補陽還五湯聯合替羅非班治療穿支動脈病變型進展性卒中臨床觀察

梅燈 吳云虎

摘要：目的 研究補陽還五湯聯合替羅非班治療穿支動脈病變型進展性卒中臨床療效及安全性。方法 將符合穿支動脈病變型進展性卒中患者92例，隨機分為常規治療組45例，補陽還五湯聯合治療組47例，常規治療組予以替羅非班0.4ug/（kg.min）維持30 min，繼而0.1ug/（kg.min）維持 36h，并于泵入32h時重疊橋接阿司匹林加氯吡格雷雙聯抗板、瑞舒伐他汀降脂穩斑、依達拉奉腦細胞保護、丁苯酞改善側枝循環等綜合處理；聯合治療組在常規治療組基礎上加服補陽還五湯。2組連續治療14 d。分別于治療前和治療 2周后進行美國國立衛生研究院卒中量表評分（NIHSS）、改良運動功能評分（mRS）、BI指數、中醫證候積分評定；記錄2組C-反應蛋白（CRP）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR），腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）及癥狀性顱內出血、皮疹等不良反應發生情況。結果 與治療前比較，治療后2組患者NIHSS評分、改良運動功能評分（mRS）、BI指數、中醫證候積分均較治療前改善（P<0.05）；CRP、NLR、TNF-α、IL-6、MDA水平均顯著降低（P<0.05），且聯合治療組患者上述指標改善情況均顯著優于常規治療前組（P<0.05）。結論 補陽還五湯聯合替羅非班可有效治療穿支動脈進展性卒中，降低致殘率，提高患者生活質量，安全有效。

關鍵詞：進展性卒中；替羅非班；補陽還五湯；中西醫結合

中圖分類號：R743.9 文獻標志碼：B 文章編號：1007-2349（2023）04-0037-05

進展性卒中（stroke in progression，SIP）也稱進展性缺血性卒中是缺血性腦卒中的一種臨床類型，于1985年由Gautier首次提出^［1］。目前關于SIP的定義仍未統一，主要分歧在于觀察時間和神經功能惡化程度上的界定。臨床使用最多的定義為急性腦梗死起病6h～1周內患者神經功能缺損癥狀逐步加重，且NIHSS評分增加2分及以上的缺血性腦卒中^［2］。一旦發生通常預后不良。穿支動脈病變為其中可能的病理基礎。SIP發生率約占穿支動脈粥樣硬化病（branch atheromatous disease，BAD）17%～75%^［3］。替羅非班為GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，作用于血小板聚集、血栓形成的最終共同通路，特異且快速地抑制血小板聚集。近些年來替羅非班越多越多的用于缺血性卒中，包括在血管內治療過程中急性血栓形成的防治方案。展現出其良好的臨床效果。王清任在《醫林改錯》中重點論述了氣虛血瘀是中風的基本病機，氣虛無力運行血液而留滯為瘀，創立了補陽還五湯以益氣活血治療氣虛血瘀型中風。現代藥理研究表明中醫藥具有多組分、多靶點、非線性的綜合作用特點，符合進展性卒中病理生理復雜的發展過程。能顯著改善缺血性腦卒中的神經功能缺損，提高患者的生活質量，臨床療效確切。為了充分挖掘中西醫結合治療中風的經驗，開展補陽還五湯聯合替羅非班治療穿支動脈病變型進展性卒中臨床觀察。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集了2020年1月—2021年12月在本院住院治療急性腦梗死病人417例，其中經DSA/頭頸部CTA/MRA證實顱內穿支動脈病變進展性卒中患者155例，在SIP患者中有7例在發病4.5h內就診，予以阿替普酶（0.9mg/kg）靜脈溶栓治療，癥狀仍然持續進展排除在外，病例脫落13例。最終符合穿支動脈病變型進展型卒中及中醫中風氣虛血瘀證者92例，采用隨機數字法分為2組。補陽還五湯聯合治療組47例，替羅常班規治療組45例。2組性別、年齡、NIHSS評分，中醫證候積分等基礎資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均自愿加入本研究并簽署知情同意書且具有良好醫從性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 （1）年齡18～80歲，發病24h以內入院。（2）經CT或DWI確診為急性腦梗死且符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》^［4］中的相關標準判定。（3）發病6 h～7 d患者NIHSS評分增加2分以上，且運動功能評分增加≥1分^［2］復查MRI排除梗死后出血及其他血管發生新的梗死。（4）經DSA/頭頸部CTA/MRA證實顱內穿支動脈供血區孤立性急性腦梗死。（5）所有患者或家屬簽署知情同意。

1.2.2 中醫診斷標準 符合《中風病診斷與療效評定標準（試行）》^［5］的中風病相關診斷標準，且辨證符合《中風病辨證診斷標準》^［6］中關于氣虛血瘀證辨證標準。

1.3 排除標準 （1）經DSA/頭頸部CTA/MRA檢查為責任血管中重度狹窄或串聯病變患者。（2）伴有其他嚴重神經系統疾病影響預后者。（3）發病后使用抗凝、動靜脈溶栓治療者。（4）既往行頸動脈、椎動脈或顱內動脈球囊擴張/支架成型術。（5）合并其他系統嚴重功能障礙無法參加者。（6）對補陽還五湯、替羅非班等相關藥物藥物過敏者以及阿司匹林、氯吡格雷基因抵抗者。（7）其他已知的特殊情況不能完成治療方案及隨訪者。

1.4 治療方法

1.4.1 常規治療組 患者癥狀加重復查顱腦CT排除出血、顱內水腫、腦疝形成后立即予以替羅非班0.4 ug/（kg.min）維持30 min，繼而0.1 ug/（kg.min）維持 36 h，靜脈泵入結束前重疊4 h橋接雙抗：阿司匹林100 mg口服，每日1次（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078），硫酸氫氯吡格雷片75 mg口服，每日1次（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20193160），瑞舒伐他汀鈣片20 mg口服每晚1次（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字 H20080670），依達拉奉右坎醇注射用濃溶液（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20200007）3支加至100 mL生理鹽水中30 min內滴完，每日兩次。丁苯酞氯化鈉注射液 100 mL靜滴，每日2次（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字20100041）。

1.4.2 聯合治療組 在常規治療組基礎上再加用補陽還五湯：黃芪60 g，川芎10 g，赤芍10 g，地龍10 g，桃仁10 g，紅花10 g。每日1劑，療程為14 d。

1.5 觀察指標 （1）分別于治療前、治療2周后進行觀察包括（1）NIHSS評分，評估神經功能缺損改善狀況。（2）改良運動功能評分mRS。（3）BI指數。（4）中醫證候積分評定。（5）2組預測進展性卒中預測血清學指標：C反應蛋白（CRP）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）。（6）炎性因子指標：腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）。（7）氧化應激指標：超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）。（8）臨床安全性指標：癥狀性顱內出血轉化、腹瀉、過敏、皮疹等不良反應發生情況。

1.6 統計學方法 應用 SPSS 26.0 統計軟件，其中計量資料采用（x±s）表示，并采用兩獨立樣本t檢驗，定類資料采用χ²檢驗，P<0.05提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后NIHSS評分，mRS評分比較 分析表2中數據可以看到在2組患者經過14例住院治療后，NIHSS評分、MRS評分，均較治療前下降明顯（P<0.05），同時聯合治療組效果優于常規治療組（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者治療前后BI指數及中醫證候積分比較 2組患者經治療后BI指數及中醫證候積分均有改善（P<0.05），且聯合治療組改善水平顯著優于常規治療組（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者治療前后CRP及NLR比較 2組患者經14 d治療后，穿支動脈病變型進展型卒中預測因子CRP及NLR均有所下降（P<0.05），同時經分析發現聯合治療組優于常規治療組（P<0.05）表明補陽還五湯聯合西藥治療更加有效。見表4。

2.4 2組患者治療前后炎性因子指標比較 腫瘤壞死因子（TNF-α）以及白細胞介素-6（IL-6）均下降（P<0.05），且聯合治療組明顯優于常規治療組，經兩獨立樣本t檢驗發現差異具有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者治療前后氧化應激指標比較 超氧化物歧化酶（SOD）較前升高（P<0.05），聯合治療組升高水平高于常規治療組（P<0.05）。丙二醛（MDA）下降（P<0.05），且聯合治療組下降水平大于常規治療組，具有統計學意義（P<0.05）。見表6。

2.6 不良反應 2組患者經14 d住院觀察無1例患者出現癥狀性出血轉化，在補陽還五湯組中1例患者出現腹瀉，皮疹。經分析差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

進展性缺血性卒中（stroke in progression，SIP），其發生率為10%～40%之間^［7］。其致殘率高，預后差，也更容易產生醫患矛盾，目前正在成為卒中治療的難點和臨床研究熱點。但腦梗死患者受多種原因影響，造成院前延誤，已超過治療時間窗，限制了溶栓治療，部分患者發展為SIP。另外部分患者即使入院后給予積極的規范治療，病情仍進一步進展。盡管已有研究對卒中進展的預測因素以及神經功能惡化的病理機制做了大量工作，但未達成共識。目前的研究來看有關其發病機制可能與顱內壓升高及灌注壓降低^［8-9］、持續血栓栓塞導致血栓負荷量增加及血栓延長^［10-11］、惡性腦水腫以及出血轉化密切相關^［12-13］。除大血管病變所致的SIP外，穿支動脈病變亦不在少數，有研究指出在穿支動脈粥樣硬化病（branch atheromatous disease，BAD）中SIP發生率約占17%～75%^［3］。和顱內外大血管不同，其為終末端血管，短時間內無法建立起有效的側枝代償途徑，對缺血缺氧的耐受性差，一旦發生急性缺血事件，隨時間的延長損傷逐步加重。

關于對SIP的危險因素，主要包括顱內外大動脈粥樣硬化與狹窄^［14］、皮質下分水嶺梗死^［15］（尤其是累及放射冠后部和紋狀體區域的梗死）、以及年齡、吸煙、肥胖、高血脂、感染、發熱、高同型半胱氨酸、發病時NIHSS評分高等也是卒中后病情加重的危險因素^［16］。還有研究指出NLR、CRP水平升高是進展性缺血性腦卒中的獨立危險因素，是預測進展性缺血性腦卒中的重要指標^［17］。目前對于SIP治療缺少指南及專家共識，臨床上仍然以阿司匹林及氯吡格雷聯合抗栓為主，但需口服給藥，達到穩定血藥濃度需要5～7 d，起效較慢，而且部分患者存在基因抵抗，導致病情進展，替羅非班可以抑制血小板聚集和超急性血栓形成其輔助使用已在進行性卒中、靜脈聯合溶栓（IVT）和血管內治療（EVT）中得到廣泛評估，包括臨床前和臨床研究^［18］。王鑫麗等^［19］觀察了72例穿支動脈病變型進展性缺血性腦卒中患者其中36例聯合使用替羅非班及依達拉奉，2周后觀察組NIHSS評分、mRS評分、Barthel指數以及實驗室指標均優于對照組，表明替羅非班對穿支動脈病變型進展性卒中臨床療效確切。張海奇等^［20］的一項關于運用替羅非班聯合雙抗治療穿支動脈型進展性卒中的回顧性研究同樣得到了有益的結果。

補陽還五湯出自王清任的《醫林改錯》，全方以四兩黃芪為君，意在氣旺則血行，助血上下通行，瘀去而絡通。當歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花，少量活血藥以助血通，地龍通行經絡，配合諸藥以消除絡脈中的瘀血，為佐使藥。本方是益氣活血法的代表方，也是治療中風后遺癥的常用方^［21］。補陽還五湯廣泛應用于中風急性期、恢復期等治療。大量研究證明，其抗腦缺血的作用機制與抗腦水腫、減少神經功能損傷、促進神經再生、抗氧化應激、抗炎、促進血管新生、改善血液流變學指標、調節自噬和鐵死亡、調控 miRNA 和外泌體的表達等密切相關^［22］。苗治國等^［23］將82例SIP患者隨機分為2組，對照組在常規治療基礎上加用補陽還五湯口服，通過比較2組NIHSS評分，顱內外出血的發生率，顯示具有顯著的臨床療效。姚青剛等^［24］發現補陽還五湯加味聯合氫溴酸樟柳堿治療進展性腦梗死患者可以有效改善神經功能，降低D-二聚體、C反應蛋白水平，有利于患者康復。

本研究結果顯示，治療后2組患者NIHSS評分、改良運動功能評分（mRS）、BI指數、中醫證候積分均較治療前改善。CRP、NLR、TNF-α、IL-6、MDA水平均顯著降低（P<0.05），且研究組患者上述指標改善情況均顯著優于對照組（P<0.05）。提示相對于單純西醫治療方案，補陽還五湯聯合西藥治療可更加顯著的改善患者神經功能缺損癥狀，減少致殘率，提高生活質量，抑制炎癥因子表達，減輕氧化應激反應，安全有效，值得推廣使用。

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（收稿日期：2022-06-27）