膿毒癥急性肺損傷中利多卡因的作用機制及相關臨床應用

陳雪瑩 徐桂萍

[摘要] 膿毒癥屬全身炎癥反應綜合征，常導致多器官功能障礙。在人體各組織器官中，肺最為脆弱，在膿毒癥早期患者便會出現急性肺損傷（acute lung injury，ALI）。膿毒癥急性肺損傷的主要特征包括肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞通透性增加、彌漫性肺水腫、氣體交換障礙以及低氧血癥。隨著日間手術的興起，酰胺類局部麻醉藥利多卡因的應用也得到進一步探討，研究證實利多卡因對急性肺損傷具有保護作用，其圍手術期用藥方式也備受關注。本文對利多卡因在治療膿毒癥急性肺損傷中的作用機制以及圍手術期靜脈注射利多卡因的相關研究進展進行綜述。

[關鍵詞] 膿毒癥；急性肺損傷；利多卡因；靜脈注射

[中圖分類號] R614? ? [文獻標識碼] A? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.030

膿毒癥屬全身炎癥綜合征，如不及時接受適當治療，很可能導致并發癥的出現，最常見的并發癥為急性肺損傷（acute lung injury，ALI）。ALI 是一種以肺內皮屏障損傷和血管通透性增加為典型特征的炎癥性疾病，可導致肺組織受損和肺功能障礙[1]，臨床表現為呼吸困難和進行性低氧血癥，急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）死亡患者數約占膿毒癥患者總數的40%[2]。隨著“日間手術”概念的興起，患者對術后恢復的期望值越來越高，酰胺類局部麻醉藥利多卡因在圍手術期的應用得到進一步探討，利多卡因具有抗炎、抑菌、免疫調節、抗腫瘤等作用。研究證實，利多卡因對ALI 具有保護作用，臨床上也使用利多卡因輔助治療新型冠狀病毒肺炎患者的肺部疾病[3]。本文對利多卡因在治療膿毒癥急性肺損傷中的作用機制以及圍手術期靜脈注射利多卡因的相關研究進展進行綜述。

1 利多卡因對膿毒癥患者肺的保護機制

1.1 針對抗炎作用的相關信號通路

1.1.1 TLR4-MAPK/NF-κB 信號通路 Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）是一種跨膜受體[4]，其中TLR4 是識別脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）及炎癥信號最重要的模式識別受體，TLR4 失活可顯著減弱ALI/ARDS[5]。TLR4 與配體結合后，可激活核轉錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，加重炎癥[6]。LPS 可顯著增加活化巨噬細胞中TLR4、NF-κB 和MAPK 濃度，利多卡因可抑制活化巨噬細胞中TLR-4、NF-κB 以及MAPK 的活化[7]。Chen 等[8]研究表明，p38 MAPK 信號通路在LPS 誘導的肺損傷中被激活；利多卡因可顯著抑制p38 的磷酸化，通過阻斷p38 MAPK 和NF-κB 信號通路，達到減輕患者肺部炎癥的目的。高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）作為一種胞核內DNA 結合蛋白，在人體各器官中廣泛存在[9]，其3 個結構域中的B-box 具有炎癥活性。在病理條件下，HMGB1 可由細胞核轉移至細胞質或細胞外[10]，與TLR 結合，激活下游信號通路，產生一系列免疫炎癥反應。Wang 等[11-12]率先通過細胞實驗證明了利多卡因可通過抑制HMGB1信使核糖核酸的表達且將HMGB1 和NF-κB 從細胞核轉移到細胞質來發揮抗炎作用。隨后又通過動物實驗證明利多卡因既可以抑制NF-κB 信號通路，也可抑制全身性HMGB1 的釋放。以上研究證明，利多卡因可通過TLR4-MAPK/NF-κB 信號通路，減輕肺損傷。

1.1.2 RAGE-MAPK/NF-κB 信號通路 晚期糖基化終末產物受體（receptor of advanced glycation endproduct，RAGE）是一種多配體模式識別受體，與炎癥密切相關。有研究表明，在盲腸結扎穿刺法（cecumligation and puncture，CLP）誘導的ALI 中，RAGE基因的敲除減輕了大鼠肺部的炎癥[13]。當ALI 發生后，RAGE 過表達，進一步介導NF-κB、MAPK 等下游信號通路，產生炎癥和氧化應激[14]。RAGE-MAPK信號通路的抑制可減少氧化應激，抑制自噬，降低炎癥反應，改善LPS 誘導的ALI[15]。Zhang 等[16]使用利多卡因干預后，CLP 誘導的HMGB1 和RAGE 表達上調以及NF-κB 和MAPK 信號通路的激活得到顯著抑制。綜上，利多卡因可通過抑制RAGE-NF-κB/MAPK信號通路，緩解ALI。

1.2 針對抗凝途徑

凝血途徑異常也是膿毒癥ALI 的發病機制之一，其中外源性凝血途徑較為常見。外源性凝血途徑可被內毒素和各種細胞因子誘發釋放的組織因子（tissue factor，TF）激活，從而釋放凝血酶。炎癥細胞釋放大量炎癥因子，促進纖溶酶原激活物抑制物的釋放，導致凝血水平升高，抑制纖溶[17]。炎癥反應與凝血異常往往“相輔相成”地推動疾病惡化，主要是因為TF 介導凝血酶的生成。凝血還可使纖維蛋白溶解并刺激纖維細胞聚集，導致肺間質纖維化，加劇肺損傷[18]。氧化應激和炎癥可激活凋亡信號調節激酶1 （ apoptosis signal regulating kinase-1 ，ASK1），被激活的ASK1 促使TF 表達，參與調節止血和血栓形成[19]。TLR4 是ASK1 的上游信號分子，可通過p38/NF-κB 信號通路誘導炎癥因子和TF 的產生[20-21]。細胞因子信號傳導抑制蛋白3（suppressor ofcytokine signaling 3，SOCS3）是細胞因子信號通路抑制劑，SOCS3 的過表達可抑制TLR4-p38 信號通路的激活[22]；體內和體外研究證實，利多卡因可促進SOCS3 的表達，一直ASK1、p38、TF 的表達，表明利多卡因抑制TLR4/ASK1/TF 信號通路，通過激活AMPK-SOCS3 軸，減少血栓的形成，緩解膿毒癥誘導的ALI[23]。

1.3 針對物理屏障

在膿毒癥ALI 中，血管內皮細胞通透性的改變以及毛細血管流體靜力壓的升高是肺水腫的主要原因。血管內皮糖萼改變是血管內皮損傷的標志，粘附分子整合素跨膜粘結蛋白家族成員syndecan-1 和乙酰肝素酶（heparanase，HPA）是糖萼脫落標志物，可保持糖萼結構功能的完整性[24]。徐桂萍等[25]研究表明，利多卡因可通過降低syndecan-1 濃度，減少糖萼的脫落，保留糖萼結構的完整性。也有研究表明，ALI 中水的異常跨膜轉運和障礙清除也扮演重要角色；肺組織通過水的運動進行氣道防御，吸收多余肺泡液，水通道蛋白（water channel protein，AQP）發揮轉運以及肺損傷“警示鈴”的雙重作用，一旦肺損傷產生，AQP 便出現表達下調或活性降低[26]。研究顯示，AQP1 或AQP5 基因缺失小鼠的肺泡毛細血管間的水通透性可下降90%[27]。研究表明，在利多卡因預處理后的LPS 損傷原代肺泡Ⅱ型上皮細胞（alveolar epithelial typeⅡcells，AECⅡ）中，AQP5表達上調[28]。Clara 細胞分泌蛋白（clara cell secretory16-kD protein，CC16）是細胞損傷和肺泡-毛細血管通透性損傷的特異性生物標志物，由肺上皮細胞合成和分泌，可反映亞臨床肺損傷引起的早期肺泡上皮通透性變化[29]，肺損傷時，CC16 可從受損的肺上皮屏障滲漏到血液中[30]。綜上，利多卡因可通過保護血管內皮的結構完整性，改善肺泡-毛細血管通透性，減輕肺損傷，保護肺功能。

1.4 其他

自噬參與ALI 的發生發展過程[31]。有研究發現，在CLP 誘導的膿毒癥小鼠模型中，自噬蛋白LC3 過表達能增加自噬功能，有效抑制小鼠ALI，提高小鼠存活率[32]。近期研究也表明，利多卡因可誘導細胞產生保護性自噬[33]，并通過自噬誘導、促進細胞凋亡[34]。現階段，國內外研究多停留在細胞層面，與ALI 相關的較少，但也證實了利多卡因對自噬的作用，利多卡因對膿毒癥ALI 自噬的影響是一個值得探索的研究方向。

2 圍手術期靜脈注射利多卡因

利多卡因為圍手術期常用藥物，廣泛應用于手術室、麻醉術后恢復室、重癥監護室、外科病房等。因利多卡因的治療量與致毒量接近，故有關利多卡因的靜脈使用一直存在爭議。既往關于利多卡因劑量與安全性的研究多集中在動物實驗中，隨著靜脈注射使用利多卡因的逐步普及，越來越多的麻醉醫生開始使用利多卡因，并取得良好效果[35]。在靜脈注射利多卡因毒性的相關因素中，劑量、速度、輸注時間扮演重要角色。根據利多卡因藥代動力學特性，血漿濃度在1.4μg/ml 和6.0μg/ml 間是安全和有效的[36]；但目前大多數研究認為，將血漿濃度控制在5.0μg/ml 以下較為安全[37]。在無負荷劑量的情況下，達到治療性穩定的血漿濃度需超過60min。國外研究建議，以“負荷量+維持量”的形式給予，以維持穩定血藥濃度；在切皮前靜脈緩慢給予負荷量（1.0～1.5mg/kg），隨后第1 小時以3mg/（kg·h）速度輸注，第2 小時以1.5mg/（kg·h）速度輸注，接下來22h 以0.7mg/（kg·h）速度輸注，輸液過程不可頻繁改變速率[38]。在胸科手術中，1.5mg/kg 負荷量+2mg/（kg·h）維持量是使用頻率最高的方案。王磊等[39]研究表明，麻醉誘導前給予利多卡因1.5mg/kg的負荷量、隨后以2mg/（kg·h）的速度維持至手術結束，可提高胸腔鏡下肺癌根治術患者術后恢復質__量，具有一定的肺保護作用及良好的術后鎮痛作用。

Wang 等[40]研究證明，患者在麻醉誘導前接受負荷劑量利多卡因1.5mg/kg、隨后以2mg/（kg·h）速度靜脈連續注入至手術結束，可抑制患者的全身炎癥、疼痛，減少阿片類藥物消耗，降低術后肺部并發癥發生率。圍手術期利多卡因輸注的毒性極為罕見，但利多卡因輸注不建議超過24h，注入量不應超過120mg/h。輸注期間應持續監測患者的心電圖和脈搏血氧飽和度和無創血壓，常規備有20%脂質乳劑，在有條件的情況下可監測血漿濃度。

綜上所述，利多卡因減輕膿毒癥ALI 的作用機制已被深入研究，但仍需進一步探索，自噬途徑可能是較好的切入點。利多卡因是一種成本效益高、易于獲得且具備良好應用前景的藥物。本文就圍手術期靜脈注射利多卡因的安全劑量予以綜述，主要為臨床肺保護的相關應用提供參考。值得一提的是，靜脈注射利多卡因雖已較為成熟，但在使用時仍需密切監護患者，嚴格控制劑量、濃度及速度，備好相應搶救物品，避免不良事件的發生。

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（收稿日期：2022–12–02）

（修回日期：2023–03–21）