藥用植物中咖啡酰奎寧酸類化合物的研究進展

李勝男 曹坦 劉雅萍

【摘 要】

咖啡酰奎寧酸是一類常見的由奎寧酸與數目不等的咖啡酸通過酯鍵連接而成的酚酸類化合物，廣泛存在于金銀花、蒼耳、雪蓮細胞培養物等大多藥用植物及其培養物中，其具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、神經保護、調節血糖血脂等藥理活性。文章對咖啡酰奎寧酸類化合物在藥用植物中的分布情況、常用檢測方法、藥理活性研究等多個方面進行整理，為咖啡酰奎寧酸類化合物的發展方向提供理論依據及思路，為傳統中藥的應用及新藥的開發提供參考。

【關鍵詞】

咖啡酰奎寧酸；綠原酸；藥用植物；藥理活性；雪蓮細胞培養物

【中圖分類號】R285?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2023）07-0045-07

Research Progress of Caffeoylquinic Acid Compounds in Medicinal Plants

LI Shengnan CAO Tan* LIU Yaping

Dalian Practical Biotechnology Co.， Ltd.， Dalian 116001， China

Abstract：

Caffeoylquinic acid is a common class of phenolic acid compounds， widely present in most medicinal plants such as Lonicera japonica， Xanthium sibiricum and tissue culture of Saussurea involucrata. Caffeoylquinic acid is used in pharmacological activities such as antioxidant， antibacterial， anti-inflammatory， antiviral， antitumor， neuroprotection， and regulation of blood sugar and blood lipids. This article sorts out the distribution of caffeoylquinic acid compounds in medicinal plants， common detection methods， pharmacological activity studies， etc.， and provides theoretical basis and ideas for the development direction of caffeoylquinic acid compounds. Provide reference for the application of traditional Chinese medicine and the development of new medicines.

Keywords：

Caffeoylquinic Acids; Chlorogenic Acid; Medicinal Plants; Pharmacological Activity; Tissue Culture of Saussurea Involucrate

咖啡酰奎寧酸類化合物是一類常見的酚酸，廣泛存在于蔬菜、水果及藥用植物中。咖啡酰奎寧酸具有顯著的化學結構和多種生物活性，在藥物研究和臨床治療中都發揮著至關重要的作用。根據咖啡酰基個數，咖啡酰奎寧酸類化合物分為單咖啡酰奎寧酸、二咖啡酰奎寧酸、三咖啡酰奎寧酸和多咖啡酰奎寧酸。文章對近年來咖啡酰奎寧酸類化合物在藥用植物中的分布情況、常用檢測方法、藥理活性研究等進行整理，為咖啡酰奎寧酸類化合物的深入開發提供理論依據及思路。

1 藥用植物中的咖啡酰奎寧酸類化合物

近年來，大量藥用植物報道含有咖啡酰奎寧酸類化合物，遍及植物的根、莖、花、葉、果實、種子及植物細胞培養物。其中，綠原酸作為多種藥材的主要活性成分及指標性成分，是咖啡酰奎寧酸類中最為常見、研究最為廣泛的化合物。2020年版《中國藥典》中規定綠原酸作為金銀花、山銀花、天山雪蓮、蒼耳子、杜仲葉、忍冬藤、茵陳、菊花、梅花、蓍草、石韋等11種藥材的質控標準。同時，植物中常見的1，5-二咖啡酰奎寧酸是野煙葉及雪蓮細胞培養物主要活性成分及指標性成分之一，在雪蓮細胞培養物中1，5-二咖啡酰奎寧酸含量不得低于3.20%［1-2］。藥用植物及其細胞培養物中常見的咖啡酰奎寧酸類化合物情況見表1。

2 常用檢測方法

2.1 紫外分光光度法 紫外分光光度法具有低成本和通用的特點，已經廣泛應用于咖啡酰奎寧酸類化合物的檢測。羅娜等［20］采用紫外分光光度法測定梔子中綠原酸含量的方法，以60%乙醇為空白，在波長329 nm處測定7個不同產地梔子中綠原酸含量。如圖1所示。趙佳利等［5］通過正交試驗結合紫外分光光度法的方法，檢測山銀花及其葉片中生物活性成分綠原酸的含量，得到了優化的綠原酸超聲波提取工藝。賈學忠［21］以綠原酸為對照品，在220～400 nm處對金銀花提取物溶液中綠原酸含量進行測定。

2.2 高效液相色譜法 高效液相色譜法（HPLC）作為分析、分離化學成分的技術，具有靈敏、準確、快速等優點，廣泛應用于在咖啡酰奎寧酸類的成分測定、指紋圖譜、質量評價等。肖萌等運用HPLC法同時測定蓍草中4種咖啡酰奎寧酸類成分及2種生物堿類成分，用于蓍草的質量控制指導［18］。謝蘇夢等［22］建立HPLC指紋圖譜與化學模式識別相結合的方法，對29批野菊花藥材進行分析。羅艷等［23］采用HPLC法同時測定灰氈毛忍冬中新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸、咖啡酸、3，4-O-二咖啡酰奎寧酸、3，5-O-二咖啡酰奎寧酸、4，5-O-二咖啡酰奎寧酸等7種成分含量。張敏等［2］利用HPLC法同時測定雪蓮細胞培養物中綠原酸、紫丁香苷和1，5-二咖啡酰奎寧酸的含量，并建立了特征圖譜。如圖2所示。

2.3 液質聯用色譜法 液質聯用技術一種是將用作分離的液相色譜與高選擇性、高靈敏度和提供結構信息的質譜相結合的分析、分離方法，實現了定性定量分析，是近年來藥用植物研究的重要應用途徑［24］。Liu等［25］利用超高效液相色譜質譜（UPLC-MS/MS）法，在負離子掃描模式下同時測定金銀花中3，4-二羥基苯甲酸、5-O-咖啡酰奎寧酸、3-O-咖啡酰奎寧酸、咖啡酸、4-O-咖啡酰奎寧酸、3，5-二咖啡酰奎寧酸、木犀草苷、蘆丁、4，5-二咖啡酰奎寧酸等9個主要成分。高淑紅等［26］應用液質聯用結合核磁共振對龍葵莖化學成分進行分析，鑒定得到89個化合物，其中包括綠原酸等53個化合物是首次在龍葵中檢測到。Chen等［27］利用HPLC-DAD/ESI-MSn和HPLC-ESI-IT-TOF/MS對雪蓮細胞培養物、雪蓮植株及藥材進行了系統比較研究，鑒定得到17種成分。并成功建立了同時測定紫丁香苷、5-咖啡酰奎寧酸和1，5-二咖啡酰奎寧酸的定量方法。如圖3所示。

2.4 毛細管電泳法 毛細管電泳法作為常用的分析分離技術之一，具有速度快、效率高、樣品量超小、溶劑消耗少等優點。運用膠束電動毛細管色譜法可對不同發育時期的大葉苦丁茶的不同器官中的6種咖啡酰奎寧酸含量進行測定［28］。劉娟秀等［29］運用高效毛細管電泳法（HPCE）測定蒼耳類藥材中綠原酸、異綠原酸A、異綠原酸C、新綠原酸、1，3-O-二咖啡酰奎寧酸等7中成分的含量，方法可用于蒼耳類藥材質量的評價及控制。如圖4所示。

除上述方法，咖啡酰奎寧酸類化合物的檢測方法還包括超高效液相色譜（UHPLC）和核磁共振（NMR）等［30］。

3 藥理活性

3.1 抗氧化 植物、蔬菜和水果中存在許多天然抗氧化化合物，其中咖啡酰基奎寧酸類是公認的一類抗氧化劑［31］。抗氧化活性是咖啡酰奎寧酸類化合物的研究較多的方向，主要作用部位為酚羥基。Kim等［32］從菊花中分離六種已知的二咖啡酰奎寧酸類和三種黃酮類化合物，其中3，5-二咖啡酰-表-奎寧酸和1，3-二咖啡酰-表-奎寧酸對DPPH自由基和超氧陰離子自由基清除系統顯示出很強的抗氧化活性。通常，咖啡酰基奎寧酸類的抗氧化能力與奎寧酸環上咖啡酰基的數量有關。從牛蒡根中鑒定出八種咖啡酰奎寧酸類化合物，其中3，5二咖啡酰奎寧酸、4，5二咖啡酰奎寧酸和3，4，5-三咖啡酰奎寧酸顯示出顯著的自由基清除活性。這些化合物的抗氧化活性高于單咖啡酰奎寧酸［33］。

3.2 抗菌 研究表明，咖啡酰奎寧酸類化合物對很多致病菌具有顯著的抑制作用。元超等［34］對艾納香提取物中的化學成分進行檢測，結果鑒定得到6個綠原酸類成分，其中3，4-O-二咖啡酰奎寧酸甲酯對枯草芽孢桿菌，1，3，5-O-三咖啡酰奎寧酸對金黃色葡萄球菌均具有較強抑制活性。根據網絡藥理學研究［35］，咖啡酰奎寧酸類化合物抑菌具有多靶點、多途徑的特點。通過研究溫度對辣木葉中咖啡酰奎寧酸萃取的影響，結果得到，較高的提取溫度（80 ℃）提高了辣木葉提取物的生物活性，與革蘭氏陰性大腸桿菌和鼠傷寒沙門氏菌相比，所有辣木葉提取物對革蘭氏陽性蠟狀芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌的生長均表現出更高的抑制作用［36］。

3.3 抗炎 炎癥是具有血管系統的活組織對損傷因素的防御反應，可導致糖尿病、高血壓等許多慢性疾病的發生。李玉鳳等［12］在對玉葉金花中綠原酸、異綠原酸A、異綠原酸B、異綠原酸C的體外抗炎活性研究發現，4種化合物均能抑制一氧化氮（NO）的釋放，異綠原酸A、異綠原酸B和異綠原酸C同時還可明顯抑制白介素-6（IL-6）炎癥因子的釋放，其中異綠原酸B對NO及IL-6的抑制作用最顯著。從款冬花中分離得到的綠原酸、異綠原酸A、異綠原酸B與異綠原酸C對小鼠均有具有顯著的鎮咳、祛痰和抗炎作用［37］。

3.4 抗病毒 乙型肝炎病毒（HBV）感染是一個全球的衛生問題。六棱菊的3，4-二咖啡酰奎寧酸增強了HL-7702肝細胞活力，顯著抑制了乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎e抗原（HBeAg）的產生，并在HepG 2.2.15細胞上調了血紅素加氧酶的表達，濃度為100 μg/mL［38］。從金銀花乙醇提取物中分離鑒定得到的3-咖啡酰奎寧酸，對乙肝病毒表面抗原、e抗原分泌及DNA復制均有一定的抑制作用，顯示出良好的抗乙型肝炎病毒作用［39］。植物金銀花花蕾中的3，4，5-三咖啡酰奎寧酸可抑制乙肝病毒表面抗原分泌和HBVDNA復制［40］。在抗呼吸道感染病毒方面，咖啡酰奎寧酸類也發揮著重要的作用。從鵝掌楸中分離得到的3，4-二咖啡酰奎寧酸和3，5-二咖啡酰奎寧酸表現出有效的抗呼吸道合胞病毒（RSV）活性，IC50值為2.33和1.16 μM［41］。馬雙成等［42］從金銀花藥材中共分離得到了13種咖啡酰奎寧酸類化合物，結果證明這些均具有較強的抗RSV和副流感3型病毒（PIV3）型病毒的活性，其中活性最強的為3，5-0-二咖啡酰奎寧酸甲酯。除以上的病毒感染類型，咖啡酰奎寧酸類對冠狀病毒也具有抑制作用，藥用植物中常見的1，5-二咖啡酰奎寧酸等二咖啡酰奎寧酸類可用于治療冠狀病毒感染有關疾病。董俊興等［43］從旋覆花、金銀花等藥用植物中提取的得到的二咖啡酰奎寧酸衍生物對冠狀病毒有顯著的抑制作用，其中1，5-二-O-咖啡酰奎寧酸為最優選的抗冠狀病毒化合物。

3.5 神經保護 咖啡酰奎寧酸衍生物已被報道通過抑制體外氧化應激和凋亡而具有神經保護作用［44］。從牛蒡根中分離得到咖啡酰奎寧酸及其衍生物，通過進一步的體外生物活性研究表明，這些化合物對過氧化氫（H2O2）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的神經毒性具有神經保護作用。其中1，3，5-三-O-咖啡酰奎寧酸和1，4，5-三-O-咖啡酰奎寧酸顯著降低H2O2誘導的人神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞死亡［45］。

3.6 調節血糖血脂 研究證明，咖啡酰奎寧酸類化合物應用于血脂血糖的調節，從而達到改善糖尿病的作用。系統地比較3種常見的咖啡酰奎寧酸（綠原酸、異綠原酸A和洋薊素）對HepG2細胞中α-葡萄糖苷酶活性和葡萄糖消耗的影響，α-葡萄糖苷酶抑制活性依次為異綠原酸A>綠原酸>洋薊素，異綠原酸A可用作潛在的降血糖保健品［46］。雪蓮細胞培養物中咖啡酰奎寧酸類物質，具有降血脂、抗肥胖的生物活性［47］。從菊科植物魁蒿葉中提取的綠原酸的抑制活性顯著（IC50 11.1 μM），分子對接模擬表明綠原酸與天然蛋白質酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的變構位點結合，同時對4種同源PTP顯示出顯著的選擇性。綠原酸對進一步的肥胖癥、糖尿病藥物開發具有潛在價值［48］。

3.7 抗腫瘤 綠原酸存在于多種藥材中，在抗腫瘤研究中，綠原酸對肺癌、肝癌、乳腺癌、鼻咽癌、結腸癌、宮頸癌、胃癌、口腔癌等都具有較好的防治效果［49］。對金銀花和山銀花正丁醇提取物進行分析，篩選得到斷氧化馬錢子苷、3，4-二咖啡酰奎寧酸、川續斷皂苷乙等具有較高的抗腫瘤活性貢獻度，是其抗腫瘤活性的主要來源［50］。

3.8 其他 人體從植物類食物中攝取咖啡酰奎寧類，包括蔬菜和水果。其中咖啡和茶作為常用飲料是這些化合物的一個重要來源，在咖啡和茶的咖啡酸奎寧類化合物中綠原酸含量最多。咖啡中的綠原酸與多種退行性疾病的發病率降低密切相關，還有助于長壽［51］。此外，Li等［52］在秀麗線蟲模型中評估了咖啡酰奎寧酸類的壽命延長效果，3，5-二咖啡酰奎寧酸是最有效的化合物，3，5-二咖啡酰奎寧酸通過下調胰島素/胰島素樣生長因子信號（IIS）通路來誘導抗衰老。從川斷續的甲醇提取物中分離得到6種咖啡酰奎寧酸衍生物，6個化合物均可有效清除自由基1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH），還抑制Cu2+介導的低密度脂蛋白（LDL）氧化，在預防動脈粥樣硬化疾病的發展中發揮作用［53］。

4 小結

咖啡酰奎寧酸常見的分離及檢測方法包括紫外分光光度法、高效液相色譜、液質聯用色譜法和毛細管電泳法等。除此，李麗麗等［54］對單咖啡酰奎寧酸和二咖啡酰奎寧酸的位置異構體分別進行液相色譜分析和不同碰撞能下的二級質譜分析，結果可通過377/163的強度比值可區分其位置異構體。隨著技術發展，檢測方法不僅集中在化合物的定性定研究，還應多多關注藥用植物中咖啡酰奎寧酸類化合物結構的分析。與代謝物相關的生物活性包括抗氧化、抗菌、抗炎、抗病毒、神經保護、調節血糖血脂、抗腫瘤、護肝等。抗病毒作為近年來的研究熱點，常用的抗病毒藥物銀花感冒顆粒等，以新綠原酸、綠原酸、3，5-二-O-咖啡酰奎寧酸、4，5-二-O-咖啡酰奎寧酸等咖啡酰奎寧酸成分為主要化學成分［55］。咖啡酰奎寧酸抗病毒研究可作為一個突破方向，對未來咖啡酰奎寧酸類的臨床研究具有深遠的意義。咖啡酰奎寧酸類廣泛應用于食品、藥品、保健品等多個行業領域。筆者整理了藥用植物中咖啡酰奎寧酸類化合物的相關研究，如大宗藥材金銀花、牛蒡，新資源雪蓮細胞培養物等，為藥用植物中咖啡酰奎寧酸類進一步研究、新藥的開發及相關行業應用提供理論依據和參考。

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（收稿日期：2022-08-04 編輯：陶希睿）