養(yǎng)血清腦顆粒干預(yù)老年單純收縮期高血壓血虛肝亢證患者的臨床療效*

葛 昭，任思霖，王賢良

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617）

單純性收縮期高血壓（isolated systolic hypertension，ISH）是指舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）正常而收縮壓（systolic blood pressure，SBP）高的一種高血壓分型。ISH 絕大多數(shù)發(fā)于老年人群，極少部分發(fā)生于青年人群，老年單純收縮期高血壓有顯著“兩高兩低”特征，即高發(fā)病率、高致殘率、低知曉率、低控制率，治療難度大。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為由血管內(nèi)皮功能障礙、遺傳因素與飲食習(xí)慣等因素引發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈順應(yīng)性減低、僵硬度增加、外周血管阻力增加、血流動(dòng)力學(xué)變化是該病形成的主要病理生理機(jī)制，其中外周血管阻力及動(dòng)脈僵硬度是老年單純收縮期高血壓的主要決定因素。因此，在降低收縮壓的同時(shí)，如何防止舒張壓過低、減少靶器官損傷是當(dāng)前臨床治療的重點(diǎn)。近年來臨床研究逐漸證實(shí)中醫(yī)藥在控制血壓、改善臨床癥狀及靶器官保護(hù)方面有獨(dú)特優(yōu)勢。

養(yǎng)血清腦顆粒是基于宋代《太平惠民和劑局方》的四物湯加味化裁而來，其主要成分是當(dāng)歸、川芎、珍珠母、白芍、夏枯草、決明子、延胡索、細(xì)辛、熟地黃、雞血藤、鉤藤等十一味中藥。方中君藥熟地，甘、微溫，入肝腎二經(jīng)，具有滋陰補(bǔ)血、填精益髓的功效；臣藥當(dāng)歸，甘、辛溫，補(bǔ)血活血，補(bǔ)中有動(dòng)；佐藥白芍養(yǎng)血斂陰柔肝，川芎上行頭目，行氣止痛；當(dāng)歸、川芎合用，生新與祛瘀并舉，共奏活血補(bǔ)血；熟地黃、白芍、雞血藤具有滋養(yǎng)肝腎、化瘀通絡(luò)之效；鉤藤、珍珠母、決明子、夏枯草功在息風(fēng)止痙、平肝潛陽；全方相須而用共奏“養(yǎng)血活血、平肝潛陽”之功。基于此，本研究將其應(yīng)用于老年單純收縮期高血壓并探討其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2021年6月至2021年12月就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管科門診或病房符合納入標(biāo)準(zhǔn)，西醫(yī)診斷為老年單純收縮期高血壓，中醫(yī)辨證屬于血虛肝亢的患者。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《中國老年高血壓管理指南2017》中老年單純收縮期高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，年齡≥60 歲、血壓持續(xù)或3 次以上非同日坐位診室血壓水平收縮壓增高（≥140 mmHg），舒張壓正常或降低（＜90 mmHg）；（2）中醫(yī)血虛肝亢證辨證標(biāo)準(zhǔn)，參照《中醫(yī)病證診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]中眩暈的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)修改制定，主癥：眩暈、頭痛、乏力、氣短、面色口唇指甲色淡；次癥：心煩易怒、心悸、失眠多夢、手足發(fā)麻，尚未絕經(jīng)的婦女可出現(xiàn)月經(jīng)量少、色淡、衍期或經(jīng)閉；舌象：舌淡紅或紅；脈象：弦細(xì)或細(xì)。主癥兼?zhèn)洌伟Y滿足2 項(xiàng)，結(jié)合舌脈，即可辨證。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性高血壓病史，年齡60～79 歲（包括60、79 歲），性別不限，門診或住院受試者；（2）符合老年單純收縮期高血壓西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)“血虛肝亢”證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）未治療或治療未達(dá)標(biāo)的老年單純收縮期1 級或2 級高血壓患者；（4）患者知情同意后自愿參加本次試驗(yàn)，并簽署知情同意書。必須全部符合上述條件者，才可被納入試驗(yàn)對象。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確的繼發(fā)性高血壓（腎實(shí)質(zhì)性高血壓，腎血管性高血壓，原發(fā)性醛固酮增多癥，嗜鉻細(xì)胞瘤，皮質(zhì)醇增多癥，主動(dòng)脈縮窄等）、惡性高血壓或者3 級高血壓患者；（2）近6 個(gè)月患過腦血管、急性心梗、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重的心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)性疾病、肝腎損害及惡性腫瘤患者；（3）不便于隨訪或依從性差者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）受試者因任何原因選擇自行退出者；（2）研究者認(rèn)為受試者不適宜繼續(xù)本研究者。

中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：（1）試驗(yàn)過程中發(fā)生嚴(yán)重藥物安全性事件；（2）試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)方案有重大失誤，或方案出現(xiàn)在實(shí)施過程中發(fā)生嚴(yán)重偏差，難以評價(jià)藥物療效的情況。

1.2 設(shè)計(jì)類型 本研究為隨機(jī)對照臨床研究，采用隨機(jī)數(shù)字表對納入病例進(jìn)行分組，隨機(jī)分為對照組和治療組各20 例。

1.3 治療方案 研究藥物：養(yǎng)血清腦顆粒，天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)（國藥準(zhǔn)字Z10960082），規(guī)格：4 g/袋，批號：210138，有效期：36 個(gè)月。

給藥方案：（1）試驗(yàn)用藥方案：參照《中國老年高血壓管理指南2019》中關(guān)于老年單純收縮期高血壓患者的用藥方案[3]常規(guī)給藥。對照組：常規(guī)口服降壓藥；治療組：常規(guī)口服降壓藥基礎(chǔ)上加用養(yǎng)血清腦顆粒，1 袋/次，口服，3 次/d。（2）合并用藥：試驗(yàn)期間不得合并其它中成藥或中藥飲片，不得隨意使用其他抗高血壓的藥物。試驗(yàn)期間若出現(xiàn)惡性高血壓事件，則隨時(shí)作緊急處理。

1.4 觀察指標(biāo)與評價(jià)時(shí)點(diǎn) 療效觀察指標(biāo)：診室血壓、中醫(yī)證候積分、生活質(zhì)量評價(jià)（采用SF-36 生活質(zhì)量量表）。

安全性指標(biāo)：生命體征（T、P、R、BP）、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，并觀察記錄不良事件。

評價(jià)時(shí)點(diǎn)及評價(jià)項(xiàng)目：（1）治療前、治療14 d：生命體征（T、P、R、BP）、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能。（2）治療前、治療14 d、治療28 d：診室血壓、中醫(yī)證候積分、SF-36 生活質(zhì)量量表。（3）全程記錄：不良事件。

1.5 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 降壓療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]，顯效：治療后血壓非正常次數(shù)降至正常＞90%；有效：治療后血壓非正常次數(shù)降至正常50%～90%；無效：治療后血壓非正常次數(shù)降至正常＜50%。

中醫(yī)證候療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《證候類中藥新藥臨床研究一般考慮（征求意見稿）》[5]相關(guān)內(nèi)容，將疾病主癥與次癥依據(jù)無、輕、中、重度分別進(jìn)行賦分，其中主癥賦0、2、4、6 分，次癥賦0、1、2、3 分。按積分比法：［（治療前總分-治療后總分）/治療前總分］× 100%進(jìn)行判定，分析兩組差異。

SF-36 生活質(zhì)量量表進(jìn)行生活質(zhì)量評價(jià)，所有調(diào)查對象的8 個(gè)維度：生理功能（PF）、生理職能（RP）、身體疼痛（BP）、總體健康（GH）、活力（VT）、社會(huì)功能（SF）、情感職能（RE）、精神健康（MH）分別進(jìn)行評分[6]，原始數(shù)據(jù)須進(jìn)行重新評分，得分越高者健康狀況越好。比較治療前后組內(nèi)與組間得分，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后判斷治療干預(yù)后生活質(zhì)量是否改善。

1.6 倫理學(xué)要求 本臨床試驗(yàn)開始前，經(jīng)天津中醫(yī)藥大學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后（TYLL2019[字]012），開展實(shí)施本試驗(yàn)。

1.7 數(shù)據(jù)分析 本試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量使用卡方檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布的連續(xù)變量采用兩樣本獨(dú)立t 檢驗(yàn)分析以及配對t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布或正態(tài)分布數(shù)據(jù)不滿足方差齊性時(shí)使用非參數(shù)Wlicoxon 秩和檢驗(yàn)以及配對Wlicoxon 秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線分析 研究共觀察40 例老年單純收縮期高血壓患者，納入病例男性20 例，女性20 例，本研究納入患者的年齡最大者為79 歲，最小者為61 歲，年齡多集中在65～79 歲之間，納入患者的高血壓病程最長者18年，最小者為1年。兩組患者性別、年齡分布、平均年齡和高血壓病程的基線比較見表1～表4。

表1 2 組間性別分布比較

表2 2 組間年齡分布比較表

表3 2 組間平均年齡比較

表4 高血壓病程比較

2.2 療效分析

2.2.1 中醫(yī)證候積分比較 經(jīng)配對t 檢驗(yàn)，治療后治療組中醫(yī)證候積分較治療前降低（P＜0.01），且治療4 周療效優(yōu)于治療2 周（P＜0.01），對照組治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；經(jīng)t 檢驗(yàn)，治療組降低中醫(yī)證候積分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表5。

表5 中醫(yī)證候積分的比較

2.2.2 診室血壓的比較

（1）診室血壓SBP 比較 采用配對Wlicoxon 秩和檢驗(yàn)比較兩組治療前后的SBP 情況，結(jié)果顯示，治療后兩組均可降低SBP（P＜0.05），且治療4 周的降低SBP 效果優(yōu)于治療2 周（P＜0.01）；采用非參數(shù)Wlicoxon 秩和檢驗(yàn)，結(jié)果顯示治療2 周時(shí)治療組的降低SBP 療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），治療4 周時(shí)兩組降低SBP 療效相當(dāng)。見表6。

表6 診室血壓SBP 比較

（2）診室血壓DBP 比較 采用配對t 檢驗(yàn)比較兩組治療前后DBP，結(jié)果顯示治療組可降低DBP（P＜0.05），對照組治療前后DBP 無顯著差異（P＞0.05）；經(jīng)t 檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，與對照組相比，治療組可降低DBP（P＜0.05）。見表7。

表7 2 組治療前后診室血壓DBP 分布

（3）診室血壓脈壓差比較 采用配對t 檢驗(yàn)比較兩組治療2 周和治療前診室血壓脈壓差，結(jié)果顯示治療2 周2 組均可顯著降低診室血壓脈壓差（P<0.05）；采用配對非參數(shù)Wlicoxon 秩和檢驗(yàn)比較兩組治療4周和治療前診室血壓脈壓差，結(jié)果顯示治療4 周可降低診室血壓脈壓差（P<0.05）；采用配對非參數(shù)Wlicoxon 秩和檢驗(yàn)比較兩組治療4 周和治療2 周診室血壓脈壓差，結(jié)果顯示治療4 周療效優(yōu)于治療2 周（P<0.05）；治療2 周的兩組之間的診室血壓脈壓差采用t檢驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)，兩組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療4周的2 組之間的診室血壓脈壓差采用非參數(shù)Wlicoxon 秩和檢驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果顯示兩組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表8。

表8 2 組治療前后診室血壓脈壓差分布

2.2.3 生活質(zhì)量比較 采用Wilcoxon 非參數(shù)配對兩樣本秩和檢驗(yàn)對SF-36 生活質(zhì)量量表得分進(jìn)行分析，治療組的PF、RP、BP、GH 治療后較治療前提升（P＜0.05），對照組的PF、RP 治療4 周較治療前提升（P＜0.05），經(jīng)Wilcoxon 非參數(shù)配對兩樣本秩和檢驗(yàn)，治療組的PF、RP、GH 治療4 周療效優(yōu)于治療2 周（P<0.05）；經(jīng)非參數(shù)Wilcoxon 檢驗(yàn)，治療2 周時(shí)治療組改善PF、SF 優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療4 周時(shí)治療組改善PF、RP、BP、GH、SF 方面療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表9。

表9 生活質(zhì)量比較

2.3 安全性指標(biāo)分析 結(jié)果顯示治療2 周，兩組的安全性指標(biāo)與基線相比無顯著差異。

3 討論

老年單純收縮期高血壓為西醫(yī)學(xué)病名，中醫(yī)學(xué)中無此病名，根據(jù)老年單純收縮期高血壓的臨床癥狀、發(fā)病機(jī)制等特點(diǎn)，多數(shù)醫(yī)家常將其歸屬于“眩暈病”范疇。病理因素多為風(fēng)、火、痰、虛、瘀。近年來臨床研究逐漸證實(shí)中醫(yī)藥在改善其臨床癥狀方面有獨(dú)特優(yōu)勢[7-8]。本研究對兩組患者中醫(yī)證候積分進(jìn)行比較，結(jié)果亦提示在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)用養(yǎng)血清腦顆粒在改善頭痛、眩暈癥狀方面療效顯著。在降壓療效方面，養(yǎng)血清腦顆粒具有養(yǎng)血平肝、活血通絡(luò)的功效，其降壓作用溫和、緩慢，且不良反應(yīng)較少，尤適用于老年性高血壓及需長期維持治療者。本研究結(jié)果提示在常規(guī)應(yīng)用降壓藥基礎(chǔ)上聯(lián)用中藥養(yǎng)血清腦顆粒降低診室SBP、DBP 優(yōu)于單用西藥常規(guī)治療，在改善脈壓差方面未見顯著差異。同時(shí)，在生活質(zhì)量方面，本研究結(jié)果顯示對照組的PF、RF 兩個(gè)指標(biāo)治療后有顯著提升，治療組的PF、RF、BP、GH 4 個(gè)指標(biāo)治療后有顯著提升，且治療2 周時(shí)治療組改善PF 得分、SF 得分優(yōu)于對照組；與對照組相比，治療4 周時(shí)治療組可改善PF 得分、RF 得分、BP 得分、GH 得分、SF 得分（P＜0.05）。

綜上，本研究結(jié)果顯示，養(yǎng)血清腦顆粒治療老年單純收縮期高血壓在改善中醫(yī)證候積分、降低患者診室血壓及改善患者生活質(zhì)量方面較單純西藥治療更具優(yōu)勢，且療程為4 周時(shí)的療效較療程2 周更顯著，用藥依從性好，試驗(yàn)中未出現(xiàn)受試者出現(xiàn)不適癥狀，試驗(yàn)后血尿常規(guī)及肝腎功能檢查亦未發(fā)現(xiàn)有意義的陽性結(jié)果，藥物安全性較好。