基于“態靶辨證”論述加味金匱腎氣丸治療糖尿病腎病

陳子泮　黃延芹　崔趙麗　苗桂珍　崔云竹

摘要 糖尿病腎病是糖尿病微血管并發癥之一，嚴重影響糖尿病患者生命質量及壽命。仝小林院士提出“態靶辨證”學術思想治療糖尿病腎病有其獨特優勢，能有效減少蛋白尿，延緩透析時間?；谫谛×衷菏俊皯B靶辨證”學術思想，臨床觀察到糖尿病腎病患者進入中晚期時，屬于“虛”態，多辨為“陰陽兩虛證”。現結合導師崔云竹教授臨床經驗，觀察發現應用“金匱腎氣丸”為調態方，可以調“陰陽兩虛”證糖尿病腎病之“虛”態，同時加黃芪、葛根、水蛭為靶藥精準打靶，態靶結合，效如桴鼓，能有效改善患者癥狀，提高其生命質量。

關鍵詞 態靶辨證;糖尿病腎病;“虛”態;陰陽兩虛;金匱腎氣丸;態靶結合; @ 仝小林

Treatment of Diabetic Nephropathy with Jingui Shenqi Pills Based on the “State-target Strategy”

CHEN Zipan1，HUANG Yanqin2，CUI Zhaoli3，MIAO Guizhen3，CUI Yunzhu2

（1 Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China; 2 Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China; 3 Ward Three of Endocrinology，Tongzhou Branch of Dongzhimen Hospital，Beijing university of Chinese Medicine，Beijing 101100，China）

Abstract Diabetic nephropathy（DN） is one of the microvascular complications of diabetes mellitus，which seriously affects the quality of life and life expectancy of diabetic patients.Academician TONG Xiaolin has proposed the academic idea of “state-target strategy” for the treatment of DN，which has its unique advantages and can effectively reduce proteinuria and delay dialysis time.Based on academician TONG Xiaolin′s academic idea of “state-target strategy”，it can be observed clinically that when patients with DN enter the middle and late stage，they belong to the “deficient” state，mostly identified as “the syndrome of yin-yang deficiency”.The author combined the clinical experience of the supervisor and Professor CUI Yunzhu，and found that the application of Jingui Shenqi Pills as the modulating formula to regulate the “deficient” state of DP with “the syndrome of yin-yang deficiency”，while adding Astragali Radix，Puerariae Lobatae Radix，and Hirudo as target drugs to precisely hit the target.The combination of state and target can effectively improve patients′ symptoms and their quality of life.

Keywords State-target strategy; Diabetic nephropathy; “Deficient” state; Yin-yang deficiency; Jingui Shenqi Pills; Combination of state and target; TONG Xiaolin

中圖分類號：R289.4文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.023

21世紀，糖尿病已成為世界上增長速度最快的衛生事件之一［1］。糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN）是糖尿病微血管并發癥之一，是由于腎臟內的微血管病變導致的慢性腎病。有研究表明DN會顯著增加糖尿病患者的心血管疾病風險［2］、全因死亡風險［3］，是終末期腎病的主要原因［4］。據報道我國2型糖尿病患者的DN患病率已為21.8%［5］。目前西醫治療以管理能量攝入，改善生活方式，控制血糖、血壓、血脂水平以及防治并發癥等為主，最終結局是透析和移植，治療效果往往并不理想［6］。中醫治療DN理論眾多，近年來仝小林院士創新性提出“態靶辨證”思想指導治療DN，療效確切。我們學習“態靶辨證”學術思想，并結合導師崔云竹教授多年的臨床經驗，提出當DN中晚期，患者辨為“陰陽兩虛”時，選用“金匱腎氣丸”作為“調態方”，加用黃芪、葛根、水蛭精準打靶，可態靶同調，療效顯著。

1 糖尿病腎病的病因病機

DN因糖尿病微血管病變引起，是糖尿病的主要死亡原因之一。其病理學特征是腎小球基底膜增厚、系膜基質擴張、結節性腎小球硬化和小動脈透明變性［7］。發病機制尚未完全闡明，現一般認為其機制包括糖脂代謝紊亂、應激、炎癥機制、自噬機制、腎血流動力學改變及遺傳等多因素［8］。

DN在中醫學中隸屬“消腎”“下消”“水腫”“尿濁”等范疇，現代醫家規范稱之為消渴腎病。據《扁鵲心書·消渴》中載“下消者……后人又謂之腎消”;《圣濟總錄》載：“消腎者。由少服石藥，房事過度……小便利多，腿脛消，骨節酸疼，故名消腎”;“消腎，小便白濁如凝脂，形體羸弱?！保?］較為詳細地介紹了消渴腎病的概念、癥狀及病因病機。

當代醫家普遍認為消渴腎病是先天、飲食、情志、房勞、消渴日久或失治誤治等多種因素共同作用，最終致正氣虛損、邪實壅結，虛實夾雜為病?；颊叱３Ｒ詺狻⒀㈥?、陽、臟腑虧虛為本，瘀、痰、濕、濁毒等邪實為標［10］。病位以肝、脾、腎為主，病程較長，常伴數種兼證、變證［11］。

仝小林院士認為，消渴腎病主要表現為腎氣虧損，腎絡瘀滯。總體表現為虛實夾雜之態，雖然本虛有氣血陰陽之別，標實有痰濁、水飲、瘀血、濁毒之異，但可歸納其核心病機為氣虛血瘀，濁毒內蘊［12］。

2 態靶辨證

仝小林院士最先提出“態靶辨證”的概念，并將其喻為傳統中醫與現代醫學邂逅并孕育出的深度融合的醫學產物。中醫擅長宏觀的性質、方向，西醫善于微觀的結構、指標，仝院士前瞻未來中醫發展之路，認為當代中醫為謀求長遠發展，應勢必將二者優勢結合，據此建立一種新的中醫理論體系，即“態靶辨證”。

“態”，指的是對疾病完整過程中某一階段的劃分，是高度總結歸納現代疾病共性發展規律的基本病機，反映了疾病的動態、狀態、態勢。中醫診病時要做到觀態、辨態和調態，即首先要觀察患者，其次分辨出患者所患疾病是在何態（如熱態、寒態、濕態、燥態、虛態、實態等），最終就可以通過“調態”使其機體的自調節、自平衡能力得以發揮最大功效。根據長期臨床觀察認為中晚期DN患者呈現“虛”態。

“靶”，指向3個層面，分別是疾病層面、癥狀層面以及臨床指標層面［13］。對某種疾病具有特殊療效的處方或藥物，稱為“靶方”;針對疾病特異性癥狀所選藥稱為“癥靶藥”;針對疾病特異性客觀指標所選藥則稱為“標靶藥”［14］。DN的癥靶為乏力、動則氣喘、畏寒肢冷、浮腫、尿少、小便渾濁、夜尿頻數等，而標靶則為尿蛋白、血肌酐、腎小球濾過率等腎功能指標以及血糖、血脂、血壓等指標。

要特別說明的是，無論是癥靶藥抑或標靶藥都不能機械堆砌，而需要回歸臨床，根據中藥的性味歸經以及方劑君臣佐使的配伍，將之與靶方完美融合［15］?！按虬小敝ǖ奶岢鲆劳杏诮陙韺嶒炘\斷學的高速發展，臨床上我們常常能觀察到一種現象，即很多疾病起始隱匿，患者初期沒有明顯癥狀和體征，體檢時發現指標異常而被診斷為某種疾病。雖然中醫有與之相對的病名，但是面對毫無癥狀的病患，醫師往往會面臨無態可觀的尷尬處境。例如糖尿病，有些患者剛診斷時血糖值就已經很高，甚至出現糖尿病酮癥酸中毒，但患者自身沒有明顯癥狀。這時調態之法便顯得無力，打靶之法由此創立。

3 “態靶辨證”在糖尿病腎病治療中的運用

根據消渴腎病虛實夾雜的特征，其治療應以虛實兼顧，標本同治為基本原則，益氣養陰，補腎填精，活血通絡為治療大法［16］。而當其病情進展至陰陽兩虛時，應以滋陰助陽為主，兼以收斂固澀、通腑泄濁、活血化瘀等法。

3.1 金匱腎氣調態方，滋陰補陽調虛態 消渴腎病后期，氣陰兩虛愈重，逐漸陰損及陽，終致陰陽兩虛。仝院士在臨床心悟中寫道：陰陽失調方：金匱腎氣輩［17］。在學習仝院士以及導師臨證經驗后，臨床選用“金匱腎氣丸”作為調態方陰陽并補，調節陰陽兩虛型消渴腎病之“虛”態，效果顯著，可有效改善患者的生命質量。金匱腎氣丸出自《金匱要略》，主治虛勞腰痛、痰飲、腳氣、轉胞、小便不利等癥，其中多處條文提到“男子消渴，小便反多，以飲一斗，小便一斗，腎氣丸主之”“虛勞腰痛，少腹拘急，小便不利者，八味腎氣丸主之”。方中熟地黃滋補腎陰，益精填髓為君藥?！渡褶r本草經》謂其“主傷中，填骨髓”，為填補腎精第一要藥。臣以山藥平補脾肺腎，并制約熟地黃滋膩礙胃;山萸肉補益肝腎，二藥與熟地黃相配，謂之三補。附子、肉桂二者溫腎助陽，生發少火，鼓舞腎氣，可緩解患者畏寒之癥，附子還能溫化熟地黃滋膩，熟地黃又反制附子燥烈之性［18］。柯琴謂之：“此腎氣丸納桂、附于滋陰劑中十倍之一，意不在補火，而在微微生火，即生腎氣也。故不曰溫腎，而名腎氣”。佐以澤瀉、牡丹皮降相火而制虛陽浮動，茯苓、澤瀉通調水道，可利水消腫。三者配伍，謂之三泄，正與三補相對。李時珍云：“古人用補藥必兼瀉邪，邪去則補藥得力，一辟一闔，此乃玄妙。”此方非峻補元陽，乃是從陰中求陽，微微生火，鼓舞腎氣，恰合消渴腎病進程。因為消渴腎病中晚期雖有陽虛之證，但若峻補陽氣，易加重體內燥熱，反致氣陰兩虛愈重，而陰損及陽，陽氣更虛。

隨著醫學的不斷發展，越來越多研究表明金匱腎氣丸不僅可以調整陰陽兩虛型消渴腎病之“虛”態以及乏力、動則氣喘、畏寒肢冷、浮腫、尿少、小便渾濁、夜尿頻數等癥靶，還可控制相應實驗室指標，即打標靶?，F代藥理研究發現，金匱腎氣丸核心活性成分為槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、豆甾醇，可作用于細胞腫瘤抗原p53、高親和力神經生長因子受體、雌激素受體等糖尿病直接相關靶點，通過干預轉化生長因子-β信號通路、瘦素信號通路、雄激素受體信號通路、Notch信號通路、Wnt信號通路、血管內皮生長因子A-血管內皮生長因子受體2信號通路及炎癥相關通路等，調控葡萄糖穩態、改善胰島素抵抗、抗低度炎癥反應、氧化應激、腎纖維化等［19］。其中，DN可能就是受轉化生長因子-β激活的Notch信號通路所誘發［20］。臨床上畢紅和張小建［21］觀察到金匱腎氣丸可使DN患者的收縮壓水平、舒張壓水平和腎功能指標（血尿素氮、尿蛋白排泄率、血肌酐、24 h尿蛋白水平）得到明顯改善。此外，現代藥理學還發現腎氣丸中的每種藥物均可通過某類機制降糖，其中肉桂、山茱萸、澤瀉、茯苓的有效成分還對腎臟有保護作用。古時的中醫雖不知指標，但根據態選出的靶方往往能夠同時打指標靶，極大證實了態靶辨證這一學術思想是未來中醫發展的必由之路。

3.2 靶藥黃芪以補虛，葛根、水蛭通腎絡 當消渴腎病進展至陰陽兩虛時，陽虛則常見畏寒肢冷、乏力、動則氣喘、夜尿頻數;此時腎絡受損，腎氣不固，則精微下泄，《醫宗金鑒·消渴總括》云：“下消屬腎，飲水多而小便渾濁?！贝颂幍男”銣啙峒淳⑾滦梗F代指標呈現為大量蛋白尿;日久腎失氣化，出現腎絡瘀阻，濁毒內停則會見尿少、水腫，濁毒犯胃還可見嘔吐。常加以黃芪、葛根、水蛭為靶藥，補虛且通腎絡，并根據患者癥狀，隨癥治之。

黃芪味甘，性微溫，入脾、肺經，具有補氣升陽、益衛固表、利水消腫、生津養血、行滯通痹、托毒排膿、斂瘡生肌之功?！侗静菪戮帯吩疲骸胺螯S芪乃補氣之圣藥?！逼溲a氣之功可極大緩解患者乏力之癥，與茯苓、澤瀉同用可利水濕、消浮腫，其益氣固澀之效可降低蛋白尿。仝小林院士認為，糖尿病至腎病階段，病情已然較重，非重劑不治，故黃芪的用量范圍多為30～90 g［22］。臨床在治療DN晚期時，用量可達120 g，療效較佳，極大地延緩了病情進展。

現代藥理研究發現黃芪主要成分為槲皮素、山柰酚和異鼠李素［23］，主要作用與AGE-RAGE、MAPK、PI3K-AKT等信號通路有關［24］。其可通過改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，保護胰島B細胞降低血糖［25］，并能明顯改善糖尿病腎病大鼠的腎功能，通過保護腎小球濾過屏障，同時增強腎足細胞的自噬活性，減少蛋白尿［24］。還有研究證實黃芪通過抑制腎小球細胞凋亡、緩解腎小管細胞損傷保護腎臟［26］。

葛根味甘、辛，性涼，入脾、胃、肺經，有解肌退熱，生津止渴，透疹，升陽止瀉，通經活絡，解酒毒的功效。《神農本草經》云：“葛根，一名雞齊根。味甘，平，無毒。治消渴，身大熱，嘔吐，諸痹，起陰氣，解諸毒?！逼淠苌⒅星尻?，運輸津液以灌溉五臟，故消渴當首選，并且陰陽兩虛型消渴腎病，腎絡瘀阻，用葛根可活血舒利經脈。

臨床觀察發現葛根素能改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗，促進機體對胰島素敏感性，可延緩糖尿病關于眼、腎等微血管并發癥的發生及發展［27］。相關實驗研究表明，葛根素可能是通過抑制糖尿病大鼠腎臟細胞間黏附分子-1和腫瘤壞死因子-α的表達，降低了DN模型大鼠的空腹血糖、血肌酐、血尿素氮和尿白蛋白排泄率等指標，顯著改善了糖尿病大鼠早期腎損傷［28］。孫堯等［29］研究發現葛根素可改善腎小球濾過率及白蛋白排泄率，降低血肌酐、血尿素氮、尿蛋白水平，通過改善腎小球高壓力和高濾過狀態，保護腎臟。

水蛭味咸、苦，性平，有小毒，歸肝經，功擅破血痛經，逐瘀消癥?！渡褶r本草經》謂：“水蛭味咸苦平，主逐惡血、瘀血，月閉，破血瘕積聚，無子;利水道?！睆堝a純云：“惟水蛭味咸專入血分，于氣分絲毫無損……瘀血默消于無形，真良藥也?！逼溽槍δI絡瘀滯和損傷而設，用量常為3～6 g，可謂治療糖尿病腎病全程通絡之要藥。

現代藥理研究發現水蛭中有效成分通過抑制糖尿病腎病大鼠氧化應激及炎癥介質的產生與腎組織JAK2/STAT1/STAT3信號通路活化，以緩解腎臟損傷，并降低尿微量白蛋白等腎功指標［30］。還有研究證實水蛭能顯著降低家兔血清中膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平，合理的血脂控制有助于減少腎臟不良事件的發生［31］。

除外上述3味靶藥，在臨床治療陰陽兩虛型消渴腎病時還會配伍如金櫻子、大黃、丹參、覆盆子、黃連等多味中藥同時打靶，隨著現代中藥藥理學研究的不斷深入，今后將會有更多中藥的打靶之功被挖掘出來。

4 小結

仝小林院士創新地提出“態靶辨證”學術思想，首先觀態、辨態并選出靶方調態，再根據癥靶、標靶選出相應靶藥配伍靶方，態靶結合，療效顯著。學習仝院士的辨證思想，在治療“陰陽兩虛型”糖尿病腎病時運用金匱腎氣丸加黃芪、葛根、水蛭等，既能調其虛態，又精準命中常見“癥靶”及“標靶”，同時注重因果之態。態靶因果結合，無疑使診治疾病的過程更加規范，為中醫未來發展指明了道路。

利益沖突聲明：無。

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（2021-12-05收稿 本文編輯：張雄杰）

基金項目：國家自然科學基金項目（81974562，81603613）作者簡介：陳子泮（1995.07—），男，碩士研究生在讀，研究方向：中醫藥治療內分泌系統疾病的研究，E-mail：1217474913@qq.com通信作者：崔云竹（1968.06—），女，博士，主任醫師，研究方向：中醫藥治療內分泌系統疾病的研究，E-mail：cuiyunzhu@163.com