種不可逆的晚期糖基化終末產物，是早期血管內皮功能障礙的關鍵危險因素，其在內皮細胞壁中集聚，破壞細胞的結構和功能，降低一氧化氮的生物利用度和細胞表面結構，產生炎癥反應，加速血管損傷。在AVF 構建過程中，糖尿病靜脈血管造成損傷后，內皮會受到干擾，從而損害靜脈血管重塑［6］。高血糖對2 型糖尿病血管的有害影響通常會因伴有胰島素抵抗相關的疾病（高脂血癥和高血壓）而增加，高血糖相關的氧化應激激活還原輔酶Ⅱ［NAD（P）H］氧化酶的活性，持續的 NAD（P）H 氧化酶生成，刺激活性氧（ROS）的合成和分泌，ROS在AVF成熟過程中，使平滑肌細胞遷移和增殖，從而影響AVF 成熟［39］。建議加強病人日常血糖管理，監測糖化血紅蛋白。

4 促進AVF成熟的研究進展

西洛他唑是磷酸二酯酶－3抑制劑，可抑制血管損傷引起的內膜增生和血管病變，可舒張血管、抑制血小板活化和聚集，抑制血栓形成，增加四肢血流量，改善血脂，抑制血管平滑肌細胞生長，有助于減少 AVF 成熟失?。?8］。

小窩蛋白1（caveolin－1，Cav－1）是AVF 成熟的關鍵調節因子，內皮Cav－1 刺激一氧化氮合酶（eNOS）活性，產生了更多的一氧化氮，從而限制壁增厚和新生內膜增生，調節AVF 重塑，并改善AVF 的通暢性。增強Cav－1活性可降低 AVF 失敗的風險，是減少ESRD病人AVF成熟失敗的新策略［40］。

血管內皮細胞生長因子A（VEGF－A）是一種多功能細胞因子，VEGF－A 表達降低可促進內皮細胞健康、一氧化氮和前列環素產生、血管舒張、抗血栓形成，抑制平滑肌增殖，血管內皮細胞生長因子表達增加與早期 AVF 血栓形成有關［32］。在AVF成熟時使用抗 VEGF－A 療法可減少靜脈內膜增生［41］。VEGF－A基因治療是促進AVF內瘺成熟的一種新手段。

遠紅外線照射能激活內皮細胞，促進血液循環，增加血管內皮的再生和修復能力，增加機體白細胞吞噬功能，消除相關的炎癥，能有效擴張血管，抑制血管平滑肌的增殖，減輕血小板的聚集和血管痙攣［11］。因此，遠紅外線照射能促進術后AVF成熟，縮短內瘺成熟的時間。

有研究表明，通過RNA 測序（RNA－seq）分析內瘺創建后成熟或失敗的靜脈，搜索與AVF成熟失敗相關的基因，加快發現預防目標［42］，減少AVF 成熟失敗，希望未來在這一領域有所突破。

5 小結

目前，AVF成熟障礙尚無有效的預防措施，通過了解高血壓、高血脂、高血糖可誘導炎癥、血管內皮損傷、細胞增殖等引起內膜增生形成原因，探究AVF失功的機制，推動新的治療手段及血管通路護理研究的發展，降低內瘺成熟失敗率，提高透析病人的生命質量。

參考文獻：

［1］ KOH E S，HAN K D，KIM M K，et al.Changes in metabolic syndrome status affect the incidence of end－stage renal disease in the general population：a nationwide cohort study［J］.Scientific Reports，2021，11（1）：1957.

［2］ SZCZECH L A，LAZAR I L.Projecting the United States ESRD population：issues regarding treatment of patients with ESRD［J］.Kidney International.Supplement，2004，66（90）：S3－7.

［3］ GAETANO A，FRANCESCO F，MARIO I，et al.Preoperative management of arteriovenous fistula（AVF）for hemodialysis［J］.Journal of Vascular Access，2017，18（6）：451－463.

［4］ 金其莊，王玉柱，葉朝陽，等.中國血液透析用血管通路專家共識（第2版）［J］.中國血液凈化，2019，18（6）：365－381.

［5］ NISHIDA H，FUKUHARA H，NAWANO T，et al.Adjuvant heparinization before manipulation of artery reduces early failure in primary arteriovenous fistula for end－stage renal disease patients［J］.Clinical and Experimental Nephrology，2021，25（12）：1346－1353.

［6］ SIDDIQUI M A，ASHRAFF S，CARLINE T.Maturation of arteriovenous fistula：analysis of key factors［J］.Kidney Research and Clinical Practice，2017，36（4）：318－328.

［7］ THANT K Z，QUAH K，NG T K，et al.Retrospective review of arteriovenous fistula success rate in a multi－ethnic Asian population［J］.Journal of Vascular Access，2016，17（2）：131－137.

［8］ BASHAR K，ZAFAR A，ELSHEIKH S，et al.Predictive parameters of arteriovenous fistula functional maturation in a population of patients with end－stage renal disease［J］.PLoS One，2015，10（3）：e0119958.

［9］ 張宇涵，彭宇，蒲叢珊，等.自體動靜脈內瘺血栓危險因素及預防策略研究進展［J］.護理研究，2021，35（15）：2698－2701.

［10］ MOHAMMAD R，MORTEZA K Z，MEHDI S M.Implementation of predictive data mining techniques for identifying risk factors of early AVF failure in hemodialysis patients［J］.Computational and Mathematical Methods in Medicine，2013，2013：830745.

［11］ BASHAR K，CONLON P J，KHEIRELSEID E A H，et al.Arteriovenous fistula in dialysis patients：factors implicated in early and late AVF maturation failure［J］.Surgeon Journal of the Royal Colleges of Surgeons of Edinburgh & Ireland，2016，14（5）：294－300.

［12］ KIM Y O，YANG C W，YOON S A，et al.Access blood flow as a predictor of early failures of native arteriovenous fistulas in hemodialysis patients［J］.American Journal of Nephrology，2001，21（3）：221－225.

［13］ PANDEY S，KUMAN M，AGRAWAL M，et al.The effects of preoperative blood pressure on early failure rate of distal arteriovenous fistulas for hemodialysis access［J］.Hemodialysis International，2019，23（3）：314－318.

［14］ ARHUIDESEI J，HOLSCHER C M，ELEMUO C，et al.Impact of body mass index on outcomes of autogenous fistulas for hemodialysis access［J］.Annals of Vascular Surgery，2020，68：192－200.

［15］ SADAGHIANLOO N，AMAMOTO K，BAI H，et al.Increased oxidative stress and hypoxia inducible factor－1 expression during arteriovenous fistula maturation－science direct［J］.Annals of Vascular Surgery，2017，41：225－234.

［16］ ERAY E，ISMAIL K，CIGDEM K，et al.Hypoxia－inducible factors in arteriovenous fistula maturation：a prospective cohort study［J］.European Journal of Clinical Investigation，2020，50（12）：e13350.

［17］ALI K，JAMESON C，PANAYIOTOPOULOS Y P.Cephalic vein and radial artery diameter in formation of radiocephalic arteriovenous fistula：a systematic review［J］.Journal of Vascular Access，2015，（6）：506－511.

［18］何強，李貴森，康志敏，等.影響動靜脈內瘺成熟的因素探討［J］.中國血液凈化，2009，8（7）：369－371.

［19］ ZHANG H T，LU H T，LI W G，et al.Expert consensus on the establishment and maintenance of native arteriovenous fistula［J］.Chronic Diseases and Translational Medicine，2021，7（4）：235－253.

［20］ 陳偉偉.高血壓、高膽固醇和高血糖常常相伴相隨，實施“三高共管”是綜合風險控制的有效策略，但在基層醫院實施可行嗎？ 該如何做？［J］.中華高血壓雜志，2017，25（10）：908－912.

［21］ 伍金倩，孫各琴，許惠根，等.中山開發區老年人高血壓、高血糖、高血脂流行趨勢［J］.中國醫藥科學，2019，9（24）：188－190.

［22］ KE C，ZHUX，ZHANG Y，et al.Metabolomic characterization of hypertension and dyslipidemia［J］.Metabolomics，2018，14（9）：117.

［23］ 韓麗君，彭幼清.血液透析病人動靜脈內瘺自我護理能力測評工具研究新進展［J］.護理研究，2018，32（7）：1019－1023.

［24］ CHENG H S，CHANG T I，CHEN C H，et al.Study protocol for a prospective observational study to investigate the role of luminal pressure on arteriovenous fistula maturation［J］.Medicine，2019，98（40）：e17238.

［25］ YVONNE H，EMILIA S，ROBERTO S，et al.Local association between endothelial dysfunction and intimal hyperplasia：relevance in peripheral artery disease［J］.Journal of the American Heart Association，2015，4（2）：e001472－e001472.

［26］ DAVIES M G，HAGEN P O.Pathobiology of intimal hyperplasia［J］.British Journal of Surgery，2005，81（9）：1254－1269.

［27］ CHEUNG ALFRED K，IMREY PETER B，ALPERS CHARLES E，et al.Intimal hyperplasia，Stenosis，and arteriovenous fistula maturation failure in the hemodialysis fistula maturation study［J］.Journal of the American Society of Nephrology：JASN，2017，28（10）：3005－3013.

［28］ WAN J J，RI K H，EUJIN L，et al.Effect of cilostazol on arteriovenous fistula in hemodialysis patients［J］.Nefrologia：Publicacion Oficial De La Sociedad Espanola Nefrologia，2021，41（6）：625－631.

［29］ MICHAEL A，LITOVSKY SILVIO H，ZHANG Y Y，et al.Association of preexisting arterial intimal hyperplasia with arteriovenous fistula outcomes［J］.Clinical Journal of the American Society of Nephrology：CJASN，2018，13（9）：1358－1363.

［30］ 瘙塁AHINALP瘙塁.Arteriovenous fistula in dialysis patients remains patent with strict control of blood pressure［J］.Indian Journal of Surgery，2020，82（prepublish）：1－5.

［31］ TADDEI S，VIRDIS A，GHIADONI L，et al.Endothelial dysfunction in hypertension［J］.Clinical & Experimental Hypertension，1994，21（3）：635－646.

［32］ BRAHMBHATT A，REMUZZI A，FRANZONI M，et al.The molecular mechanisms of hemodialysis vascular access failure［J］.other，2016，89（2）：303－316.

［33］ HULTHE J，BOKEMARK L，WIKSTRAND J，et al.The metabolic syndrome，LDL particle size，and atherosclerosis：the Atherosclerosis and Insulin Resistance（AIR）study［J］.Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2000，20（9）：2140－7.

［34］ ALPER K，MUSTAFA A，BULENT A，et al.Association of serum lipid profile and arteriovenous fistula thrombosis in maintenance hemodialysis patients［J］.Blood Purification，2008，26（4）：322－32.

［35］ HEINE GUNNAR H，CHRISTOF U，URBAN S，et al.Transforming growth factor beta1 genotype polymorphisms determine AV fistula patency in hemodialysis patients［J］.Kidney International，2003，64（3）：1101－1107.

［36］ 王汝娟.維持性血液透析患者自體動靜脈內瘺失功的危險因素分析及預防對策［J］.護理實踐與研究，2020，17（13）：24－26.

［37］ SERATI A，ROOZBEH J，SAGHEB M.Serum LDL levels are a major prognostic factor for arteriovenous fistula thrombosis（AVFT）in hemodialysis patients［J］.The Journal of Vascular Access，2007，8（2）：109－114.

［38］ FLORESCU M C，BIRCH N.Statin therapy and hemodialysis vascular access—were we bringing a knife to a gunfight and were hoping to win？［J］.Seminars in Dialysis，2012，25（6）：700－702.

［39］ COHEN RICHARD A，TONG X Y.Vascular oxidative stress：the common link in hypertensive and diabetic vascular disease［J］.Journal of Cardiovascular Pharmacology，2010，55（4）：308－316.

［40］ TAKUYA H，TOSHIHIKO I，HU H D，et al.Stimulation of caveolin－1 signaling improves arteriovenous fistula patency［J］.Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2019，39（4）：754－764.

［41］ YANG B，JANARDHANAN R，VOHRA P，et al.Adventitial transduction of lentivirus－shRNA－VEGF－A in arteriovenous fistula reduces venous stenosis formation［J］.Kidney International，2014，85（2）：289－306.

［42］ MARTINEZ L，TABBARA M，DUQUE J C，et al.Transcriptomics of human arteriovenous fistula failure：genes associated with nonmaturation［J］.American Journal of Kidney Diseases，2019，74（1）：73－81.

（收稿日期：2022－05－29；修回日期：2023－02－25）

（本文編輯王雅潔）