替莫唑胺聯合顯微鏡下經鼻蝶竇垂體瘤切除術治療垂體瘤效果分析

崔博

【摘要】 目的：探討替莫唑胺聯合顯微鏡下經鼻蝶竇垂體瘤切除術治療垂體瘤的效果。方法：選取2020年4月-2022年4月佳木斯市中心醫院收治的102例垂體瘤患者為對象，隨機分為對照組、觀察組，各51例。對照組給予顯微鏡下經鼻蝶竇垂體瘤切除術治療，觀察組在對照組基礎上增加替莫唑胺治療。綜合評估兩組臨床療效、激素水平、炎癥因子水平、生活質量、治療安全性。結果：觀察組總有效率為92.16%，高于對照組的74.51%（P<0.05）；術后3個月，觀察組生長激素（GH）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、催乳素（PRL）均低于對照組（P<0.05）；術后3個月，觀察組p53蛋白、基質金屬蛋白酶2（MMP-2）、Xklp2靶蛋白（TPX2）水平均低于對照組（P<0.05）；術后3個月，觀察組軀體健康、心理健康、情感角色、社會功能評分均高于對照組（P<0.05）；觀察組、對照組不良反應發生率分別為15.69%（8/51）、9.80%（5/51），差異無統計學意義（P>0.05）。結論：替莫唑胺聯合顯微鏡下經鼻蝶竇垂體瘤切除術治療垂體瘤效果顯著，可抑制患者激素和炎癥因子的表達，改善患者生活質量，治療安全性良好。

【關鍵詞】 垂體瘤 顯微鏡下經鼻蝶竇垂體瘤切除術 替莫唑胺 激素水平 炎癥因子

Analysis of the Effect of Temozolomide Combined with Microscopical Transsphenoidal Pituitary Tumor Resection in the Treatment of Pituitary Tumor/CUI Bo. //Medical Innovation of China， 2023， 20（12）： 0-038

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Temozolomide combined with microscopical transsphenoidal pituitary tumor resection in the treatment of pituitary tumor. Method： A total of 102 patients with pituitary tumor who were admitted to Jiamusi Central Hospital from April 2020 to April 2022 were selected and randomly divided into a control group and an observation group， 51 cases in each group. The control group was treated with microscopical transsphenoidal pituitary tumor resection， and the observation group was treated with Temozolomide on the basis of the control group. The clinical efficacy， hormone levels， inflammatory factors levels， quality of life and treatment safety of the two groups were comprehensively evaluated. Result： The total effective rate of 92.16% in the observation group was higher than 74.51% in the control group （P<0.05）. 3 months after operation， the growth hormone （GH）， insulin-like growth factor 1 （IGF-1）， prolactin （PRL） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. 3 months after operation， the levels of p53 protein， matrix metalloproteinase 2?（MMP-2） and Xklp2 target protein （TPX2） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. 3 months after operation， the scores of physical health， mental health， emotional role and social function in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group and the control group was 15.69% （8/51） and 9.80% （5/51） respectively， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Temozolomide combined with microscopical transsphenoidal pituitary tumor resection is effective in the treatment of pituitary tumor， which can inhibit the expression of hormones and inflammatory factors， improve the quality of life of patients and have good treatment safety.

[Key words] Pituitary tumor Microscopical transsphenoidal pituitary tumor resection Temozolomide Hormone levels Inflammatory factors

First-author's address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.009

垂體瘤是神經外科常見的腫瘤疾病，是起源于腺垂體并由患者的垂體前葉、后葉，以及顱咽管上皮殘余細胞發生的內分泌性腫瘤，通常為良性腫瘤[1]。垂體瘤患者發病期間由于瘤體病灶的局部壓迫，通常表現為頭暈頭痛、視力減退、視野缺損、意識障礙等癥狀，對患者的正常生活狀態有嚴重的負面影響[2]。根據相關的臨床報道，由于生活習慣、環境因素、遺傳因素、基因變異等影響，垂體瘤在臨床上的發病率有逐年升高的趨勢，且多個年齡段的人群均可發病，并以育齡期的青中年女性為主要人群[3]。對于垂體瘤的治療主要以手術治療為主，其中顯微鏡下經鼻蝶竇垂體瘤切除術具有手術操作精度高、創傷性小、術后康復快等特點，已成為垂體瘤手術治療的常用術式[4-5]。由于垂體瘤病情復雜、病因多樣化，為了提高患者的治療效果，可在患者術后給予相應的化療藥物進行輔助治療[6]。替莫唑胺結構上屬于咪唑并四嗪類烷化劑，在體內轉化為活性產物咪唑-4-甲酰胺，對腫瘤細胞DNA分子上鳥嘌呤第6位氧原子上的烷基化，通過甲基化加成物的錯配修復，發揮細胞毒作用，在各種顱腦腫瘤疾病中有較好的治療作用[7]。基于此，本研究中以垂體瘤患者為對象，在顯微鏡下經鼻蝶竇垂體瘤切除術后給予替莫唑胺治療，綜合評估該方案對患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年4月-2022年4月佳木斯市中心醫院收治的102例垂體瘤患者為對象。（1）納入標準：①符合文獻[8]《2018年歐洲內分泌學會侵襲性垂體瘤和垂體癌診治指南解讀》中診斷標準，經影像學檢查確診為垂體瘤；②年齡30～60歲；③接受顯微鏡下經鼻蝶竇垂體瘤切除術治療，具有相應的手術指征；④對替莫唑胺等治療藥物無禁忌證。（2）排除標準：①合并其他顱腦疾病；②原發性神經性疾病；③入組前已經接受其他治療藥物干預；④基礎資料、臨床檢測數據有缺項；⑤隨訪期間失訪。將患者隨機分為對照組、觀察組，各51例。研究方案經醫院醫學倫理學委員會批準，患者知情本研究的主要內容并自愿參與。

1.2 方法 對照組給予顯微鏡下經鼻蝶竇垂體瘤切除術治療。患者術前完善各項檢查后行全身靜脈麻醉，取仰臥位于手術床上，頭稍向后傾，對鼻腔進行清洗消毒，將1%麻黃素棉片貼敷在患者雙側鼻腔黏膜；然后經患者的右側鼻孔切開鼻中隔黏膜，并分離患者的篩骨垂直板黏膜至蝶竇前壁，取出患者的篩骨垂直板，并對蝶竇前壁進行擴大骨窗，以生理鹽水反復沖洗患者的蝶竇腔，取出患者的蝶竇內黏膜，充分顯露鞍底并暴露患者硬腦膜，然后對硬腦膜進行十字形切開，并在顯微鏡下確認患者的腫瘤組織形態大小后，以細吸引器、垂體刮匙清除垂體瘤病灶組織；確認腫瘤組織完整切除后，對患者進行電凝止血，用明膠海綿填充鞍底以降低患者腦脊液鼻漏發生率；然后復位患者的鼻中隔軟骨，雙側鼻腔內填塞油紗條壓迫止血，完成手術治療。觀察組在對照組基礎上增加替莫唑胺治療。患者在手術結束后第2天以劑量為75 mg/m2的注射用替莫唑胺（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20183510，規格：0.1 g）+250 mL?0.9%氯化鈉注射液（生產廠家：四川科倫藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H51021157，規格：250 mL︰2.25 g）靜脈滴注，滴注時間不少于90 min，每日1次，以3周為1個周期，連續治療3個周期，每個周期間隔1周。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）臨床療效比較：療效標準參照文獻[9]《中國復發性垂體腺瘤診治專家共識（2019）》制訂。①顯效：治療后患者的瘤體體積縮小>70%，激素水平恢復至正常，炎癥因子水平顯著降低；②有效：治療后患者的瘤體體積縮小30%～70%，激素水平顯著降低，炎癥因子水平有降低；③無效：治療后患者的瘤體體積縮小<30%，激素水平、炎癥因子水平均未改善。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。（2）激素水平比較：采取患者治療前1 d、3個周期治療結束后1 d（即術后3個月）的靜脈血5 mL，以Biocen 16R型實驗室低溫高速離心機（西班牙安賽斯公司）進行離心分離，離心參數：溫度25 ℃、轉速3 000 r/min、離心半徑8 cm、時間15 min。以CM5型全自動生化分析儀（天津微納芯科技有限公司）檢測患者的生長激素（growth hormone，GH）、胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、催乳素（prolactin，PRL）水平，試劑盒由上海初態生物科技公司提供。（3）炎癥因子比較：上述血清學標本采用放射免疫分析法檢測p53蛋白、基質金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP-2）、Xklp2靶蛋白（Xklp2 target protein，TPX2）表達水平，檢測儀器為Edx1800b型放射免疫分析儀（深圳邁瑞醫療），試劑盒由北京百賽生物科技公司提供。（4）生活質量比較：在治療前1 d、術后3個月以簡明健康調查問卷（SF-36）評估患者生活質量，選取其中軀體健康、心理健康、情感角色、社會功能4個評分項，每項均采用百分制計分，分值與生活質量成正比。（5）治療安全性比較：記錄比較兩組患者治療期間不良反應發生率。

1.4 統計學處理 運用統計軟件SPSS 25.0處理數據。計量數據符合正態分布和方差齊性規律以（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，行字2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 臨床療效 觀察組總有效率為92.16%，高于對照組的74.51%，差異有統計學意義（字2=5.718，P=0.017），見表2。

2.3 激素水平 術前兩組各項激素指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；術后兩組各項指標均較術前降低，且觀察組GH、IGF-1、PRL水平均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 炎癥因子水平 術前兩組各炎癥因子水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；術后兩組各項指標均較術前降低，且觀察組p53蛋白、MMP-2、TPX2水平均低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 生活質量 術前兩組各維度評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；術后兩組各維度評分均較術前升高，且觀察組軀體健康、心理健康、情感角色、社會功能評分均高于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6 治療安全性 治療期間，觀察組、對照組不良反應發生率分別為15.69%、9.80%，兩組比較，差異無統計學意義（字2=0.793，P=0.373），見表6。

3 討論

垂體瘤雖然是良性腫瘤，但患病期間也會引起較多的臨床癥狀影響患者正常的生命健康狀態，根據相關的流行病學調查顯示，垂體瘤在臨床上有較高的發病率，占顱內腫瘤的10%～20%[10]，可發生在各個年齡階層的人群中。目前，對于該病發病機制的研究也在不斷地深入，現有的報道認為下丘腦激素調節紊亂、內分泌功能失調、基因突變、家族遺傳等是垂體瘤發生的主要因素，另外不良生活習慣、基礎疾病、環境因素等也是垂體瘤發病的重要誘因。針對垂體瘤的治療臨床首選以手術的方式對腫瘤病灶進行切除，隨著微創技術的不斷成熟，顯微鏡下經鼻蝶竇垂體瘤切除術也在垂體瘤的治療中得到廣泛應用，具有切除準確、對瘤旁正常組織損傷小等特點[11]。為了進一步提高患者的治療效果，通常在手術治療后需給予相應的藥物輔助治療。

本研究中觀察組患者在顯微鏡下經鼻蝶竇垂體瘤切除術后給予替莫唑胺治療，患者的臨床療效有顯著的提升，表明替莫唑胺對于垂體瘤有良好的治療效果。這是因為替莫唑胺是治療包括垂體瘤、膠質母細胞瘤等顱內腫瘤有效的細胞毒藥物，能夠使患者的腫瘤細胞DNA出現烷基化，進而導致錯配修復，抑制腫瘤細胞DNA正常復制過程，進而導致腫瘤細胞的凋亡，因此對垂體瘤術后患者輔助應用替莫唑胺，患者的臨床療效有顯著的提升[12-13]。垂體瘤的發病與激素水平紊亂和內分泌功能異常有密切關聯，由于腫瘤病灶壓迫的影響，腦垂體正常的器官功能運行狀態受到影響，使得患者體內的各種經由垂體分泌調節的激素水平出現異常改變，在垂體瘤患者中，GH、IGF-1、PRL等激素水平通常處于高表達[14]。本研究中觀察組治療后的GH、IGF-1、PRL水平均低于對照組，表明加用替莫唑胺治療能夠糾正患者的激素水平。

在垂體瘤患者病情進展過程中常伴隨著多種血清學指標水平的異常改變，p53蛋白是一種與人類癌癥腫瘤疾病密切相關的蛋白，與腫瘤的生長、轉移、復發密切相關，在多種腫瘤疾病如胃癌、膀胱癌、結直腸癌、淋巴瘤、膠質瘤、垂體瘤等中呈現高表達[15-16]。MMP-2是MMP家族中的重要成員，主要是由基質纖維母細胞、巨噬細胞、內皮細胞、上皮細胞產生，能促腺垂體細胞增殖，持續分裂生成新的腫瘤細胞[16-17]。TPX2同樣也是一種在膠質母細胞瘤病情進展過程中高表達的蛋白標記物，與腫瘤細胞的增殖、生長、分化有密切關系[18-20]。通過對這些血清學指標水平的監測有助于從分子學水平判斷垂體瘤的治療效果。本研究中觀察組治療后的p53蛋白、MMP-2、TPX2水平均低于對照組，表明替莫唑胺的應用能夠進一步抑制血清學標志物水平的表達。在生活質量評分比較中，觀察組各項評分均高于對照組，體現了替莫唑胺對于患者生活質量的改善效果。治療安全性評估中，觀察組增加替莫唑胺治療，不良反應未顯著增加，提示安全性較好。

綜上所述，替莫唑胺聯合顯微鏡下經鼻蝶竇垂體瘤切除術治療垂體瘤效果顯著，可抑制患者激素水平、炎癥因子水平，改善患者生活質量，治療安全性良好。

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（收稿日期：2022-09-30） （本文編輯：陳韻）