肌動蛋白絲細胞骨架重塑在肝細胞癌中的研究進展

方全 韋花媚 浦澗

［專家介紹］浦澗，教授，主任醫師，博士研究生導師，美國留學歸國學者，現任右江民族醫學院附屬醫院肝膽外科主任、廣西百色市醫學會普通外科分會主任委員、廣西醫學會普通外科學術委員會副主任委員、廣西醫師協會胰腺外科醫師分會副主任委員、廣西醫師協會外科醫師分會副主任委員、廣西醫師協會腔鏡外科分會副主任委員、廣西中西醫結合學會外科學術委員會副主任委員、廣西肝癌防治學術委員會副主任委員、廣西醫學會微創外科學術委員會副主任委員、國際肝膽胰協會中國區外科分會委員、中國肝癌防治學術委員會委員、中南六省區普通外科學術委員會委員等。廣西知名專家，百色市高層次人才，曾獲自治區衛生系統優秀再教育工作者，右江民族醫學院優秀研究生導師、十佳教師、優秀教師，右江民族醫學院附屬醫院十佳醫師等稱號。《Gene Therapy》《Journal of Cellular and Molecular Medicine》《Oncotarget》《Journal of Cellular Physiology》《Cancer Medicine》等被SCI收錄的國際期刊、雜志審稿人。主要從事肝、膽、胰、脾、胃腸、乳腺、甲狀腺等普通外科疾病的臨床診斷和治療，以及原發性肝癌基礎與臨床研究、普通外科基礎與臨床研究，主持或參與國家自然科學基金項目2項，省部級科研項目9項，已出版醫學專著1部，發表學術論文90余篇，其中SCI收錄31篇。

【摘要】 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）轉移復發仍是一個待解決的臨床問題。上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是HCC轉移復發的重要過程，肌動蛋白絲細胞骨架重塑可能是驅動EMT發生發展的重要因素。肌動蛋白絲細胞骨架重塑促使HCC細胞形成偽足，可為HCC的侵襲、遷移、運動提供結構基礎和動力來源。因此，肌動蛋白絲細胞骨架重塑有望成為防治腫瘤細胞侵襲、遷移的潛在靶點。該文就肌動蛋白絲細胞骨架重塑在肝細胞癌中的有關研究進行綜述。

【關鍵詞】 肝細胞癌；上皮-間質轉化；肌動蛋白；骨架重塑

中圖分類號：R375.5?? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.04.001

Research progress of actin cytoskeleton remodeling in hepatocellular carcinoma

FANG Quan1a，2， WEI Huamei1b， PU Jian1a

（1a. Department of Hepatobiliary Surgery， 1b. Center for Clinical Pathological Diagnosis and Research，

1. Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China;

2. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】 ??Metastasis and recurrence of hepatocellular carcinoma （HCC） is still an unsolved clinical problem. Epithelial-mesenchymal transition （EMT） is an important process in the metastasis and recurrence of HCC.Actin cytoskeleton remodeling may be an important factor that drives the occurrence and development of EMT.Actin cytoskeleton remodeling promotes the formation of pseudopodia in HCC cells， which provides the structural basis and power source for the invasion and migration of HCC. Therefore， actin cytoskeleton remodeling is expected to be a potential target for preventing tumor cell invasion and migration. This article reviews related researches on actin cytoskeleton remodeling in hepatocellular carcinoma.

【Key words】 hepatocellular carcinoma; epithelial-mesenchymal transition （EMT）; actin; cytoskeleton remodeling

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的原發性肝癌，并已成為全球癌癥相關死亡的第二大原因［1］。目前手術切除仍然是肝細胞癌首選的治療方式，但是多數患者手術預后并不理想，5年生存率僅為18%。HCC術后轉移復發是其預后差的主要原因，術后高轉移復發率是臨床和科研工作者當前面臨的重要挑戰［2］。因此，了解HCC侵襲遷移的機制對改善患者預后具有潛在的臨床價值。肌動蛋白絲細胞骨架重塑驅動HCC發生上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），進而增強HCC細胞的侵襲遷移能力，這可能是HCC復發轉移的重要機制。本文就肌動蛋白絲細胞骨架重塑在HCC中的作用機制、信號調節、相關抗腫瘤藥物的研究進展作一綜述。

1 肌動蛋白絲細胞骨架重塑

細胞骨架是復雜的纖維網絡支架，包括微絲（microfilament）、中間絲（intermediate filament）、微管（microtubule）三個成分［3］。微絲是由肌動蛋白分子組成的兩條線性螺旋排列的肌動蛋白纖維，故又稱肌動蛋白絲（actin filament）［4］。在細胞運動過程中，肌動蛋白絲的分子排布及空間構象不斷變化，使細胞適應內外界環境的改變，這種變化被稱為“肌動蛋白絲細胞骨架重塑（actin cytoskeleton remodeling）”［5］。在惡性腫瘤細胞運動中，肌動蛋白絲細胞骨架重塑驅動細胞膜前端形成突起，細胞在此結構基礎上進行黏附爬行，進而向遠處定向遷移［6］。由此可見，深入了解肌動蛋白絲細胞骨架重塑的機制對理解腫瘤細胞的侵襲遷移運動尤為重要。

1.1 肌動蛋白絲細胞骨架重塑的組裝過程

在細胞中，肌動蛋白分子以肌動蛋白絲（F-actin）和球狀肌動蛋白單體（G-actin）兩種形式存在，F-actin末端分為正負極，正極的組裝速度比較快，負極相反，因此，F-actin的正極可不斷延長，而負極則不斷縮短［7］。肌動蛋白絲細胞骨架重塑過程可分為3個步驟［8］：（1）由3～4個G-actin聚集成核；（2）核兩端招募更多的G-actin，形成F-actin單鏈；（3）F-actin不斷延長，游離G-actin濃度隨之降低，最終兩者動態平衡。在細胞內，游離G-actin的濃度是體外G-actin組裝成F-actin所需濃度的1500倍，G-actin之所以能夠維持如此之高的濃度而不發生組裝，與肌動蛋白結合蛋白（actin-binding proteins，ABPs）密切相關，ABPs維持F-actin和G-actin二者動態平衡［9］。ABPs通過調控G-actin或F-actin的活性來調節G-actin的組裝速率，使肌動蛋白絲細胞骨架高度維持動態變化以適應細胞的運動［10］。

1.2 肌動蛋白絲細胞骨架重塑的信號調節

肌動蛋白絲細胞骨架重塑主要由Rho GTPases通路所介導，Rho GTPases的功能類似于GTP酶，主要通過結合ADP和ATP的方式來發揮能量分子開關的作用［11］。Rho、Rac和Cdc42是被報道較多的家族：（1）RhoA、RhoB和RhoC可維持肌動蛋白絲的穩定性和控制肌動球蛋白收縮［12］；（2）RhoH可通過與Rac1、PAK-2激酶相互作用，影響片狀偽足的形成，導致前列腺癌細胞的浸潤遷移［13］；（3）RhoU可能與PAK-4協同作用，促進細胞的黏附和遷移［14］；（4）Rac家族可能參與調節細胞前端肌動蛋白絲的聚合來影響細胞膜性突起的形成［15］；（5）Cdc42除了調節細胞前端肌動蛋白絲細胞骨架重塑之外，還可調節微管骨架的形成及中間絲的延伸及定位［16］。總之，Rho家族主要調控細胞肌動蛋白的收縮力，而Rac和Cdc42則是調節細胞前端膜性突起等結構形成，各家族成員緊密合作，共同協調細胞運動。Rho GTPases受鳥嘌呤核苷酸交換因子（guanine nucleotide exchange factors，GEFs）和GTPase激活蛋白（GTPase-activating proteins，GAPs）調控，GEFs和GAPs通過改變Rho GTPases的空間構象來激活Ｒho GTPases，使其激活下游分子［17］。ROCK是Ｒho GTPases重要的下游靶標，其可將波形蛋白磷酸化，研究表明，腫瘤細胞遷移速度與波形蛋白磷酸化程度密切相關，其機制可能是波形蛋白參與中間絲和細胞前部突起的組裝［18］。此外，KHOO等人［19］發現，ROCK除了可通過激活DIA1（diaphanous 1）促進肌動蛋白的聚合，還可激活LIM激酶（LIM kinase）抑制cofilin的表達，進而調節肌動蛋白絲骨架的重塑。mTOR是一類蛋白激酶，其通過調節RhoA、Cdc42的表達來調節肌動蛋白絲骨架和細胞運動，Wnt/Ca2+通路通過調節Rac、Rho的活性來促進肌動蛋白絲骨架重塑［20］。

2 肌動蛋白絲細胞骨架重塑與肝細胞癌

2.1 肌動蛋白絲細胞骨架重塑與肝細胞癌侵襲遷移

腫瘤細胞從原發灶脫落演變成游走能力極強的單個腫瘤細胞，進而侵襲周圍的組織和臟器，隨后進入血管隨血流到達新部位，形成病灶，目前普遍認為此過程需要EMT的程序化驅動［21］。經EMT編排后，腫瘤細胞喪失了上皮細胞特性，細胞間的連接消失，腫瘤細胞以單細胞運動的方式進行侵襲遷移。腫瘤單細胞性運動可分為四個步驟［22］：（1）細胞前端的肌動蛋白絲細胞骨架重塑，胞膜在前進方向伸出突起；（2）膜性突起與細胞外基質（extracellular martix，ECM）形成黏附連接；（3）細胞分泌蛋白酶溶解ECM中的蛋白成分，構建利于細胞運動的微環境；（4）肌動蛋白絲細胞骨架以黏附連接作為支點進行收縮，拉動細胞向前運動。上述變化利于HCC細胞突破細胞外基質、基底膜、血管壁等組織屏障，隨后進入血液、淋巴液中或者直接在體腔表面向遠處移動，到達新的組織或臟器表面后，再浸潤形成新的病灶［23］。HCC遷移過程中，細胞結構形態改變，表現為穩定細胞間黏附連接的E-鈣蛋白和支撐骨架完整性的肌動蛋白絲被破壞，肌動蛋白重新組裝，胞膜表面伸出突起偽足，偽足的形成可為HCC發生侵襲遷移提供結構基礎和動力來源［24］。根據結構特點，偽足可分為侵襲性偽足（invadopodia）、片狀偽足（lamellipodia）、絲狀偽足（filopodia）。（1）侵襲性偽足：其可分泌蛋白酶溶解ECM中的大分子蛋白，協助HCC突破組織屏障，此外，侵襲性偽足富含F-actin，F-actin動態組裝為腫瘤細胞運動提供動力［25］。TENG等人［26］報道，過表達KIFC1使HepG2和8024細胞侵襲性偽足形成增多，導致HCC侵襲遷移能力增強，敲低KIFC1可使7701細胞侵襲性偽足數目明顯減少。LAN等人［27］研究表明，過表達moesin可使SK-Hep-1和SMMC-7721細胞表達β-catenin和MMP9增加，侵襲性偽足數目增多，細胞運動能力隨之增強。（2）片狀偽足：其是腫瘤細胞黏附爬行的主要結構，腫瘤細胞在運動方向不斷形成片狀偽足，偽足與周圍基質形成黏附，肌動蛋白借助黏附進行收縮，將胞體拉動向前。ANXA2過表達可誘導SMMC-7721細胞中F-actin發生組裝，敲低ANXA2則抑制片狀偽足的形成，細胞侵襲力降低［28］。（3）絲狀偽足：其位于片狀偽足前端，主要功能是感受并接收信號刺激，誘導片狀偽足的形成，MA等人［29］發現，楊梅黃酮（myricetin）可以抑制MHCC97H細胞的遷移和侵襲，促進細胞骨架F-actin重排，細胞邊緣絲狀偽足和片狀偽足數目也隨著myricetin濃度的增加而減少。

2.2 肌動蛋白絲細胞骨架重塑與肝細胞癌EMT

EMT被認為是HCC對炎癥、缺氧腫瘤微環境的一種適應性反應，與腫瘤邊界相比，腫瘤中心處于缺氧壞死狀態，間充質樣的形態和特性使細胞更容易逃離缺血缺氧中心，向腫瘤邊緣浸潤或者侵犯血管后隨血流定植于其他部位，利于HCC的進展［30］。EMT的發生與肌動蛋白絲細胞骨架重塑密切相關，上皮細胞間存在大量的黏附連接，肌動蛋白絲骨架重塑驅動黏附連接中的F-actin發生重組，細胞之間的黏附連接松解，導致細胞離散。此外，上皮細胞存在極性，即細胞頂部存在大量的高爾基體，細胞底部有ECM分子將細胞錨定于基底膜上，肌動蛋白絲重塑可誘導細胞極性發生改變，經過上述變化，上皮細胞獲得了間質樣細胞的特性，運動能力增強［31］。

肌動蛋白絲細胞骨架重塑驅動EMT的發生發展在HCC進展中發揮著重要作用。PENG等人［32］發現，KLHL23可通過結合肌動蛋白來抑制肌動蛋白絲的聚合，進而抑制肝細胞癌的EMT，沉默KLHL23，細胞形態變成間質樣的紡錘形，Huh7細胞中E-鈣蛋白表達下降，HepG2和Hep3B細胞N-鈣蛋白及波形蛋白表達增多。CHUNG等人［33］的研究顯示，BOP1通過激活RhoA促進F-actin重排，誘導Hep3B和HKCI-9細胞發生EMT，侵襲能力增強。HUANG等人［34］發現，缺氧可激活HIF-1α/RhoA/ROCK1途徑，誘導胞膜上PIP2表達上調，促使F-actin重塑進而驅動肝細胞的EMT。LU等人［35］的研究表明，FAM21C通過抑制CAPZA1對F-actin的加帽能力，驅動肌動蛋白絲細胞骨架重塑，促進肝細胞的侵襲轉移。

3 肌動蛋白絲細胞骨架重塑相關抗腫瘤藥物與肝細胞癌

以肌動蛋白絲細胞骨架為靶點來抑制HCC的侵襲遷移，近年來也有較多的報道。LI等人［36］表示，奧沙利鉑（oxaliplatin）可通過上調GAS7C抑制N-WASP/FAK/F-actin途徑，使HCC侵襲遷移能力下降，與低濃度處理的對照組相比，高濃度組的MHCC97H和HepG2的GAS7C表達增多，F-actin的表達和聚合減少，侵襲遷移能力減弱。DOLLER等人［37］發現，經典肌動蛋白抑制劑latrunculin A和blebbistatin可以抑制HepG2和Huh7細胞表達HuR，進而發揮抗腫瘤特性。此外，一些中藥也可以通過抑制肌動蛋白絲骨架重塑來發揮HCC侵襲遷移的作用。WANG等人［38］發現，體外實驗中黃連提取物（rhizoma aqueous extract）對MHCC97-L細胞遷移具有顯著的抑制作用，F-actin聚合減少，其細胞網絡骨架受損。PARK等人［39］發現，從藤黃中提取的化合物藤黃酸，可以通過抑制整合素β1/RHO GTPase通路，進而抑制肌動蛋白重排，并通過下調MMP-2、MMP-9和NF-κBD的表達來抑制SK-HEP1細胞的遷移和侵襲。燈盞花素是從燈盞花（vant）中提取的化合物，體內實驗發現其可以抑制HCC的肺轉移和肝內轉移，體外實驗發現其可抑制HepG2細胞中STAT3的表達以及肌動蛋白絲的合成，最終細胞侵襲遷移能力減弱［40］。

4 展望

肝細胞癌給人類社會帶來沉重的經濟負擔，手術切除是治療HCC的首選方式，但是術后容易發生轉移復發，其機制尚未清楚。EMT被認為是HCC轉移復發的關鍵步驟，肌動蛋白絲細胞骨架重塑可能是驅動EMT的重要因素。此外，肌動蛋白絲細胞骨架重塑促使HCC細胞形成膜突起性偽足，偽足增強HCC的運動游走能力，從而使腫瘤細胞實現肝內外轉移乃至向全身臟器播散。目前，以肌動蛋白絲骨架重塑為靶點的藥物在臨床上的應用收效甚微，更多相關藥物有待研發。此外，HCC細胞肌動蛋白絲骨架重塑的機制有待進一步闡明，此領域需要更多、更深入的研究，進而為防治HCC轉移復發和藥物研發提供理論基礎。

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（收稿日期：2022-06-22 修回日期：2022-08-13）

（編輯：黃研研）