厄洛替尼衍生物的合成及抗腫瘤活性研究

趙智偉 田思琪 杜宇 王春光 陳曉杰 郝雪琴

摘 要：以2-氨基-4，5-雙（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯鹽酸鹽為起始原料，經過環合、氯化、取代得到厄洛替尼，然后在其端基炔結構上通過點擊化學反應與芐基疊氮反應得到4種1，2，3-三氮唑類化合物，其中化合物5a對肺癌細胞HCC827及其吉非替尼耐藥細胞的HCC827GR具有一定的抑制效果，優于厄洛替尼，并且引起HCC827細胞阻滯在G2/M期，引起HCC827GR細胞在G0/G1期阻滯.

關鍵詞：厄洛替尼；1，2，3-三氮唑；抗腫瘤藥物；細胞周期

中圖分類號：R914.5文獻標志碼：A

厄洛替尼（erlotinib，圖1）是一款經典的表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）小分子抑制劑，于2004年被美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準上市，作為一種口服的可逆性競爭性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors，EGFR-TKI），能夠與突變的EGFR的三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate，ATP）結合口袋結合，阻礙EGFR磷酸化，從而抑制了下游信號通路激活.其最初被批準用于治療經傳統化療失敗的晚期非小細胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC），與傳統化療藥物的臨床治療相比，厄洛替尼治療后可以使患者中位生存期從4月提升到40月以上［1］，并且在無進展生存率、治療有效率、生活質量和耐受性方面均有更好的表現［2］.盡管厄洛替尼在NSCLC靶向治療中顯著延緩了疾病的進展，但是與另外兩種第一代EGFR抑制劑吉非替尼（gefitinib，圖1）［3-4］和?？颂婺幔╥cotinib，圖1）［5-6］一樣，在用藥治療約9 ～ 14月后，耐藥性問題逐漸顯現，幾乎所有的腫瘤再次進入進展期，因此如何解決厄洛替尼耐藥性問題一直是藥學工作者研究的重點［7-8］.

1，2，3-三氮唑是一種非常重要的含氮雜環化合物，由3個氮原子和2個碳原子構建成五元雜環［9］，分子式為C2H3N3.1，2，3-三氮唑具有特殊的平面剛性結構，因而擁有較強的嵌入DNA的能力，同時具有大偶極矩，能夠與不同生物靶點形成疏水、氫鍵、范德華力和偶極-偶極鍵等多種非共價相互作用力［10］.另外，1，2，3-三氮唑的結構特征允許其作為酰胺、酯、羧酸、烯烴剛性類似物等的電子等價取代物，因此具有廣譜的生物活性，常作為重要的分子砌塊用于活性化合物的合成，如制備抗菌［11］、抗瘧［12］、抗真菌［13］、抗病毒［14］、抗結核［15］和抗癌活性化合物［16］等.在藥物化學領域具有廣泛的應用，有多種臨床藥物經1，2，3-三氮唑修飾改造后增強了原有的生物活性或獲得了新的生物活性，例如利用抗人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）藥物齊多夫定帶有疊氮基團的結構特性，與端基炔類化合物經點擊化學反應得到具有1，2，3-三氮唑的化合物（圖2a），對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有抑制作用［17］.有課題組在苯環或苯胺結構上引入1，2，3-三氮唑得到化合物MMG-0358和Vertex-AT［18］（圖2（b，c）），作為吲哚胺-2，3-雙加氧酶1（indoleamine-（2，3）-dioxygenase 1，IDO1）抑制劑，這兩個化合物都能夠深入到IDO1的靶點蛋白中，且1，2，3-三氮唑環能與靶點血紅素中的亞鐵離子形成氫鍵作用，三氮唑鏈接的苯環可以深入到有Cys129，Leu234和Gly262氨基酸所包圍的疏水性口袋中，其中MMG-0358苯環上的羥基可以與Ser167形成氫鍵作用；這兩個化合物都具有優異的IDO1抑制活性，半抑制濃度（half maximal inhibitory concentration，IC50）分別達到82 nmol·L-1和23 nmol·L-1［18］.

為尋找更加新型高效的對突變細胞有抑制作用的抗腫瘤藥物，本研究通過點擊反應對厄洛替尼進行了改造，與芐基疊氮類化合物反應得到一個結構新穎的厄洛替尼衍生物（圖3），希望其能夠在解決耐藥性問題方面起到作用.為了進一步探究該新合成的化合物對肺癌細胞HCC827以及所對應的耐藥性細胞的抑制活性，利用二苯基四氮唑溴鹽（3-（4，5）-dimethylthiahiazo（-z-y1）-3，5-di-phenytetrazoliumromide，MTT）比色法進行實驗，對HCC827以及吉非替尼耐藥的HCC827GR細胞進行了體外抗腫瘤活性檢，并以厄洛替尼作為陽性對照藥物，研究了其對這兩種細胞的細胞周期影響.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鄭州予華儀器有限公司）；YRE-2020旋轉蒸發儀（鄭州予華儀器有限公司）；布魯克AV400型核磁共振儀（德國Bruker公司）；LC 1260高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）.

厄洛替尼（99.5%，阿拉丁試劑）；2，4-二溴芐基疊氮（99.5%，阿拉丁試劑）；3-氯-4-氟芐基疊氮（99%，阿拉丁試劑）；2-氟-4-溴芐基疊氮（99%，阿拉丁試劑）；3-氯-6-氟芐基疊氮（99%，阿拉丁試劑）；五水硫酸銅（98%，國藥集團）；抗壞血酸鈉（99%，國藥集團）；其余試劑均為市售分析純.

1.2 合成方法

1.2.1 6，7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮的合成（化合物2）

在帶有攪拌的反應瓶中，把2-氨基-4，5-雙（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯鹽酸鹽（化合物1）（3.5 g，0.01 mol）加入甲酰胺100 mL中，再加入甲酸銨2 g（0.03 mol），攪拌均勻后在氮氣氛圍下，緩慢加熱至160 ℃，反應約10 h，薄層色譜法（Thin Layer Chromatography，TLC）監控原料反應完全，冷卻至室溫，向反應液中加入乙酸乙酯100 mL和水80 mL，攪拌后分出有機相，濃縮后得到6，7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮2.1 g（化合物2），收率為71.4%;1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：7.97（s，1H），7.47（s，1H），7.16（s，1H），4.19～4.27（m，4H），3.70～3.74（m，4H），3.35～3.37（m，6H）.

1.2.2 4-氯-6，7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉的合成（化合物3）

在帶有攪拌的反應瓶中，把6，7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮（化合物2）3 g（0.01 mol）和N，N-二甲基甲酰胺1 g加入到二氯亞砜30 mL中，攪拌均勻后緩慢升溫至80 ℃，反應結束后，在0～10 ℃條件下加入飽和氫氧化鈉溶液100 mL，調節反應液pH到8～9，攪拌20 min，用二氯甲烷50 mL萃取多次，合并有機相，然后用飽和食鹽水洗滌1次，再用水洗滌多次，無水硫酸鈉干燥后濃縮得到4-氯-6，7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉2.3 g（化合物3），收率為73.7%，LC-MS（ESI）：m/z 313［M+H］+.

1.2.3 N-（3-乙炔苯基）-6，7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹啉胺的合成（化合物4）

在反應瓶中，把4-氯-6，7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉（化合物3）3 g（0.01mol）加入異丙醇100 mL中，再加入間氨基苯乙炔1.3 g（0.011 mol），加熱回流，反應3 h， TLC監控原料反應完全，置于0 ℃攪拌30 min，抽濾后烘干得到N-（3-乙炔苯基）-6，7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹啉胺（化合物4）2.4 g，收率為61%；1H NMR（600 MHz，DMSO-d6）δ：9.48（s，1H），8.51（s，1H），8.00（s，1H），7.91（d，J=12.0 Hz，1H），7.87（s，1H），7.41（t，J=6.0 Hz，1H），7.17～7.27（m，2H），4.29～4.31（m，4H），4.21（s，1H），3.75～3.80（m，4H），3.38（s，3H），3.36（s，3H）.

1.2.4 目標化合物的合成（以化合物5a為例）

在反應瓶中，依次加入N-（3-乙炔苯基）-6，7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹啉胺（化合物4）0.5 g，2，4-二溴芐基疊氮0.5 g，叔丁醇10 mL，水10 mL，四氫呋喃10 mL，五水硫酸銅0.25 g，抗壞血酸鈉0.5 g，在70 ℃條件下反應，TLC監控原料反應完全，加入二氯甲烷20 mL，過濾反應液，水相用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相經無水硫酸鎂干燥后，濃縮后用甲醇重結晶得到白色的產品0.47 g，收率為55.13%.化合物5a，1H NMR（600 MHz，DMSO-d6）δ：9.58（s，1H），8.72（s，1H），8.49（s，1H），8.28（s，1H），7.89～7.99（m，2H），7.86（s，1H），7.64（s，2H），7.57（d，J=7.6 Hz，1H），7.47（t，J=7.9 Hz，1H），7.24（s，1H），5.70（s，2H），4.26～4.35（m，4H），3.73～3.83（m，4H），3.39（s，3H），3.36（s，3H）;13C NMR（150 Hz，DMSO-d6）：156.84，154.06，153.39，148.56，147.45，147.22，140.83，140.56，133.73，131.21，130.67，129.51，123.23，122.41，120.83，119.30，109.44，108.68，103.71，70.61，70.54，68.84，68.51，58.88，58.82，52.01.

分別采用 3-氯-4-氟芐基疊氮0.5 g，2-氟-4-溴芐基疊氮0.5 g，2-氟-6-氯芐基疊氮0.5 g替換5a合成過程中的2，4-二溴芐基疊氮0.5 g，得到化合物5b（收率為71.97%），5c（收率為70.74%），5d（收率為40.1%）.化合物5b，1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：9.55（s，1H），8.60（s，1H），8.26（s，1H），7.90～7.95（m，2H），7.54～7.55（m，2H），7.44～7.49（m，2H），7.28～7.33（m，2H），5.75（s，2H），4.31～4.33（m，4H），3.75～3.81（m，4H），3.39（s，3H），3.37（s，3H）;13C NMR（100 Hz，DMSO-d6）：163.5，161.1，153.7，148.7，146.9，140.4，134.3，134.2，133.0，131.3，130.0，129.5，122.4，122.3，120.9，119.3，117.6，117.4，115.5，115.3，70.5，68.8，68.5，58.8，50.7.化合物5c，1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：9.58（s，1H），8.63（s，1H），8.26（s，2H），7.91（s，1H），7.37～7.66（m，6H），5.71（s，2H），4.30～4.32（m，4H），3.77～3.79（m，4H），3.39（s，3H），3.37（s，3H）;13C NMR（100 Hz，DMSO-d6）：161.7，159.2，148.7，147.0，140.4，132.8，131.2，129.5，122.9，122.7，122.6，122.4，122.2，120.9，119.7，119.4，119.3，70.5，68.8，68.5，58.8，47.2.化合物5d，1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：9.57（s，1H），8.61（s，1H），7.89～8.23（m，3H），7.34～7.59（m，6H），5.78（s，2H），4.30～4.33（m，4H），3.77～3.81（m，4H），3.38（s，3H），3.37（s，3H）;13C NMR（100 Hz，DMSO-d6）：140.4，132.3，132.2，131.2，129.4，126.3，122.4，122.2，121.4，121.2，120.9，119.3，115.5，115.3，104.0，70.5，70.5，68.8，68.5，58.8，45.1.

1.3 統計學處理

采用SPSS 17.0統計軟件進行分析.計量資料符合正態分布且方差齊，以均數±標準差表示，非正態分布用中位數表示.組間差異應用t檢驗，相關性分析采用線性相關分析，P＜0.05表示差異有統計學意義.

2 結果分析與討論

2.1 抗腫瘤活性研究

2.1.1 MTT法測定化合物對腫瘤細胞增殖的抑制

采用MTT法測試4個化合物和erlotinib對HCC827細胞和HCC827GR細胞的活性.首先收集對數期細胞，調整細胞懸液含量為3×107/L，96孔板中每孔加入100? μL細胞懸液（邊緣孔用無菌PBS填充）.5% CO2（體積分數），37 ℃孵育過夜，加入濃度梯度的藥物（0，6.25，12.50，25.00，50.00 μmol/L），設5個復孔.5% CO2，37 ℃孵育48 h，倒置顯微鏡下觀察細胞狀態.每孔加入10 μL MTT溶液（5 mg/mL），繼續培養4 h.終止培養，小心吸去孔內培養液，每孔加入100 μL二甲基亞砜，置搖床上低速振蕩10 min，使結晶物充分溶解.在酶聯免疫檢測儀490 nm處測量各孔的吸光值，同時設置調零孔（培養基、MTT、二甲基亞砜），對照孔（細胞、相同濃度的藥物溶解介質、培養液、MTT、二甲基亞砜）.

HCC827GR細胞是HCC827細胞通過吉非替尼低濃度長時間培養傳代得到的對吉非替尼耐藥的細胞，HCC827細胞和HCC827GR細胞對吉非替尼的IC50如表1所示，HCC827GR對吉非替尼的48 h耐藥指數達到12.06.化合物5a對HCC827細胞具有良好的活性抑制作用，IC50達到8.17 μmol/L，優于erlotinib（IC50=11.81 μmol/L，表2）.化合物5a對HCC827GR細胞同樣具有良好的活性抑制作用，IC50達到2.38 μmol/L，優于erlotinib（IC50＞20 μmol/L）.說明引入苯基三氮唑后，針對實體瘤抑制活性方面比對照藥物有顯著提高［19］.4種化合物中5a抗腫瘤活性最好，因此進一步選取化合物5a研究腫瘤抑制活性.

2.1.2 化合物5a對HCC827和HCC827GR細胞周期分布的影響

通過流式細胞術進行細胞周期分析，具體步驟如下：提前24 h將2 mL的HCC827/ HCC827GR的細胞懸液（1×105/孔）接種在6孔板中培養過夜；除去原始培養基，每孔加入2 mL含不同濃度化合物5a和erlotinib（終濃度為0，3.5，7.0，14.0，28.0 μmol/L）的完全培養基處理24 h，0.1 ％（體積分數）DMSO（完全培養基稀釋）作為對照；胰蛋白酶消化、離心收集細胞，用70%（體積分數）乙醇重懸細胞，-20 ℃至少3 h；PBS洗滌細胞，加100 μL RNaseA重懸細胞，室溫放置1 h，然后用碘化丙啶（Propidium iodide，PI，最終質量濃度1.8 μg/mL，Biolegend cat：640945）避光染色15 min；將細胞轉移到BD FACSCaliburTM流式細胞儀檢測管中進行檢測.所有結果均使用FlowJo軟件v105.3.6進行分析.

為了研究化合物5a和elotinib對細胞周期的影響，采用不同濃度的化合物5a或elotinib處理肺癌細胞HCC827，經過24 h后，通過流式細胞儀檢測細胞周期（圖4）.在化合物處理24 h時，對HCC827細胞周期檢測顯示，和對照相比，用5a處理時，隨著濃度升高（3.5，7.0，14.0和28.0 μmol/L），G0/G1期細胞比例變化不明顯，S期細胞比例隨著濃度的提高而減少，G2/M期細胞比例隨著濃度的提高而增大，且呈現濃度梯度依賴性；用erlotinib處理HCC827細胞，在低濃度（3.5 μmol/L）的時候，G0/G1期細胞明顯增加，S期細胞比例明顯減少，G2/M期細胞比例變化不明顯，繼續升高濃度，細胞各個周期變化均不明顯.因此5a使HCC827細胞阻滯在G2/M期，erlotinib 對HCC827細胞周期阻滯在G0/G1期.

用DMSO 作為對照，以及不同濃度的5a和erlotinib對耐藥性食管癌細胞HCC827GR進行處理，通過流式細胞術檢測細胞周期時相.在化合物處理24 h時，對HCC827GR細胞周期檢測顯示（圖5），和對照相比，用5a處理后，隨著濃度升高（3.5，7.0，14.0和28.0 μmol/L），G0/G1細胞比例逐漸升高；S期細胞比例隨著濃度的提高逐漸減少，呈現濃度梯度依賴性；G2/M期細胞比例隨著濃度的提高變化不明顯；用erlotinib處理時，在低濃度（3.5μmol/L）時HCC827GR細胞G0/G1期細胞比例有著明顯提高，后續隨著濃度提高變化不明顯；S期細胞數量比例在隨著濃度的提高而減少，呈現濃度梯度依賴性；G2/M期細胞比例在3.5 μmol/L時降低比較明顯，后續隨著濃度的提高而增加.因此5a和erlotinib 使HCC827GR細胞阻滯在G0/G1期.

3 結 論

本文通過對厄洛替尼進行結構修飾，在其端基炔結構上通過點擊化學反應與芐基疊氮反應得到4種1，2，3-三氮唑類化合物，其中化合物5a對肺癌HCC827細胞及其吉非替尼耐藥性的HCC827GR細胞具有一定的抑制效果，優于厄洛替尼，并且對HCC827細胞在G2/M期引起阻滯，對HCC827GR細胞在G0/G1期引起阻滯.

參 考 文 獻

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Synthesis and antitumor activity of erlotinib derivatives

Zhao Zhiwei1a，b， Tian Siqi1a， Du Yu1a， Wang Chunguang2， Chen Xiaojie1a，b， Hao Xueqin1a，b

（1. a. School of Basic Medical Sciences; The First Affiliated Hospital; b. Henan Provincial Key Laboratory of Tumor Epigenetics，

Henan University of Science and Technology， Luoyang 471003， China; 2. Henan Wanliu Biotechnology Co.， Ltd.， Luoyang 471000， China）

Abstract： Erlotinib was obtained from 2-amino-4，5-bis（2-methoxyethoxy）ethyl benzoate hydrochloride by cyclization， chlorination and substitution. Then four erlotinib derivatives were designed and synthesized from erlotinib with azido compounds via click reaction. Their anti-tumor activity were evaluated against HCC827 and HCC827GR tumor cells. Compound 5a

showed a certain inhibitory effect on non-small cell lung cancer HCC827 cell and corresponding gefitinib-resistant cell HCC827GR cell， which was superior to erlotinib. Compound 5a

also can block HCC827 cells in G2/M phase and HCC827GR cells in G0/G1 phase.

Keywords： erlotinib; 1，2，3-triazole; antitumor drugs; cell cycle

［責任編校 趙曉華 陳留院］

收稿日期：2022-04-27;修回日期：2022-11-10.

基金項目：河南省自然科學基金（182300410370）;河南省科技攻關項目（222102310362）.

作者簡介：趙智偉（1980-），男，河南洛陽人，河南科技大學副主任醫師，主要從事抗腫瘤藥物合成研究，E-mail：1980zhaozhiwei@sina.com.

通信作者：郝雪琴，E-mail：haoxueqin@haust.edu.cn.