國(guó)內(nèi)癌因性疲勞中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊(cè)現(xiàn)狀分析*

張春光，黃金昶，2△，徐 林，萬(wàn)宇翔，2，連巖巖

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸腫瘤研究所，北京 100029）

癌因性疲勞（cancer-related fatigue，CRF）是一種與腫瘤或腫瘤治療相關(guān)的痛苦的、持續(xù)的、主觀的疲勞感[1]。近年來(lái)，因其發(fā)病率逐漸升高，且對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，CRF日益受到關(guān)注[2]。有研究顯示，在接受過(guò)放療的腫瘤患者中CRF 發(fā)病率高達(dá)93%，而在接受過(guò)化療的患者中該發(fā)病率達(dá)到96%[3]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)CRF 治療往往只針對(duì)其中一個(gè)方面，無(wú)法有效緩解CRF[4]。中醫(yī)古籍中雖沒(méi)有關(guān)于CRF 的記載，但根據(jù)CRF 患者的臨床癥狀，可歸于中醫(yī)“虛勞”范疇。中醫(yī)藥在CRF 的治療方面取得了較好的療效，無(wú)明顯不良反應(yīng)，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[5-6]。臨床研究注冊(cè)制度是臨床研究透明化的重要環(huán)節(jié)，也是提高試驗(yàn)規(guī)范化的重要組成部分，有利于提高試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量，避免醫(yī)學(xué)論文的發(fā)表偏倚，提高學(xué)術(shù)論文質(zhì)量。

從2007年6月，我國(guó)響應(yīng)世界衛(wèi)生組織規(guī)范，上線ChiCTR 開(kāi)始[7]，截至2022年6月2日，在ChiCTR上累積完成注冊(cè)的研究已達(dá)到59 064 項(xiàng)。本研究基于ChiCTR 數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)對(duì)其收錄的與CRF 相關(guān)的中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)資料進(jìn)行分析，探討中醫(yī)藥治療CRF 現(xiàn)狀，以期為今后研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 通過(guò)檢索ChiCTR 數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.chictr.org.cn/）中與CRF 相關(guān)的中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)信息，檢索詞為“腫瘤相關(guān)性疲勞”“腫瘤相關(guān)性疲乏”“癌性疲勞”“癌性疲乏”“癌因性疲勞”“癌因性疲乏”“癌癥相關(guān)性疲勞”“癌癥相關(guān)性疲乏”。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年6月2日。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：與CRF 相關(guān)的中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)，包括干預(yù)性研究、觀察性研究、診斷試驗(yàn)性研究、病因?qū)W研究、相關(guān)因素研究等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：注冊(cè)信息不全、重復(fù)注冊(cè)、注冊(cè)信息有誤或注冊(cè)信息被注冊(cè)中心撤銷(xiāo)、與中醫(yī)藥無(wú)關(guān)的臨床研究。

1.3 資料提取與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 共有2 名研究者參與資料整理并依據(jù)上述納排標(biāo)準(zhǔn)對(duì)ChiCTR 上檢索到的研究進(jìn)行整理，整理結(jié)束后進(jìn)行互相核對(duì)，對(duì)于存疑的研究經(jīng)過(guò)討論后確定，確認(rèn)無(wú)誤后，對(duì)資料進(jìn)行提取，對(duì)符合要求的文章錄入如下信息：（1）研究的基本信息，包括注冊(cè)號(hào)、注冊(cè)題目、注冊(cè)時(shí)間、研究機(jī)構(gòu)名稱及所在地；（2）研究的設(shè)計(jì)相關(guān)信息，包括研究類(lèi)型、樣本量、干預(yù)措施、具體藥物、觀察指標(biāo)、是否使用盲法等。一位研究者將提取到的信息錄入到WPS Office 的表格中，并交由另一位研究者核驗(yàn)。最終將錄好的數(shù)據(jù)整理、存檔，并繪制圖表，呈現(xiàn)最終結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)的數(shù)量 共檢索到53 項(xiàng)臨床研究，經(jīng)剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的17 項(xiàng)研究后，共納入36 項(xiàng)與中醫(yī)藥相關(guān)的CRF 臨床研究。其中，有34 項(xiàng)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)為預(yù)注冊(cè)，2 項(xiàng)為補(bǔ)注冊(cè)。

2.2 中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)的時(shí)間分布 最早關(guān)于CRF 的中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)出現(xiàn)在2012年，實(shí)施單位為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，其后雖然每年的注冊(cè)數(shù)稍有波動(dòng)，但總體呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。見(jiàn)圖1。

圖1 36 項(xiàng)CRF 中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)時(shí)間分布

圖2 36 項(xiàng)CRF 中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)地域分布

2.3 中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)的地域分布 納入的臨床研究共覆蓋我國(guó)6 個(gè)省、3 個(gè)直轄市，其中，廣東10項(xiàng)，上海6 項(xiàng)，北京5 項(xiàng)，江蘇5 項(xiàng)，浙江3 項(xiàng)，福建、四川、天津均2 項(xiàng)，湖北1 項(xiàng)，中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)來(lái)自我國(guó)東部地區(qū)的共有33 項(xiàng)（91.67%）。廣東省中醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院以及中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院研究數(shù)量最多，均為3 項(xiàng)。單中心研究28項(xiàng)（77.78%），多中心研究6 項(xiàng)（16.67%），未注明2 項(xiàng)（5.56%）。其中，多中心研究均是中藥相關(guān)研究。在所有的中藥相關(guān)研究中，廣東省中醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院以及中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院均為干預(yù)性研究，體現(xiàn)干預(yù)性研究為中藥研究主要類(lèi)型。

2.4 中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)的研究類(lèi)型 納入的36 項(xiàng)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)包括干預(yù)性研究與觀察性研究，其中，觀察性研究2 項(xiàng)，占5.56%，干預(yù)性研究34 項(xiàng)，占94.44%。研究設(shè)計(jì)以隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)為主，36 項(xiàng)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)中共有32 項(xiàng)隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)，隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)占總中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)數(shù)量的88.89%；僅有6 項(xiàng)詳細(xì)交代了盲法的使用，其余中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)未說(shuō)明或缺失盲法的使用。

2.5 中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)的樣本量 所有預(yù)注冊(cè)的34 項(xiàng)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)招募的樣本總量為5 327例，例數(shù)≤50 的共計(jì)3 項(xiàng)，50＜例數(shù)≤100 共24 項(xiàng)，100＜例數(shù)≤200 共2 項(xiàng)，例數(shù)＞200 的共5 項(xiàng)。其中，“康艾注射液治療腫瘤癌因性疲乏有效性、安全性的隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放、多中心臨床研究”樣本量最大，為2 000 例。

2.6 中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)中干預(yù)性研究的干預(yù)措施 中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的干預(yù)措施主要包括內(nèi)服藥物療法、中藥注射液、外治法、內(nèi)服藥物聯(lián)合外治法治療以及中醫(yī)傳統(tǒng)功法。如圖3。其中：內(nèi)服藥物療法包括口服中藥時(shí)方、中藥膏方、中藥顆粒、中成藥等，研究所涉及的主要有補(bǔ)中益氣顆粒、十味益元顆粒、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、抗疲乏方、八珍湯、柴式消疲湯、益肺散結(jié)方、健脾生髓膏、扶正解毒祛瘀方、參苓白術(shù)散、貞芪扶正膠囊等，其中涉及最多的藥物為十味益元顆粒和正元膠囊。外治法包括針刺、艾灸、麥粒灸、火龍罐治療、紅外激光灸穴位、經(jīng)皮穴位電刺激等。中醫(yī)注射液包括參附注射液、參麥注射液、參芪扶正注射液、康艾注射液。傳統(tǒng)中醫(yī)功法是通過(guò)八段錦治療CRF。絕大多數(shù)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)未具體說(shuō)明干預(yù)方式。

圖3 中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)干預(yù)性研究干預(yù)方式

2.7 中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)的觀察指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為Piper 疲乏修訂量表（Piper fatigue scale，PFS）、簡(jiǎn)易疲乏量表（brief fatigue inventory，BFI）、生存質(zhì)量量表、中醫(yī)癥候量表、14 項(xiàng)漢密爾頓焦慮量表（HAMA-14）、腫瘤治療功能評(píng)估量表、匹茲堡睡眠狀況指數(shù)、EORTC 生命質(zhì)量測(cè)定量表QLQ-C30（V3.0）、術(shù)后治療時(shí)發(fā)生中重度疲乏的時(shí)間點(diǎn)、卡氏評(píng)分、癌癥治療疲乏功能評(píng)估量表、福州版本的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估、困倦（MeS）評(píng)分和腦疲勞（MeF）評(píng)分、慢性病治療功能評(píng)估疲乏量表（FACIT-F）、KPS 評(píng)分、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。

3 討論

3.1 總體有增長(zhǎng)趨勢(shì)，空間分布欠均衡 臨床試驗(yàn)注冊(cè)是臨床試驗(yàn)規(guī)范化的重要環(huán)節(jié)之一，是臨床試驗(yàn)透明化的關(guān)鍵。本研究發(fā)現(xiàn)：在ChiCTR 上登記注冊(cè)的CRF 相關(guān)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)數(shù)量雖有波動(dòng)，但總體呈逐年遞增趨勢(shì)；截止到2022年6月2日，共有36項(xiàng)與CRF 相關(guān)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)，總體數(shù)量較少且增長(zhǎng)幅度較慢。從區(qū)域分布來(lái)看，中醫(yī)藥治療CRF 臨床研究注冊(cè)主要集中在東部地區(qū)，且均在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，如北京、上海、廣州、深圳、南京、杭州等，提示我國(guó)CRF 臨床研究注冊(cè)在區(qū)域上有待均衡化，這可能與其它區(qū)域臨床研究工作者對(duì)于該病的關(guān)注度不高以及對(duì)臨床研究注冊(cè)的了解及應(yīng)用程度較低有關(guān)。因此，中醫(yī)藥腫瘤研究者應(yīng)關(guān)注CRF 在腫瘤放化療與轉(zhuǎn)移中的高發(fā)病率以及對(duì)腫瘤患者生活質(zhì)量產(chǎn)生的影響，提高對(duì)CRF 的重視程度。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)臨床研究的規(guī)范化，認(rèn)識(shí)到臨床研究注冊(cè)在臨床研究中的重要性，為中醫(yī)藥臨床研究質(zhì)量的提高做出貢獻(xiàn)。在36項(xiàng)研究中，單中心研究共28 項(xiàng)，占77.78%，提示研究區(qū)域較為局限。因此，針對(duì)我國(guó)區(qū)域之間科研水平不均衡且多中心研究較少的特點(diǎn)，建議鼓勵(lì)不同區(qū)域之間進(jìn)行合作，開(kāi)展多中心研究，以提高我國(guó)中醫(yī)藥領(lǐng)域CRF 治療的療效與科研水平[8]。

3.2 試驗(yàn)以RCT 研究居多，干預(yù)性研究為主 既往中醫(yī)藥研究主要集中于中醫(yī)臨床個(gè)案報(bào)道和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，循證級(jí)別相對(duì)較低，RCT 是較高證據(jù)等級(jí)的檢驗(yàn)?zāi)稠?xiàng)臨床干預(yù)措施有效性與安全性的臨床研究，其研究結(jié)論對(duì)臨床實(shí)踐具有很好的指導(dǎo)意義。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)以RCT 研究居多，其中僅有6 項(xiàng)說(shuō)明了盲法的具體操作，未說(shuō)明或缺失有23 項(xiàng)。可見(jiàn)，研究者對(duì)盲法的重視程度有待提高，這可能與臨床注冊(cè)時(shí)具體設(shè)計(jì)尚未完善有關(guān)[9]。因此，ChiCTR 受理人應(yīng)加強(qiáng)注冊(cè)把關(guān)，以提高試驗(yàn)的注冊(cè)質(zhì)量。

目前ChiCTR 上關(guān)于中醫(yī)藥干預(yù)癌因性疲勞的臨床研究注冊(cè)包括34 項(xiàng)干預(yù)性研究和2 項(xiàng)觀察性研究。可見(jiàn)，中醫(yī)藥治療CRF 的臨床試驗(yàn)注冊(cè)以干預(yù)性研究為主（占94.44%），這可能與目前CRF 高發(fā)病率的現(xiàn)狀以及中醫(yī)藥在改善癥狀方面具有較大優(yōu)勢(shì)有關(guān)[10-11]。建議開(kāi)展更多類(lèi)型的研究。

3.3 臨床試驗(yàn)干預(yù)措施以補(bǔ)虛為主，在注冊(cè)信息嚴(yán)謹(jǐn)性方面有待加強(qiáng) CRF 歸屬于中醫(yī)的“虛勞”，雖有正虛與邪實(shí)兩方面的因素，但以正虛為要，故目前中醫(yī)藥治療CRF 的臨床研究干預(yù)措施無(wú)論是內(nèi)服外治還是中醫(yī)調(diào)護(hù)[12-13]均以補(bǔ)虛為主。體現(xiàn)了《素問(wèn)·三部九候論篇》中“虛者補(bǔ)之”的思想。

此外，當(dāng)下的中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的干預(yù)方法延續(xù)了古籍中治療“虛勞”的思路，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中有用補(bǔ)虛藥石斛治療“虛勞羸瘦”的記載，在張仲景的《金匱要略》中也提到提到“虛勞諸不足，風(fēng)氣百疾，薯蕷丸主之”“虛勞里急，諸不足，黃芪建中湯主之”，均以補(bǔ)虛作為“虛勞”的治療原則。

現(xiàn)代研究也證實(shí)，補(bǔ)中益氣湯能緩解晚期胃癌患者化療期間CRF，提高患者生存質(zhì)量[14]；八珍湯加減聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療可改善氣血虧虛型乳腺癌術(shù)后CRF 患者的疲乏癥狀，提高患者的體能狀態(tài)[15]；健脾生髓膏可緩解化療后CRF，改善貧血，提高患者生存質(zhì)量[16]。正元膠囊可有效改善肺腺癌A549 移植瘤裸鼠化療相關(guān)疲勞癥狀[17]；參麥注射液可改善心臟功能，保護(hù)心肌細(xì)胞，提高機(jī)體免疫功能[18]。

對(duì)于CRF 的外治法方面，針刺與艾灸是目前針對(duì)CRF 中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)中研究最多的外治法。針灸可有效改善CRF 臨床癥狀[19]。《靈樞·九針十二原》載“虛實(shí)之要，九針最妙，補(bǔ)瀉之時(shí)，以針為之”。建議在臨床試驗(yàn)注冊(cè)時(shí)可以詳細(xì)描述針刺的選穴與針刺手法，便于學(xué)術(shù)交流。

通過(guò)結(jié)合中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)中治療CRF 使用的內(nèi)服藥物、中成藥和中藥注射液，我們發(fā)現(xiàn)，其在補(bǔ)益的基礎(chǔ)上，均有調(diào)理氣血的作用。氣和血是人體一切臟腑、經(jīng)絡(luò)進(jìn)行生理活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論篇》云：“血?dú)獠缓停俨∧俗兓！睔庋\(yùn)行一旦發(fā)生異常，勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致各臟腑、經(jīng)絡(luò)功能異常。CRF 是全身性疾病，與諸多臟腑、經(jīng)絡(luò)關(guān)系密切，故而使用藥物調(diào)理氣血，對(duì)CRF 的治療十分重要。

CRF 與氣血關(guān)系密切，而氣血的化生依賴于人體的五臟六腑的功能正常。而五臟功能的正常運(yùn)行需要依賴于身體的元?dú)猓纭督饏T要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》所說(shuō)“若五臟元真通暢，人即安和”，五臟六腑的功能受人體元?dú)庵洌瑘F(tuán)隊(duì)在運(yùn)用針刺治療CRF時(shí)重視調(diào)元?dú)猓Ｓ藐P(guān)元與中脘細(xì)針慢捻治療，關(guān)元為元?dú)鈪R聚之處，細(xì)針慢捻以調(diào)補(bǔ)元?dú)馔瑫r(shí)調(diào)動(dòng)元?dú)猓须錇榕K會(huì)，將元?dú)庹{(diào)入五臟之中，最終使得“五臟元真通暢”。

3.4 樣本量相對(duì)集中，結(jié)局指標(biāo)待完善 樣本量是影響臨床試驗(yàn)結(jié)果可靠性的一個(gè)重要指標(biāo)。合理的樣本量的計(jì)算，既可以得到較為客觀準(zhǔn)確的結(jié)論，又可以避免造成人力、物力、財(cái)力等不必要的浪費(fèi)。注冊(cè)研究的樣本總量為5 327 例，其中，大部分研究樣本量集中在50～100 例，樣本量相對(duì)集中，但因數(shù)據(jù)來(lái)源的限制，無(wú)法對(duì)各研究進(jìn)行樣本量估算，因而無(wú)法評(píng)估樣本量的準(zhǔn)確性，對(duì)研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)可能會(huì)產(chǎn)生影響。

依據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）對(duì)于CRF 的定義，將CRF 定義為一種綜合主觀感受和客觀表現(xiàn)的腫瘤并發(fā)癥，這提示我們對(duì)于CRF 的結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)不應(yīng)僅僅局限于客觀表現(xiàn)，還應(yīng)充分重視患者的主觀感受。正如《靈樞·九針十二原》中說(shuō)“上守神”，中醫(yī)學(xué)不單單關(guān)注于患者的客觀表現(xiàn)，還重視患者的主觀感受。對(duì)于CRF 的結(jié)局指標(biāo)也應(yīng)針對(duì)這兩方面來(lái)評(píng)定。特別是要關(guān)注患者的主觀感受，《素問(wèn)·移精變氣論篇》中所說(shuō)“得神者昌”，“神”在人體正常生命活動(dòng)中扮演重要的角色，這也體現(xiàn)出中醫(yī)學(xué)重視調(diào)神的特點(diǎn)。

在目前諸多針對(duì)CRF 的量表中，BFI 是目前運(yùn)用最為普遍的量表，其將疲乏分為無(wú)疲乏、輕度疲乏、中度疲乏以及重度疲乏[20]，在反映客觀表現(xiàn)的同時(shí)兼顧患者主觀感受，且操作簡(jiǎn)單、運(yùn)用方便，是目前運(yùn)用最為普遍的量表。除此之外，PFS 也是很好的反映患者主觀感受的量表，該量表可從軀體、情感、認(rèn)知三個(gè)維度反應(yīng)患者的主觀感受，是第一個(gè)專門(mén)用于測(cè)量CRF 的多維疲乏量表。BFI 與PFS 也是2022年國(guó)內(nèi)專家共識(shí)中使用的量表[21]。

目前，由于與各CRF 相關(guān)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)的結(jié)局指標(biāo)研究之間針對(duì)CRF 結(jié)局指標(biāo)較為混亂，無(wú)法在不同研究之間進(jìn)行對(duì)比，也不便于學(xué)術(shù)交流。因此，我們建議采用以BFI 與PFS 為結(jié)局指標(biāo)的基礎(chǔ)，制定結(jié)局指標(biāo)。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，目前對(duì)CRF 的中醫(yī)藥相關(guān)研究總體呈上升趨勢(shì)，主要為干預(yù)性研究，以補(bǔ)虛為主，但現(xiàn)有臨床試驗(yàn)注冊(cè)存在地域空間分布不均衡的問(wèn)題，且在注冊(cè)信息的嚴(yán)謹(jǐn)性以及結(jié)局指標(biāo)的客觀性方面還存在不足。建議研究者在今后的有關(guān)中醫(yī)藥防治CRF的研究中加強(qiáng)注冊(cè)資料填寫(xiě)的完整性，同時(shí)在結(jié)局指標(biāo)方面，建議采用以BFI 與PFS 為基礎(chǔ)的結(jié)局指標(biāo)，便于學(xué)術(shù)交流。