新型冠狀病毒感染與心電圖及心率變異性的相關性

高潔 莊麗媛 王新康

2022 年12 月,國家衛健委發布《關于進一步優化落實新冠肺炎疫情防控措施的通知》,宣告我國三年疫情后開始全面放開。 2023 年1 月,為進一步科學、規范地做好新型冠狀病毒(簡稱新冠病毒)感染診療工作,國家衛健委、國家中醫藥局發布《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》。 隨著病毒的不斷變異,特別是奧密克戎毒株流行以來,病毒致病力逐漸減弱,疾病特點發生了明顯變化,大多數感染者癥狀較輕,肺炎發生率大幅降低。 在最新版診療方案中,除了將疾病名稱由“新型冠狀病毒肺炎”改為“新型冠狀病毒感染”外,還對臨床分型進行了調整,根據感染者病情嚴重程度,分為輕型、中型、重型、危重型。 學者們開始關注病毒對身體其他系統的影響,特別是對循環系統的攻擊,其主要表現為心肌損傷、心力衰竭、心律失常等并發癥,而對這些并發癥的病情監測和評估將直接影響預后判斷。

作為一種簡單易行的檢查手段,心電圖可用于對心律失常、心肌損傷等進行監測。 而心率變異性(heart rate variability,HRV)可用來評價自主神經系統張力,其與心血管死亡風險相關。 HRV 是最早使用且應用最廣泛的基于動態心電圖的風險分層工具之一[1],它根據逐搏RR 間期檢測自主神經系統張力。 研究表明,HRV 的降低與包括心血管死亡在內的死亡風險相關[2]。 目前,有關新冠病毒感染臨床分型與心電圖及HRV 的相關性研究很少,本研究對此進行探討,以期為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2022 年12 月至2023 年3 月就診于福建省立醫院及其金山院區的新冠病毒感染患者為研究對象,疾病診斷及分型參照《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》。 本研究納入符合新冠病毒感染診斷標準的住院患者共178 例,分為新冠病毒感染輕型組、中型組、重型組、危重型組;另選取新冠病毒感染的門診患者共30 例。 排除標準:臨床數據不合格或心電圖資料缺失的患者。 本研究已經受試者知情同意并通過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床基本資料收集 記錄各組研究對象的年齡、性別及基礎疾病。

1.2.2 心電圖判讀 由兩位擁有中級以上職稱的心電診斷醫師,獨立用電子放大鏡對心電圖進行測量并判讀。 心電圖的診斷及測量依據相關指南和專家共識[3-5]。

1.2.3 HRV 指標 根據24 h 動態心電圖提取以下HRV 指標:全部正常RR 間期的標準差(SDNN)、RR 間期標準差的平均值(SDNN Index)、全程相鄰RR 間期之差的均方根值(rMSSD)、相鄰RR 間期差值＞50 ms 的個數占總竇性心搏個數的百分比(PNN50)、正常竇性心搏NN 間期的總個數除以NN間期直方圖的高度(三角指數)。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。 計量數據如符合正態分布,則以±s表示,組間均數比較采用單因素方差分析;計數資料用例數(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。 對于期望頻數＜5 的計數資料采用Fisher 精確檢驗。 探討各因素對新冠病毒感染嚴重程度的影響時,采用有序Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料

各組的性別及各類病史比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。 新冠病毒感染不同臨床分型組患者的年齡比較,差異有統計學意義(P＜0.05)。 從新冠病毒感染中型組到重型組,年齡平均增加8.92歲(95%CI2.38 ～15.45),差異有統計學意義(P=0.003);從重型組到危重型組,年齡平均增加11.70歲(95%CI0.14 ～23.26),差異有統計學意義(P=0.046)。 見表1。

表1 4 組新冠病毒感染住院患者的基本資料對比

2.2 4 組心律失常發生率比較

在新冠病毒感染危重型組中,一度房室阻滯(first degree atrioventricular block,Ⅰ° AVB)、異常Q波及左心室高電壓(left ventricular high voltage,LVHV)的發生率均高于其他3 組(P均＜0.05)。見表2。

表2 4 組新冠病毒感染住院患者的心律失常發生率比較n(%)

2.3 不同轉歸組心律失常發生率比較

在死亡組中,Ⅰ° AVB、LVHV 的發生率均高于好轉組(P＜0.05)。 見表3。

表3 不同轉歸組患者的心律失常發生率比較n(%)

2.4 各因素對疾病嚴重程度的影響

在178 例新冠病毒感染的住院患者中,采用有序Logistic 回歸進行單因素分析,結果顯示,年齡、性別、LVHV 和Ⅰ° AVB 與新冠病毒感染的嚴重程度相關。 見表4。 采用有序Logistic 回歸進行多因素分析,發現年齡、QTc 延長及Ⅰ° AVB 與新冠病毒感染的嚴重程度相關。 見表5。

表4 新冠病毒感染嚴重程度的單因素有序Logistic 回歸分析

表5 新冠病毒感染嚴重程度的多因素有序Logistic 回歸分析

2.5 門診與住院患者的HRV 分析

有24 h 動態心電圖記錄的新冠病毒感染住院組及門診患者共62 例,其中門診患者30 例;住院患者32 例,其中中輕型11 例,中型13 例,重型8 例。 門診患者的SDNN、三角指數均顯著高于住院組(P＜0.05)。 多重檢驗結果表明,從門診組到中型組,SDNN 平均縮短48.41 ms(95%CI9.21 ～87.61),差異有統計學意義(P=0.010);從門診組到重型組,SDNN 平均縮短57.99 ms(95%CI9.70 ～106.27),差異有統計學意義(P=0.013)。 從門診組到中型組,三角指數平均減少27.55(95%CI5.37 ～49.73),差異有統計學意義(P=0.010)。 見表6。

表6 門診組和住院組的HRV 指標比較±s

表6 門診組和住院組的HRV 指標比較±s

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3 討論

新冠病毒感染患者可能會出現多種心律失常及心電圖改變。 該病毒會引起高炎癥狀態,導致血管炎癥、心臟損傷、斑塊不穩定、高凝血性和心肌抑制等。新冠病毒病原體為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2),作為一種RNA 病毒,它利用血管緊張素轉換酶2(ACE2)受體通過受體介導的內吞作用進入細胞[6]。 ACE2 受體位于肺、心臟、腎臟、胃腸道、血管和皮膚等多個組織中,被超過7.5%的心肌細胞所表達[7]。 雖然ACE2 受體的存在可以解釋新冠病毒感染導致的心臟損傷,但新冠病毒對心血管系統可能有多種影響機制。 本研究發現,在新冠病毒感染危重患者中,房室阻滯、異常Q 波及LVHV的發生率均較高。 李藝等[8]對武漢新冠病毒感染患者的研究發現,在各種類型的心律失常中,以房室及室內阻滯的發生率最高,超過房性及室性心律失常,且ICU 組患者心電圖的異常Q 波發生率更高,與本研究結果相近。 與SARS-CoV-2 感染相關的心肌損傷可能表現為病理性Q 波,而傳導阻滯的發生機制考慮與以下兩個因素有關:一是病毒感染導致的炎癥因子損傷;二是患者服用了對心臟有負性傳導作用的藥物,如β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等。 在嚴重炎癥階段,新冠病毒感染患者可能會發展為嚴重的低氧血癥和水電解質紊亂,導致發生心律失常(可能與鉀障礙有關)[9]。 此外,在新冠病毒感染危重患者中,也有短暫的完全性房室阻滯的報道[10-11],這類患者很可能發生心肌炎或肺動脈壓力升高。 一項針對新冠病毒感染與房室阻滯關系的研究表明,新冠病毒感染和新發房室阻滯之間存在聯系,但無法確定直接的因果關系;與未發生房室阻滯的患者相比,新發房室阻滯患者新冠病毒感染的發生率和死亡率差異無統計學意義[12],與本研究結果不一致。 除兩項研究的新冠病毒毒株不同、研究人群不同外,本文研究對象的房室阻滯出現在發病前,而這類患者通常有潛在的合并癥(如高血壓、冠狀動脈疾病、心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暫停等)、手術史(支架或搭橋手術等)和腦血管疾病(如腦卒中、腦出血等),可能導致新冠病毒感染加重。而上述研究提及的新發房室阻滯的發生機制可能是多因素的:一方面,ACE2 是致病冠狀病毒SARSCoV-2 的宿主受體,在包括心肌細胞在內的多個肺外組織中表達,導致心臟傳導系統的損傷,產生炎癥水腫,從而可能引發短暫的房室阻滯。 另一方面,病毒感染引起的心肌纖維化會使患者易發生心律失常,且纖維化愈合可能導致永久性的傳導系統損傷[13],但相關理論尚需進一步驗證。 由于心臟儲備減少時的代謝需求增加,因此,被病毒感染后原有的心血管問題將進一步惡化。 這種儲備與需求之間的不平衡,加上炎癥反應的加重和心肌損傷,可能增加心律失常發生風險[14]。 SHI 等[15]在武漢的一項小型橫斷面隊列研究表明,伴有傳導異常的新冠病毒感染患者,其死亡率和插管率更高。 多個病例報道也提示,新冠病毒感染患者出現了不同程度的房室阻滯,而這些傳導阻滯反復發作,甚至是持續的(此類患者可能需要植入永久性心臟起搏器)[16-17];發病機制除直接的病毒組織損傷外,細胞因子風暴對心肌細胞造成的缺血損傷也可能影響心臟傳導系統,因此,進一步研究SARS-CoV-2 是否傾向于侵入傳導系統本身及其對心臟的長期影響很有臨床意義。

本研究結果提示,LVHV 與新冠病毒感染的嚴重程度及轉歸密切相關。 心電圖中LVHV 常常提示左心室肥大,且由于電活動先于機械活動,因此,心臟彩超所示的結構改變往往落后于心電改變。持續性的壓力超負荷會引起左心室結構改變,尤其是左心室厚度和質量的增加。 而高血壓引起的LVHV 十分常見,合并高血壓的患者除了有潛在的心血管風險外,新冠病毒感染引起心臟損傷的確切機制仍不清楚,可能包括由ACE2 介導的直接心肌受累、細胞因子風暴引起的心肌細胞凋亡、T 輔助細胞亞型之間的不平衡反應,以及缺氧誘導的細胞內鈣負荷過高[18-19]。 受感染的心肌細胞最終將發生裂解,并發展為左心室功能障礙[20],而LVHV 很可能加速了這一進程,但尚待進一步的研究驗證。

KALIYAPERUMAL 等[21]對新冠病毒感染與迷走神經活動的關系進行研究,指出HRV 提示的自主神經失衡有助于早期診斷新冠病毒感染,而連續監測HRV 可用于評估病情,早期發現炎癥,從而把握治療時機,改善患者預后。 MOL 等[22]通過HRV 監測迷走神經活動發現,HRV 較高的新冠病毒感染患者,其生存率更高。 HRV 的降低已被證實與新冠病毒感染及其嚴重程度相關[23],與本研究結果相近。MAGEED 等[24]研究提出,在新冠病毒感染和膿毒癥患者中,HRV 分析具有預后預測價值。 HIRTEN等[25]研究表明,使用可穿戴式設備進行HRV 監測可以提高新冠病毒感染早期診斷率,使患者得到及時治療,進而改善預后。 心肌電穩定性在很大程度上取決于迷走神經和交感神經活動的平衡,而這種平衡會影響HRV。 TAMAN 等[26]研究證實,新冠病毒感染患者的HRV 較低,特別是在合并心肌損傷的患者中,提示病毒感染與自主神經功能障礙之間存在很強的相關性。 新冠病毒感染發生機制、免疫系統反應和自主神經系統活動之間的關系錯綜復雜。SARS-CoV-2 可以激活先天及適應性免疫反應,使被感染者產生炎癥反應,可能導致局部甚至系統性損害[27]。 自主神經功能障礙可能由病毒本身介導,在細胞因子風暴發生期間,迷走神經刺激誘導抗炎反應,而交感神經激活誘導促炎細胞因子的釋放。 本研究的結論與上述研究一致,提示相較于住院患者,門診患者的SDNN、三角指數顯著升高,但新冠病毒感染不同嚴重程度的住院患者之間,其HRV 指標差異無統計學意義(P＞0.05)。 本研究中,HRV指標均采用24 h 動態心電圖記錄12 導聯進行測量和分析,比上述研究采用的5 min 心電圖Ⅱ導聯記錄的準確性更高。 現有文獻中極少見到三角指數與新冠病毒感染嚴重程度的相關性研究,本研究提示,新冠病毒感染住院患者的三角指數降低。 三角指數可用來評價自主神經張力,其降低程度與心肌梗死部位有關。 H?MMERLE 等[28]研究提示,三角指數對于心肌梗死后發生室性心律失常患者的預后,及心房顫動患者的心血管事件風險都有重要預測價值。

綜上,不同臨床分型的新冠病毒感染患者的心律失常發生率不同,特別是房室阻滯與LVHV 的心電圖表現提示與新冠病毒感染死亡密切相關,而HRV 指標會隨著感染嚴重程度及病程長短而改變,特別是SDNN 降低與感染的嚴重程度、住院率相關。因此,心電圖的異常改變和HRV 指標均與新冠病毒感染嚴重程度及結局有一定相關性,可充分利用上述檢查的無創、便捷及可重復性,對新冠病毒感染患者進行密切的隨訪和管理。

本研究的局限性在于研究對象來自同一地區的醫院,樣本量較小,加之動態心電圖未被列為新冠病毒感染的常規檢查項目,所以獲取的HRV 數據有限。 下一步通過對好轉患者進行中長期隨訪,可進一步了解本研究相關指標與再住院率、未來心血管疾病及其并發癥發生率之間的相關性。