司維拉姆不良反應回顧性分析

邵娜賽 孫燕 林杭娟

[摘要] 目的 分析司維拉姆所致藥品不良反應（adverse drug reactions，ADR）的發生情況，為臨床安全用藥提供參考。方法 收集國內外公開報道的司維拉姆所致ADR 文獻資料，提取相關信息后進行分析。結果 共收集到司維拉姆所致ADR 27 例，男13 例，女14 例，主要發生在老年患者，60 歲以上患者共16 例，占全部病例的59.2%；多合并有一種或多種基礎疾病，用藥劑量為2.25～6.40g/d，其中大部分為2.4g/d；ADR 發生時間主要集中在用藥1 年內，不良反應主要有胃腸系統表現，如惡心、嘔吐、腹痛、便血等，18 例患者及時停用司維拉姆，3 例患者停藥后改用醋酸鈣或碳酸鈣，1 例患者停藥后改用碳酸鑭，多數患者經停藥和相應的對癥治療后情況好轉，1 例患者因支氣管阻塞死亡。結論 司維拉姆在使用過程中需注意胃腸系統不良反應，加強患者用藥教育及監測，避免嚴重不良反應的發生。

[關鍵詞] 司維拉姆；不良反應；文獻分析

[中圖分類號] R197? ?[文獻標識碼] A? ?[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.019

終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）是一種常見疾病，臨床上多采用維持性血液透析治療[1]。高磷血癥則是終末期腎病常見并發癥之一，治療方法主要有限制飲食中磷的攝入、血液透析和使用口服磷結合劑[2]。目前常見的磷結合劑主要有口服鈣制劑（碳酸鈣和醋酸鈣）和新型非含鈣磷制劑（碳酸鑭和司維拉姆）。口服鈣制劑長期使用易產生高鈣可吸收的聚合物，新型非含鈣和鋁的口服磷結合劑鹽酸司維拉姆是一種不可吸收的聚合物，可與其陰離子解離，并與胃腸道內的膳食磷酸鹽結合，能有效地降低腎病患者血磷水平和鈣磷沉積，但由于其可代謝產生鹽酸，易引起代謝性酸中毒，經改良后的碳酸司維拉姆于胃腸道副反應發生率更低[3-4]。司維拉姆常見不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、腹痛和便秘等，因其在我國上市時間短，藥品不良反應（adverse drug reactions，ADR）報道較少，本文通過對國內外公開發表的司維拉姆不良反應案例整理分析，為臨床安全合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“司維拉姆”與“不良反應”或“案例報道”為中文關鍵詞，以“sevelamer”與“adverse reaction”或“case report”為英文關鍵詞搜索CNKI、萬方、VIP、Pubmed 等數據庫（搜索時間為建庫至2021 年12 月31 日），收集國內外公開發表的司維拉姆相關個案報道。納入標準：①文獻作者判定不良反應與藥物相關；②臨床資料相對完整。排除標準：①綜述性文獻；②重復病例；③信息不全病例；④用藥差錯所致不良事件。

1.2 研究方法

由2 位研究者獨立按照納入與排除標準進行文獻篩選，采用Excel 軟件記錄患者性別、年齡、合并基礎疾病及用藥情況、用藥劑量、ADR 發生時間、臨床表現、檢查結果、治療及預后情況。

2 結果

2.1 文獻收集情況和患者基本情況

得到符合條件的文獻共27 篇，其中中文文獻1篇，韓文文獻1 篇，其余均為英文文獻[5-31]。文獻共報道27 例患者，其中男13 例，女14 例，年齡最小17 歲，最大86 歲，60 歲以上患者共16 例，占全部病例的59.2%，患者性別與年齡分布見表1。

2.2 ADR 發生國家分布

27 例病例分別來自7 個國家/地區，其中以美國最多，20 例（74.07%），其次是韓國2 例（7.41%），中國、日本、西班牙、英國、法國各1 例（3.70%）。

2.3 合并基礎疾病及合并用藥情況

27 例病例中合并基礎疾病20 例，其中糖尿病11 例，高血壓8 例，心血管疾病7 例，慢性腎衰竭5例，慢性阻塞性肺疾病2 例，多數病患合并一種或多種基礎疾病。聯合用藥主要包括治療糖尿病的藥物，如胰島素，口服降糖藥；治療高血壓的藥物，如氨氯地平；降血脂藥物，如阿托伐他汀等，除此之外還包括骨化三醇、左旋甲狀腺素、聚苯乙烯磺酸鈉、消膽胺等。

2.4 用藥劑量

15 例病例提及用藥劑量，其中9 例2.4g/d，2 例4.8g/d，1 例4.5g/d，1 例6.4g/d，1 例2.25g/d，1 例4～6.4g/d。

2.5 不良反應發生時間

27 例發生ADR的患者中9 例具體描述不良反應發生時間，最快為用藥后7d 出現，最慢的是用藥8年后，其中在1 月至1 年內發生例數最多，共6 例。

2.6 ADR 臨床表現

參照《WHO 藥品不良反應術語集》[32]，司維拉姆ADR 主要涉及胃腸系統損害，臨床表現有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、直腸出血、結腸憩室穿孔、糞便嵌頓等。多數患者腹部CT 顯示腸壁增厚，胃腸鏡檢查有潰瘍，組織活檢有獨特“魚鱗”圖案的司維拉姆晶體，見表2。

2.7 治療及轉歸

18 例患者及時停用司維拉姆，3 例患者停藥后改用醋酸鈣或碳酸鈣，1 例患者停藥后改用碳酸鑭，多數患者經停藥和相應的對癥治療后情況好轉；5 例患者死亡，其中4 例均為非因胃腸道原因死亡，1 例考慮為患者誤吸司維拉姆至支氣管導致。

3 討論

3.1 ADR 發生與患者因素

司維拉姆是四價胺離子交換樹脂，主要成分是多聚丙烯酰胺，具有高度親水性，口服不易被吸收，在近端小腸與磷結合后隨糞便排出，在降低血磷的同時能降低鈣磷沉積，減少血透患者轉移性鈣化事件的發生[3， 33]。本文收集的27 例ADR 中男女比例相似，30 歲以下患者2 例，說明終末期腎病有年輕化趨勢發展。60 歲以上患者占全部病例的59.2%，是由于老年患者基礎性疾病多，合并用藥種類繁雜，肝腎功能退化，ADR 發生率高，因此需特別加強對老年患者的用藥監護。另據報道，日本血液透析患者便秘和嘔吐的發生率較高，可能是因為飲食差異所致[34]。

3.2 ADR 發生與合用藥物的關系

本品為復方制劑，其組分中含有阿司匹林和維生素C，當患者對該藥所含成分過敏時禁用。本文收集的病例幾乎所有病患均存在合用藥物。其中消膽胺和聚苯乙烯磺酸鈉均是離子交換樹脂，可形成晶體碎片，與司維拉姆合用可能會加重胃腸黏膜損傷；與左旋甲狀腺素合用會降低其吸收，建議服用兩藥時間至少間隔4h 或改用其他磷酸鹽結合劑（如醋酸鈣）[35]；與環丙沙星同用使其生物利用度降低約50%，與糖皮質激素同用會增加胃腸道不良反應；與口服降糖藥合用會加強其降糖藥作用，需注意低血糖現象的發生。

3.3 ADR 發生與劑量因素

有劑量描述的15 例ADR 中大多數發生在給藥劑量為2.4g/d 的患者中。Swanson 等[36]于2013 年首次描述了胃腸道中的司維拉姆晶體及其與黏膜損傷的關聯，并提出兩者之間存在正相關，然而，隨后發表的病例報告并未證實藥物劑量與黏膜損傷嚴重程度之間的正向關聯，本文經統計亦未能證明劑量與ADR 發生的關聯[37]。

3.4 ADR 的臨床表現及檢查結果

司維拉姆常見不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、腹痛和便秘。本文檢索司維拉姆所致ADR報道主要以胃腸系統為主，另有其他事件包括瘙癢、皮疹、糞便嵌塞和腸梗阻等，且許多報道行腹部CT、胃腸鏡檢查，組織病理學檢查證實司維拉姆晶體存在，關聯性高，因此在慢性或復發性胃或十二指腸病變患者時需謹慎使用。2 例患者有呼吸急促問題并在支氣管鏡活檢中發現司維拉姆晶體，考慮原因為誤吸而導致其晶體沉積阻塞支氣管，因此在使用司維拉姆過程中需特別注意胃腸道以外的沉積尤其是在慢性阻塞性肺炎患者中。直腸出血、結腸炎、大便嵌頓、假瘤、結腸憩室穿孔可能與患者服用司維拉姆后，引起或加重便秘而導致糞性潰瘍，因此在慢性便秘、腸梗阻和腹部大手術史的患者應盡可能避免使用。

3.5 司維拉姆使用建議

司維拉姆作為一種新型的磷結合劑，能顯著降低患者鈣磷沉積，尿酸、血清成纖維細胞生長因子-23 水平和炎癥標志物，另外它還可直接結合膽汁，干擾正常脂肪吸收，有利于改善機體調脂能力[38]。但在使用過程中需密切關注新的不良反應，尤其是長療程使用時如出現無誘因的便血、腹痛、腸梗阻等胃腸道問題，及時停藥，避免出現其他嚴重不良反應。

[參考文獻]

[1] COLLINS A J， FOLEY R N， CHAVERS B. USRDS 2016Annual data report： Atlas of chronic kidney disease andend-stage renal disease in the united states.NationalInstitutes of Health; National Institute of Diabetes andDigestive and Kidney Diseases， Bethesda[J]. Am JKidney Dis， 2012， 59（Suppl 1）： A7， e1–420.

[2] ZHANG C， WEN J， LI Z， et al. Efficacy and safety oflanthanum carbonate in patients on maintenancehemodialysis： a Meta-analysis[J]. Tianjin Med J， 2016，44（5）： 636–642.

[3] 王國華， 李娟， 羅穆潮. 司維拉姆治療慢性腎病患者高磷血癥的多重獲益[J]. 海峽藥學， 2018， 30（3）：35–37.

[4] FRAZAO J M， A DRAGAO TN. On—calcium-containingphosphate binders： Comparing efficacy， safety， and otherclinical effects[J]. Nephron Clin Pract， 2012， 120（2）：c108–119.

[5] BANSAL R， RAJNISH I， CHIU A. Sevelamer inducedgastrointestinal injury[J]. Am J Med Sci， 2021， 362：e1–e2.

[6] OKWARA C， CHOI C， JASON Y. Sevelamer-induced colitispresenting as a pseudotumor[J]. Clin GastroenteroloHepatol， 2015， 13（7）： A39–40.

[7] COCKRELL H C， COTTRELL-CUMBER S， BROWNK， et al. Sevelamer crystals-an unusual cause of largebowel obstruction[J]. J Surg Case Rep， 2021， 6： 1–2.

[8] CATHERINE F， SIMON F， RICHER L， et al. Sevelameraspiration[J]. J Bronchol Intervent Pulmonol， 2018，25（3）： e36–e37.

[9] OKWARA C J， GULATI R， RUSTAGI T， et al. Uppergastrointestinal bleeding of unusual causation[J].Springer Nature， 2015， 63（10）： 2541–2546.

[10] SCHOOT T S， R?MKENS T E H， HOOGEVEEN E K.Lower gastrointestinal bleeding in a patient receivingsevelamer： Case report[J]. Sage Open Medical CaseReports， 2021， 9： 1–6.

[11] KERI K C， VEITLA V， SAMJI N S. Ischemic colitis inassociation with sevelamer crystals[J]. Indian J Nephrol，2019， 29（3）： 191–193.

[12] ZAHER S， ALI A， BABU P. Sevelamer crystals in the bronchus： A case report[J]. Thorax， 2017， 72： 98–99.

[13] SY S， SIDDIKI H， HORSLEY-SILVA J， et al. Sevelamerresin bezoar presenting as a cecal mass[J]. GastrointestiEndosc， 2017， 6： 021.

[14] YAMAGUCHI T， OHYAMA S， FURUKAWA H， et al.Sigmoid colon diverticula perforation associated withsevelamer hydrochloride administration： A case report[J].Ann Med Surg， 2016， 10： 57–60.

[15] UY P P， VINSARD D G， HAFEEZ S. Sevelamerassociatedrectosigmoid ulcers in an end-stage renaldisease patient[J]. ACG Case Rep J， 2018， 5： e83.

[16] MADAN P， BHAYANA S， CHANDRA P， et al. Lowergastrointestinal bleeding： Association with sevelameruse[J]. World J Gastroenterol， 2008， 14（16）： 2615–2616.

[17] CATALDO E， COLUMBANO V， NIELSEN L， et al.Phosphate binders as a cause of hypothyroidism indialysis patients： Practical indications from a review ofthe literature[J]. BMC Nephrol， 2018， 19： 155.

[18] TIEU C， MOREIRA R K， WONG KEE SONG L M， etal. A case report of sevelamer-associated recto-sigmoidulcers[J]. BMC Gastroenterology， 2016， 16： 20.

[19] ARRIOLA A G P， MARTIN N D， TONDON R. Crystalsin perforated bowel： Culprits or innocent bystanders[J].Int J Surg Pathol， 2018， 26（3）： 238–239.

[20] DESAI M， REIPRICH A， KHOV N， et al. Crystalassociatedcolitis with ulceration leading tohematochezia and abdominal pain[J]. Case RepGastroenterol， 2016， 10： 332–337.

[21] BANSAL V， AGGARWAL P， MITTAL A， et al. Colonicmass secondary to sevelamer-associated mucosal injury[J].ACG Case Rep， 2017， 4： e92.

[22] AMER S， NGUYEN C， DEPETRIS G. Gastric pneumatosisdue to sevelamer-mediated necrosis[J]. Am J Gastroenterol，2015， 110： 799.

[23] MAGEE J， ROBLES M， DUNAWAY P. Sevelamerinducedgastrointestinal injury presenting as gastroenteritis[J].Case Rep Gastroenterol， 2018， 12： 41–45.

[24] LAI T， FRUGOLI A， BARROWS B， et al. Sevelamercarbonate crystal-induced colitis[J]. Case RepGastrointesti Med， 2020， 23： 4646732.

[25] NAMBIAR S， PILLAI U K， DEVASAHAYAM J， et al.Colonic mucosal ulceration and gastrointestinal bleedingassociated with sevelamer crystal deposition in a patientwith end stage renal disease[J]. Case Rep Nephrol， 2018，28： 4708068.

[26] CHINTAMANENI P， DAS R， KUAN S F， et al.Hematochezia associated with sevalamer-inducedmucosal injury[J]. ACG Case Rep， 2014， 1（3）： 145–147.

[27] KIM J， OLSON K， BUTANI L. Sevelamer crystals inthe mucosa of the gastrointestinal tract in a teenagerwith end-stage renal disease[J]. Pediatr Nephrol， 2016，31（2）： 339–341.

[28] MODI R M， SWANSON B， DUGGIRALA V. Longstandingdiarrhea associated with sevelamer crystalopathyin colonic mucosa[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2017，15（2）： A26–A27.

[29] OKA Y， MIYAZAKI M， MONOBE Y. Sevelamer crystalsfound in necrotic mucosa of a perforated diverticulum[J].Thera Apher Dial， 2018， 22（4）： 411–412.

[30] 吳中繁， 孔薇， 倪斌. 口服碳酸司維拉姆致紅皮病1例[J]. 臨床腎臟病雜志， 2021， 21（2）： 168–170.

[31] JIN H L， SANG HYOUNG P A R K， JIN H S， et al.Colonic mass secondary to sevelamer-associated rectalulcer[J]. Korean J Gastroenterol， 2021， 77： 305–308.

[32] 國家藥品不良反應監測中心暨國家食品藥品監督管理局藥品評價中心. WHO 藥品不良反應術語集[M].北京： 中國醫藥科技出版社， 2003： 3.

[33] 方藝， 丁小強， 鄒建洲， 等. 鹽酸司維拉姆治療維持性血液透析患者高磷血癥的短期療效[J]. 中華腎臟病雜志， 2012， 28（3）： 183–188.

[34] IWASAKI Y， TAKAMI H， TANI M， et al. Efficacy ofcombined sevelamer and calcium carbonate therapy forhyperphosphatemia in Japanese hemodialysis patients[J].Ther Apher Dial， 2005， 9： 347–351.

[35] SKELIN M， LUCIJANI? T， AMID?I? KLARI? D， et al.Factors affecting gastrointestinal absorption of levothyroxine：A review[J]. Clin Ther， 2017， 39（2）： 378–403.

[36] SWANSON B J， LIMKETKAI B N， LIU T C， et al.Sevelamer crystals in the gastrointestinal tract （GIT）： Anew entity associated with mucosal injury[J]. Am J SurgPathol， 2013， 37： 1686–1693.

[37] YUSTE C， M?RIDA E， HERN?NDEZ E， et al.Gastrointestinal complications induced by sevelamercrystals[J]. Clin Kidney J， 2017， 10（4）： 39–44.

[38] RASTOGI A. Sevelamer revisited： Pleiotropic effects onendo-thelial and cardiovascular risk factors in chronickidney disease and end-stage renal disease[J]. Ther AdvCardiovasc Dis， 2013， 7： 322–334.

（收稿日期：2022–08–14）

（修回日期：2022–11–28）