不同劑量熊去氧膽酸治療原發(fā)性硬化性膽管炎的研究進展

梁錦慧 尹毅霞 梁秋利 黃珍珍

【關鍵詞】 熊去氧膽酸；原發(fā)性硬化性膽管炎；治療效果；治療劑量

中圖分類號：R575.7?? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.04.015

原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一種以特發(fā)性肝內外膽管炎癥和纖維化導致多灶性膽管狹窄為特征、 慢性膽汁淤積病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性肝病［1-3］。PSC的病因和發(fā)病機制尚未明確，可能與疏水性膽汁酸的毒性作用、免疫因素以及遺傳因素有關。有研究報道PSC與炎癥性腸病密切相關，尤其是潰瘍性結腸炎［4-5］。從PSC確診到死亡或必須進行肝移植，平均時間為10～22年，CHAPMAN等［6］報道PSC死亡原因中膽管癌占58%，肝功能衰竭占30%，靜脈曲張出血占9%。目前，尚未發(fā)現(xiàn)有特效藥可中止或逆轉PSC疾病的進展和變化，肝移植仍是終末期PSC患者的唯一治療選擇［2，7］。因此，研究可減緩PSC患者疾病進展，提高患者生存質量或在無肝移植生存率的治療方案已成為臨床關注熱點問題。熊去氧膽酸（ursodleoxycholic acid，UDCA）是正常人體膽汁中存在的親水性膽汁酸，被廣泛應用于多種膽汁淤積性疾病，包括原發(fā)性膽汁性肝硬化［8］，其有效作用亦被許多研究所證實，臨床上正在探索不同劑量的UDCA對PSC患者的影響，其中包括低劑量（8～15 mg·kg-1·d-1）、中等劑量（17～23 mg·kg-1·d-1）及高劑量（25～30 mg·kg-1·d-1）［1］，不同劑量UDCA治療療效仍存在著一定的爭議。本文回顧性分析不同劑量UDCA治療PSC的相關文獻，對UDCA可能的作用機制、不同劑量UDCA對PSC的影響及其療效、安全性評估等方面進行綜述。

1 原發(fā)性硬化性膽管炎的診療現(xiàn)狀

PSC屬于慢性膽汁淤積性肝病，病變波及的部位通常為肝內外膽管，其組織學病理特征是膽管多發(fā)性狹窄、進行性炎癥改變和纖維化。臨床上有部分患者具有典型的膽汁淤積表現(xiàn)及PSC組織學病理特征，但影像學資料為陰性（如膽道造影顯示膽管未見異常），此類患者被定義為小膽管PSC［1］。PSC起病通常隱匿，病程較漫長，發(fā)病機制尚不明確。患者早期常無典型癥狀或無癥狀，隨著病情的進展，可表現(xiàn)為反復發(fā)作和進行性加重的膽管炎癥，可伴有不同程度的膽道梗阻，疾病最終可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭，嚴重影響生存質量，甚至威脅患者生命［1，9］。臨床常用磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiography， MRCP）或經(jīng)內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP）進行影像學診斷［10］。PSC在MRCP或ERCP的影像學典型的表現(xiàn)通常為肝內外膽管多灶性狹窄和節(jié)段性擴張。在排除繼發(fā)性硬化性膽管炎和其他膽汁淤積性疾病后即可考慮診斷PSC。臨床表現(xiàn)、肝臟生化指標和組織學病理特征符合PSC，但膽管影像未見異常者多考慮為小膽管PSC［11］。PSC發(fā)病率為（0.91～1.30）/10萬，小膽管PSC的發(fā)病率約為0.15/10萬，疾病可發(fā)生于任何年齡，好發(fā)于30～40歲，男性患者占總發(fā)病率的65%～70%［12］。北歐和北美國家多發(fā)，疾病進程通常是持續(xù)性、進行性發(fā)展，可進展至膽汁性肝硬化，伴門靜脈高壓、肝功能衰竭，最終須行肝移植治療或嚴重影響生存質量，甚至喪失生命［12］。近年PSC的發(fā)病率呈上升的趨勢，給人們的生命健康帶來了不良的影響［13-14］。雖然早期診斷和干預治療，延緩PSC病程進展，不斷改善和提高患者生存質量已成為臨床重點關注的問題，但目前仍未發(fā)現(xiàn)可以有效中止或逆轉PSC疾病進展的特效藥物，治療藥物的選擇上仍是一個棘手的問題。

2 UDCA可能的作用機制

UDCA是目前唯一獲得美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準的，被允許應用于有效控制早期原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary bilary cirrhorb，PBC）的藥物并已被證實有益處［15］。臨床上正在探索不同劑量的UDCA對PSC患者治療效果的影響，其中包括低劑量（8～15 mg·kg-1·d-1）、中等劑量（17～23 mg·kg-1·d-1）及高劑量（25～30 mg·kg-1·d-1）。UDCA的作用機制尚未明確，它是一種具有細胞保護作用的利膽劑。在PSC患者中，膽汁酸池中主要為疏水性膽汁酸，對膽管上皮和肝細胞有直接的細胞毒性作用［16］。UDCA作為一種親水性膽汁酸，可以通過穩(wěn)定膽管上皮細胞和肝細胞的細胞膜而起直接保護作用［17］。研究發(fā)現(xiàn)，PSC患者中膽汁酸池比正常人小，主要以疏水性膽汁酸為主，使用UDCA治療后可以競爭性抑制疏水性膽汁酸在回腸的吸收，疏水性膽汁酸回流減少，使膽汁酸池中具有肝毒性的疏水性膽汁酸減少和親水性膽汁酸UDCA增加，起間接的細胞保護作用［18-19］；另外UDCA有抗膽汁淤積作用，通過上調肝細胞小管膜轉運蛋白分子的合成、插入和激活，刺激膽汁中磷脂和膽汁酸的分泌，增加膽汁流量產生利膽作用，減少了毒性膽汁酸的接觸時間；UDCA還具有抗凋亡作用，能降低各種凋亡刺激下線粒體膜對離子的通透性以及線粒體細胞色素C的釋放，其中可能涉及表皮生長因子受體、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）以及糖皮質激素受體依賴信號的激活［20-22］。免疫遺傳因素在PSC的發(fā)病機理中也可能起到重要作用，提示PSC中免疫失調的證據(jù)包括循環(huán)中自身抗體和免疫復合物水平升高。PSC最強的遺傳危險因素位于6號染色體的人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）復合物中［10］。有研究［23］發(fā)現(xiàn)在UDCA治療期間肝細胞上HLA-I 類的表達減少，HLA-I類分子是細胞毒性T淋巴細胞識別抗原的關鍵結構。肝細胞上HLA-I類分子的減少可能使這些細胞不容易受到T細胞的攻擊。這表明UDCA可能具有免疫調節(jié)作用，是可能產生的有益作用之一［16，23］。

3 不同劑量UDCA對PSC的影響及其療效

3.1 低劑量UDCA對PSC的影響及其療效

BEUERS等［23］的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗共納入14例PSC患者，應用低劑量UDCA（8～15 mg·kg-1·d-1）治療1年后，復查發(fā)現(xiàn)生化指標中膽紅素、堿性磷酸酶和轉氨酶均明顯改善，膽汁酸池中UDCA占比增高，組織學評分也得到了顯著改善，主要表現(xiàn)為門靜脈及肝細胞組織的炎癥和壞死的改善。此項研究證實低劑量UDCA可改善組織學評分，治療期內未發(fā)現(xiàn)明確不良反應［14］。LINDOR等［24］進行了一項大型的前瞻性、隨機、雙盲安慰劑對照試驗，對105名PSC患者進行2年的隨訪，通過對低劑量UDCA治療組和安慰劑組的數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)UDCA顯著改善了肝臟生化指標，主要影響指標包括堿性磷酸酶和天冬氨酸氨基轉移酶，但UDCA并不能改善肝臟組織學的變化及相關的臨床癥狀。同時，該研究關注了UDCA治療失敗的時間。治療失敗包括以下情況：患者病情進展至死亡或須行肝移植；組織學進展兩個階段或進展為肝硬化；治療過程中出現(xiàn)靜脈曲張、腹水或肝性腦病，血清膽紅素濃度持續(xù)升高至上限4倍水平；疲勞或瘙癢癥狀明顯加重并惡化；患者不能耐受UDCA治療或過敏；自愿退出研究。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量UDCA治療組和安慰劑組在治療失敗時間上無統(tǒng)計學意義。VAN HOOGSTRATEN等［25］進行了一項為期2年的多中心隨機對照試驗，經(jīng)UDCA治療后所有入組患者肝臟組織學指標均有改善，主要包括碎片狀壞死、點狀壞死、小葉浸潤。生化指標中堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶和天冬氨酸氨基轉移酶均明顯改善。OKOLICSANYI等［26］通過回顧性分析69例接受低劑量UDCA治療的PSC患者的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)使用低劑量UDCA不僅能改善患者生化指標中谷氨酰轉肽酶水平，還可顯著改善患者乏力、瘙癢、黃疸、體重減輕等癥狀。臨床癥狀的改善可能與UDCA競爭性抑制具有肝毒性的疏水性膽汁酸的吸收相關。由以上研究我們發(fā)現(xiàn)，低劑量的UDCA可在一定程度上改善PSC患者的肝臟生化指標、組織學指標及臨床癥狀，但其療效受患者組織學分期的影響較明顯，對PSC的疾病進展以及生存率沒有顯著影響，無法顯著改善PSC患者死亡率、膽管相關惡性腫瘤發(fā)生率及延長必須進行肝移植的時間。低劑量UDCA對PSC的影響及其療效文獻匯總見表1。

3.2 中等劑量UDCA對PSC的影響及其療效

MITCHELL等［27］進行了一項26名PSC患者參與的隨機對照實驗，治療組使用中等劑量的UDCA（20 mg·kg-1·d-1）進行為期2年的治療，與安慰劑組相比，治療組患者在肝臟生化學指標（堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶）和肝臟組織學方面有顯著改善。在肝臟組織學觀察中，治療組10例中有9例組織學炎癥評分沒有變化或改善，組織學分期保持不變或改善，而安慰劑組9例中有5例病情惡化及組織學提示進展性變化。在影像學膽道造影檢查中提示治療組8例膽管表現(xiàn)改善或沒有變化，而安慰劑組大多數(shù)膽管影像學改變提示病情有進展。治療組與安慰劑組相比有顯著性差異，中等劑量的UDCA在延緩PSC病程進展中有一定的療效，但仍需要更多的病例以及更長的實驗時間去進一步證實。OLSSON等［28］研究中共納入219名患者進行了為期5年的多中心隨機對照研究，通過隨訪發(fā)現(xiàn)，接受17～23 mg·kg-1·d-1的中等劑量UDCA治療的患者與對照組相比肝移植率及死亡率降低，生存質量改善，生存率呈現(xiàn)改善的趨勢。在研究試驗中，中等劑量的UDCA治療均未出現(xiàn)明顯不良反應，患者耐受性良好，在延緩PSC疾病進展、改善生存率上表現(xiàn)出一定的療效優(yōu)勢。中等劑量UDCA（17～23 mg·kg-1·d-1）對PSC的影響及其療效文獻匯總見表2。

3.3 高劑量UDCA對PSC的影響及其療效

HARNOIS等［29］將入組的PSC患者隨機分成高劑量UDCA組（25～30 mg·kg-1·d-1）和安慰劑組，經(jīng)過1年的隨機對照治療研究發(fā)現(xiàn)，高劑量UDCA組患者的生化指標（主要包括堿性磷酸酶、天冬氨酸氨基轉移酶和白蛋白）的水平與入組時及安慰劑組相比有顯著改善。同時，治療組在Mayo評分系統(tǒng)上與安慰劑組相比亦有顯著性改善。Mayo評分系統(tǒng)對于PSC患者而言是一個可靠的預后判斷方法，通過Mayo評分系統(tǒng)可以建立相對精確的比測標準，如PSC不同階段的死亡率，以及尋找肝移植最適合的階段等［20］。在此項研究中Mayo評分系統(tǒng)的差異顯示治療組患者4年內存活率提高，提示高劑量UDCA的治療可以延緩PSC患者的疾病進程，改善肝臟生化指標和Mayo評分系統(tǒng)的評價，提高生存率。在CULLEN等［20］研究中得出了相似的結果，支持HARNOIS研究小組的結論。CULLEN研究小組發(fā)現(xiàn)經(jīng)UDCA治療后，所有組在肝臟生化指標（主要是堿性磷酸酶和谷氨酰轉肽酶）及提高生存率方面與對照組相比均有顯著性改變，且未出現(xiàn)不良反應。高劑量UDCA治療可改善PSC患者的生存率，其原因可能與高劑量UDCA能有效降低膽汁酸池中疏水性膽汁酸，降低肝毒性有關。在LINDOR等［30］的一項多中心安慰劑對照研究中發(fā)現(xiàn)，UDCA治療組與安慰劑組在納入時，兩組患者在性別、年齡及病情嚴重程度等方面無顯著性差異，UDCA治療后肝臟生化指標雖然有明顯改善，但卻有52例PSC患者進展為肝硬化、伴發(fā)靜脈曲張、須行肝移植治療或最終死亡，與安慰劑組相比，有顯著性差異。因此，研究小組認為UDCA劑量過高可能會增高不良事件發(fā)生率，引發(fā)不良事件的相關機制尚未明確。SINAKOS等［31］的一項研究發(fā)現(xiàn)28～30 mg·kg-1·d-1的UDCA治療后患者總膽汁酸水平中石膽酸升高，其升高的直接原因可能與高劑量UDCA治療相關。在正常情況下，機體可維持正常的膽汁流量和膽汁成分，UDCA在體內的吸收通常是緩慢和不完全的，結腸中的細菌對未被完全吸收的膽汁酸通過7-脫羥基作用生成石膽酸。石膽酸是一種具有肝毒性的疏水性膽汁酸，高水平的石膽酸破壞了膽汁成分的平衡，這可能是高劑量UDCA治療后不良事件發(fā)生率增高的原因之一。高劑量UDCA（25～30 mg·kg-1·d-1）對PSC影響及其療效文獻匯總見表3。

4 小結與展望

隨著診療技術、檢測方法的不斷提升和革新，人們健康理念的不斷增強，PSC的診療研究也得到了一定的發(fā)展。但目前仍未尋找到能有效控制PSC病情和病程進展的特效藥物。在本綜述中，研究發(fā)現(xiàn)不同劑量的UDCA在一定程度上均可改善PSC患者的肝臟生化指標，中等劑量在改善肝臟生化指標的同時，對肝臟組織學病理指標產生不同程度的影響，但這些效應對臨床相關終點的影響卻無顯著性差異，如延遲疾病進展為肝硬化，或伴發(fā)門靜脈高壓、膽管癌，甚至死亡或須行肝移植的時間。高劑量UDCA治療與其他劑量治療相比，似乎更易取得替代治療的效果，尤其是改善肝臟生化指標、Mayo評分系統(tǒng)、生存率等。然而，高劑量UDCA在治療過程中伴發(fā)了不良事件，藥物的安全性尚未明確，需要更多的前瞻性試驗去發(fā)現(xiàn)最佳的UDCA治療劑量，亦需要更多的臨床樣本數(shù)量和足夠的時間來觀察和隨訪UDCA治療的療效。相信隨著臨床醫(yī)學對PSC認識的不斷深入，有望尋求到更為合理、有效、安全的藥物劑量治療方案。

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（收稿日期：2022-04-09 修回日期：2022-10-26）

（編輯：潘明志）