IGF-1、FGF-21在子癇前期患者血清中表達(dá)水平及其臨床意義

王星,李燕,張成思

(南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科,江蘇 南京 210000)

子癇前期是孕婦常見(jiàn)并發(fā)癥,主要表現(xiàn)為孕20周后血壓、蛋白尿水平突然增高,可引起全身器官功能障礙,嚴(yán)重威脅孕婦及胎兒生命安全[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn),子癇前期是可防可控的,通過(guò)早期預(yù)警可以將其阻止于萌芽階段,避免向重度子癇前期發(fā)展,從而改善母嬰結(jié)局[2]。國(guó)外一項(xiàng)研究[3]顯示,高齡、肥胖、妊娠高癥病史等因素會(huì)增加子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),猜測(cè)脂質(zhì)異常代謝可能參與了子癇前期的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。已有研究[4]表明,丙二醛(MDA)、D-二聚體(D-D)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、脂聯(lián)素(APN)等與脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)及脂肪細(xì)胞因子相關(guān)指標(biāo)在子癇前期患者血清中異常表達(dá),而且對(duì)子癇前期有一定的預(yù)測(cè)或診斷價(jià)值。同時(shí)有研究[5-6]發(fā)現(xiàn),胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)與妊娠期高血壓疾病有密切的聯(lián)系,同時(shí)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因-21(FGF-21)作為新型的胰島細(xì)胞因子也受到臨床廣泛關(guān)注。但I(xiàn)GF-1、FGF-21影響脂代謝相關(guān)指標(biāo)的研究未見(jiàn)報(bào)道?；诖?本研究探討IGF-1、FGF-21在子癇前期患者血清中表達(dá)水平及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年6月在南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院定期產(chǎn)檢的128例子癇前期患者作為研究對(duì)象,根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為輕度組(n=76)與重度組(n=52);另選取同期50例正常孕婦為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡20～40歲;(2)患者符合子癇前期臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];(3)單胎妊娠且自然受孕;(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)妊娠前伴有高血壓、糖尿病、慢性腎病等疾病者;(2)合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他自身免疫系統(tǒng)疾病者;(3)近期存在感染者;(4)伴有胎膜早破者;(5)患有嚴(yán)重精神疾病者。本研究獲得本院倫理審批通過(guò),受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)

子癇前期診斷參照《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn):妊娠20周以后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg,同時(shí)伴有以下任何1項(xiàng):尿蛋白超過(guò)0.3 g/d,或者尿蛋白/肌酐比值≥0.3,或伴隨心肝腎等重要器官或者血液、消化系統(tǒng)異常。當(dāng)出現(xiàn)以下任何1項(xiàng)即可診斷為重度子癇前期:收縮壓≥160 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg;視覺(jué)障礙、持續(xù)性頭痛等中樞神經(jīng)異常表現(xiàn);肝血腫或者肝破裂;肝酶表達(dá)異常增高;腎功能受損(尿蛋白>2.0 g/d,24 h尿量不足400 mL)等。

1.3 方法

(1)收集子癇前期患者及正常孕婦年齡、孕周、BIM、血壓、血脂等一般臨床指標(biāo);(2)采集空腹肘靜脈血5 mL,離心后取上清,檢測(cè)血清中MDA、D-D、TGF-β、APN、IGF-1、FGF-21表達(dá)含量,其中MDA采用硫代巴比妥酸法,D-D采用免疫比濁法(武漢明德生物科技股份有限公司),TGF-β(上海撫生實(shí)業(yè)有限公司)、APN(上?；钌锟萍加邢薰?、IGF-1(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)、FGF-21(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)采用酶聯(lián)免疫吸附法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較

除年齡、孕周外,各組BMI、血壓、血脂及腎功能指標(biāo)比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較顯示,輕度組和重度組BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL、BUN、Cr、UA水平均高于對(duì)照組(P<0.05),HDL均低于對(duì)照組(P<0.05);且輕度組與重度組比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組一般臨床指標(biāo)比較

2.2 各組血清脂肪相關(guān)因子水平比較

各組血清MDA、D-D、TGF-β、APN、IGF-1、FGF-21水平比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較顯示,輕度組和重度組血清MDA、D-D、TGF-β、FGF-21水平均高于對(duì)照組(P<0.05),APN、IGF-1水平均低于對(duì)照組(P<0.05);且輕度組與重度組比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組血清脂肪相關(guān)因子水平比較

2.3 IGF-1、FGF-21與其他脂肪相關(guān)因子的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析顯示,子癇前期患者血清IGF-1表達(dá)水平與MDA、D-D、TGF-β負(fù)相關(guān),與APN正相關(guān)(P<0.05);患者血清FGF-21水平與MDA、D-D、TGF-β正相關(guān),與APN負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 子癇前期患者血清GF-1、FGF-21水平與其他脂肪相關(guān)因子的相關(guān)性

2.4 IGF-1、FGF-21診斷子癇前期的ROC曲線

IGF-1、FGF-21診斷子癇前期的曲線下面積(AUC)分別為0.869、0.790,敏感度分別為55.94%、63.28%,特異度分別為72.00%、84.00%。見(jiàn)表4及圖1。

表4 IGF-1、FGF-21診斷子癇前期的ROC曲線結(jié)果

3 討論

子癇前期是臨床常見(jiàn)的妊娠期高血壓疾病,主要表現(xiàn)為血壓、蛋白尿升高,發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確,目前研究認(rèn)為與環(huán)境因素、遺傳因素、胎盤缺血缺氧、脂質(zhì)代謝紊亂、血管內(nèi)皮損傷等均有關(guān)[8]。近年研究[9]發(fā)現(xiàn),脂肪相關(guān)因子可能通過(guò)血管內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗的途徑參與了子癇前期的病理過(guò)程。

本研究結(jié)果顯示,輕度組、重度組患者與對(duì)照組BMI、血壓、血脂、腎功能水平比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與既往研究[10]結(jié)果相同,年齡≥40歲,BMI≥28 kg/m2、SBP≥130 mmHg、DBP≥80 mmHg、多胎妊娠、合并腎臟疾病是子癇前期的危險(xiǎn)因素。臨床發(fā)現(xiàn),相比于非妊娠時(shí)期,妊娠期婦女TC、TG、LDL水平升高,HDL水平降低,而且重度子癇前期患者血脂水平變化更為明顯[11]?？赡艿脑蛴?(1)高TC、TG可引起機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),導(dǎo)致氧化應(yīng)激,從而損傷血管內(nèi)皮功能,誘發(fā)子癇前期;(2)血脂異常還會(huì)影響胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲,對(duì)子癇前期有一定的促進(jìn)作用。對(duì)子癇前期患者來(lái)說(shuō),腎臟是最易受累及的臟器,一般表現(xiàn)為血BUN、Cr及UA升高,其原因可能是:子癇前期患者存在小動(dòng)脈痙攣的情況,可導(dǎo)致機(jī)體靶器官血流灌注降低,腎小球?yàn)V過(guò)作用減弱,使尿量及含氮代謝物排減少,血漿水平升高。還有研究[12]顯示,UA是發(fā)生子癇前期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多個(gè)證據(jù)顯示子癇前期的發(fā)生發(fā)展與血壓、血脂及肝腎功能異常密切相關(guān)。

MDA、D-D、TGF-β及APN是臨床研究較多的脂肪代謝相關(guān)因子,且經(jīng)證實(shí)與子癇前期的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,可作為臨床診斷子癇前期的血清標(biāo)志物[13]。IGF-1是與胎盤發(fā)育相關(guān)的一種蛋白,具有胰島素樣作用,有研究[14]顯示子癇前期患者血清中IGF-1水平較正常孕婦明顯降低,認(rèn)為其參與了子癇前期的發(fā)生發(fā)展。FGF-21是FGF細(xì)胞因子家族成員之一,具有促進(jìn)血管增生及細(xì)胞增殖分化、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的生物學(xué)功能,已經(jīng)證實(shí)在脂質(zhì)代謝、糖代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用,被稱為新型的脂肪細(xì)胞因子[15]。本研究對(duì)比各組血清MDA、D-D、TGF-β、APN及IGF-1、FGF-21水平發(fā)現(xiàn),重度組血清MDA、D-D、TGF-β、FGF-21表達(dá)水平均高于輕度組或?qū)φ战M,TGF-β、FGF-21表達(dá)水平均低于輕度組或?qū)φ战M,且子癇前期患者血清IGF-1、FGF-21水平與MDA、D-D、TGF-β、APN之間存在顯著相關(guān)性,提示血管內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)代謝異常是子癇前期的重要發(fā)病機(jī)制,IGF-1、FGF-21可能通過(guò)調(diào)節(jié)該機(jī)制參與到子癇前期的病理改變。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白,其主要作用有:(1)促進(jìn)機(jī)體對(duì)脂肪的氧化及攝取,從而降低TC、游離脂肪酸水平,改善機(jī)體脂質(zhì)代謝;(2)增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性,減少胰島素抵抗;(3)抑制炎癥反應(yīng),減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷;馬莉等[16]研究顯示APN可能通過(guò)脂質(zhì)代謝參與了子癇前期的發(fā)病過(guò)程。TGF-β為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族成員之一,處于胎盤局部的TGF-β主要由滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá),而子癇前期的發(fā)生發(fā)展與滋養(yǎng)細(xì)胞關(guān)聯(lián)密切;另外,TGF-β還能促進(jìn)血管增生,既往研究[17]也證實(shí),TGF-β水平可反映子癇前期疾病程度。

國(guó)內(nèi)臨床關(guān)于IGF-1、FGF-21在子癇前期患者血清表達(dá)的研究少有報(bào)道,但已證實(shí)IGF-1在子癇前期患者血清中低表達(dá),FGF-21為高表達(dá)[18-19]。分析其原因可能是:孕婦血清IGF-1水平受胎盤生長(zhǎng)激素的調(diào)控,而發(fā)生子癇前期會(huì)導(dǎo)致胎盤缺血缺氧,使其功能受限,分泌的生長(zhǎng)激素減少,進(jìn)而使IGF-1表達(dá)受到影響;FGF-21是與脂質(zhì)代謝相關(guān)的因子,子癇前期患者由于血管功能、血脂水平異常,機(jī)體會(huì)產(chǎn)生一種代償機(jī)制-產(chǎn)生更多的FGF-21來(lái)抵抗這種不良影響,因此血清FGF-21水平明顯升高。本研究通過(guò)繪制ROC曲線顯示,IGF-1、FGF-21診斷子癇前期的AUC分別為0.869、0.790,敏感度分別為55.94%、63.28%,特異度分別為72.00%、84.00%,表明IGF-1、FGF-21對(duì)子癇前期具有較高的診斷價(jià)值。

綜上,子癇前期患者血清IGF-1表達(dá)降低、FGF-21表達(dá)升高,二者可能通過(guò)脂質(zhì)代謝機(jī)制參與疾病的發(fā)生發(fā)展,且IGF-1、FGF-21可輔助臨床診斷子癇前期。