含環絲氨酸耐多藥肺結核治療方案在中國應用效果及安全性的Meta分析

鄭銳 趙明銳 楊遠征

結核病長久以來一直給全球的公共健康安全帶來嚴重威脅。2022年世界衛生組織(World Health Organization,WHO)公布的數據顯示,結核分枝桿菌耐藥的形勢嚴峻[1]。我國是肺結核高負擔國家,耐藥肺結核總體負擔重[2],在耐藥肺結核中,耐多藥肺結核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis, MDR-PTB)是指至少同時對異煙肼、利福平耐藥的結核分枝桿菌感染人體肺部導致的疾病。MDR-PTB是患者治療失敗,致殘致死的重要原因。環絲氨酸(cycloserine,Cs)是20世紀50年代發現的一種廣譜抗生素,能干擾結核分枝桿菌細胞壁的生物合成,臨床上應用于結核病的治療,之后由于異煙肼等一線抗結核藥物的推薦使用,Cs在肺結核的治療中逐漸被邊緣化[3]。研究顯示,Cs在人體中具有組織穿透力強、耐藥率低、不易發生交叉耐藥及肝毒性小等優勢[4-6]。Cs在2011年被WHO列為MDR-TB治療的二線抗結核藥物[7],在這之前我國曾有數十年的時間未常規使用Cs進行抗結核治療,可能具有較高的藥物敏感性。Cs的不良反應最常見為中樞神經系統癥狀和精神障礙,比其他抗結核藥物的精神神經系統不良反應發生率高,如頭暈、頭痛、驚厥、抑郁、焦慮等神經和精神系統癥狀,嚴重者甚至會出現意識障礙、抽搐及自殘自殺[8]。為進一步探討含Cs的方案是否可明顯提高我國MDR-PTB患者治療成功率及不良反應的發生情況,有必要對Cs的臨床療效和安全性進行Meta分析。筆者通過檢索多個數據庫,收集了2011年以來中國多名研究者對含Cs不同方案抗MDR-PTB治療的隨機對照試驗(RCT),綜合評價含Cs抗結核治療方案在我國應用的治療效果和安全性,從循證醫學的角度為MDR-PTB的治療提供依據。

資料和方法

一、納入與排除標準

1.納入標準:(1)研究類型:含Cs治療方案對確診MDR-PTB病例的RCT文獻,語言限定為中、英文,是否采用盲法不限。(2)研究對象:中國MDR-PTB確診患者,年齡、性別、民族及患病時間不限。(3)干預措施和對比:根據可進行數據合并的現有研究設計文獻類型,提取符合下列研究組的數據:①Cs+常規治療對比常規治療組;②胸腺肽+Cs+常規治療對比常規治療組;③Cs+常規治療對比乙胺丁醇+常規治療組;④Cs+常規治療對比對氨基水楊酸+常規治療組。(4)結局:主要結局指標為治療效果,次要結局指標為精神神經系統不良反應發生情況。

2.排除標準:(1)重復發表的文獻。(2)兩組中除對比藥物外,其余藥物使用不一致的文獻。(3)無法提取數據的論文。(4)重復使用的數據。(5)無法獲取主要結局指標的文獻。(6)已明確是偽隨機分配方法的文獻。(7)未正式發表的會議論文。

二、文獻檢索策略

由2名研究者獨立檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Cochrane Library、Embase,檢索時間為2011年1月至2022年9月。中文檢索詞包括:耐多藥肺結核、耐藥肺結核、肺結核耐藥、耐藥結核、耐多藥結核、環絲氨酸、隨機對照試驗、隨機對照研究等。英文檢索詞包括:MDR-TB、Multidrug-resistant tuberculosis、Tuberculosis, Multidrug resistant、Tuberculosis, MDR、MDR tuberculosis、Tuberculosis, Multi-drug resistant、Multi-drug resistant tuberculosis、Tuberculosis, Multi drug resistant、Tuberculosis, drug-resistant、Drug-resistant tuberculosis、Tuberculosis, drug resistant、Randaomized controlled trial、Cycloserine、R-4-Amino-3-isoxazolidinone、Seromycin等,采用主題詞結合自由詞的方式進行檢索,或單用主題詞或自由詞進行檢索,確保檢索文獻的完整性。另外,通過查找研究的參考文獻,以“滾雪球”的方式補充獲得符合納入標準的文獻。

三、文獻數據提取

1.基本信息:包括第一作者,發表時間,樣本量。

2.治療措施:最長用藥時間或觀察時間,抗結核藥物名稱,聯合用藥方案。

3.觀察指標:主要指標包括痰菌陰轉例數、病灶縮小例數、空洞閉合例數等。次要指標為精神神經系統癥狀發生例數。

四、納入研究偏倚風險評估

2名研究者采用Cochrane 5.1.0偏倚風險評估工具對納入文獻質量參照項目進行獨立評價,分為“低風險” “不清楚”及“高風險”。當2名研究者意見不一致時由第3名經驗豐富的研究者決定。

五、統計學處理

應用Stata 17.0 MP軟件進行數據統計分析并繪制森林圖,對計數資料采用相對危險度[RR(95%CI)]描述。以P值和I2值作為檢驗標準評價異質性大小。若I2≤50%、P≥0.05,表示各研究間統計學異質性較小,采用固定效應模型進行分析;若I2>50%、P<0.05,則表示異質性較明顯,采用隨機效應模型進行合并分析。使用Stata軟件畫漏斗圖及通過Egger法檢驗發表偏倚,必要時應用剪補法觀察偏倚情況。在統計結果上,應用逐一剔除法和(或)改變模型法進一步論證研究結果是否穩定可靠。

結 果

一、文獻篩選流程

按照上述檢索詞和研究設計的類型在不同數據庫中進行檢索,共獲得相關文獻125篇,去除重復文獻后獲得94篇,經初步閱讀標題、摘要后剔除文獻30篇,再經閱讀全文后剔除文獻29篇,最終根據主要結局指標共納入35篇[9-43],其中含次要結局指標20項,文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

二、納入文獻的基本特征

納入患者2771例,納入研究的基本特征見表1。將主要結局指標按對照研究設計的不同分組如下。

表1 納入Meta分析文獻的基本特征

1.A組[9-23]:Cs+常規治療對比常規治療組15篇,共1128例研究對象,其中,試驗組565例,對照組563例。

2.B組[24-33]:Cs+胸腺肽+常規治療對比常規治療組10篇,共791例研究對象,其中,試驗組400例,對照組391例。

3.C組[34-38]:Cs+常規治療對比對氨基水楊酸+常規治療組5篇,共433例研究對象,其中,試驗組219例,對照組214例。

4.D組[39-43]:Cs+常規治療對比乙胺丁醇+常規治療組5篇,共419例研究對象,其中,試驗組211例,對照組208例。

三、納入文獻的方法學質量評價

應用Cochrane提供的偏倚風險評估工具,按隨機序列生成、分配隱藏、實施者與參與者雙盲、結局評估中的盲法、不全的結局數據、選擇性發表其他偏倚用于列入文獻的質量評價,見圖2。納入的文獻有19篇報告隨機序列生成方法,有1篇具體說明了分配隱藏和雙盲,沒有文獻闡述結局評估的盲法,每篇文獻主要結局的數據完整及無選擇報道結局的依據,其他偏倚風險的來源不清楚,納入文獻的質量總體為中等。

圖2 納入文獻質量評價和偏倚風險評估

四、Meta分析結果

1.主要結局指標效應值合并結果:(1)將所有文獻進行效應值合并,共35篇RCT研究文獻,共2771例患者,若文獻作者采取2種及以上評估指標出現不一致時,因各指標均能真實反映治療效果,故取好轉人數較多者作為療效指標。結果顯示,加用Cs的試驗組治療MDR-PTB患者的治療效果與對照組的治療效果在統計學上提示有明顯優勢。P=0.996,I2=0.00,采用固定效應模型,RR(95%CI)=2.191(1.847～2.599),Z=9.01,P<0.001,表明相比不含Cs的治療組,含Cs對MDR-PTB的治療效果更好(圖3)。(2)按不同文獻描述判斷好轉可合并效應量的主要指標,即:痰菌陰轉情況、病灶變化情況和空洞閉合情況進行亞組分析,結果見表2,顯示經Cs治療組疾病改善情況均較好。(3)敏感度分析:用逐一剔除法評估納入的每篇文獻的影響(圖4),結果顯示,逐一排除文獻后剩余文獻合并的情況較穩定。用改變合并模型法繼續評估結果穩定性,更換隨機效應模型對數據進行合并對比,合并結果為RR(95%CI)=2.191(1.847～2.599),結果與固定效應模型完全一致。以上2種方法均驗證了數據合并結果可靠,可以被接受。

表2 主要結局指標亞組分析

圖3 主要結局指標效應值合并結果

圖4 主要結局指標敏感度分析結果

2.不同研究類型的治療效應值合并結果:對4種不同治療對比設計方案的文獻分別進行效應量的合并以得出更可靠的結論。4種含Cs的治療MDR-PTB方案對比不含Cs的治療方案效果均更好(表3)。

表3 四種研究設計方案治療情況的效應量合并結果

3.評估Cs對MDR-PTB的療效的發表偏倚:漏斗圖散點分布不對稱(圖5),使用Egger檢驗定量評估發表偏倚,得出P<0.05,存在發表偏倚。進一步使用剪補法檢驗發表偏倚,采用Linear法經過6次迭代后,估計缺失的研究數目為11(圖6)。納入11篇虛擬研究的數據之后,重新對所有研究進行Meta分析,結局并無發生逆轉,合并結果穩定。

圖5 主要結局指標漏斗圖

圖6 主要結局指標剪補法結果

4.次要結局指標Meta分析結果:(1)由于胸腺肽本身可引起中樞神經系統癥狀,而乙胺丁醇及對氨基水楊酸該類不良反應報道罕見。因此,對不良反應的效應值合并除去含胸腺肽的研究組[24-33]。A、C、D組中共20項研究報道了不良反應發生率,共1577例患者,其中,異質性檢驗顯示I2=46.90%,P=0.011,I2<50%,因此,采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,兩組不良反應發生率差異有統計學意義[RR(95%CI)=1.696(1.493～1.927),Z=8.13,P=0.000],見圖7。(2)評估Cs對MDR-PTB的安全性所納入的20篇文章結果發表的偏倚,漏斗圖散點分布不對稱(圖8),使用Egger檢驗定量評估發表偏倚,得出P<0.05,結果顯示存在發表偏倚。進一步使用剪補法檢驗發表偏倚,校正后結果無添加虛擬剪補文獻(圖9),不影響合并結局。(3)使用逐一剔除法評估結果穩定性,顯示結果可靠,可以被接受(圖10)。(4)對各文獻中描述是否對不良反應的發生進行干預分為3項亞組分析(表4),結果顯示是否應用維生素B6來預防不良反應的發生的結果在本篇Meta分析中沒有意義,其他2項常用的安全性措施對預防精神神經系統不良反應效果不明顯。

表4 不同干預措施對不良反應發生情況影響的亞組分析

圖7 次要結局指標效應值合并結果

圖8 次要結局指標漏斗圖

圖9 次要結局指標剪補法結果

圖10 次要結局指標敏感度分析結果

討 論

近年來,耐藥肺結核患者數量在我國一些地區之間有增加,為了提高治療效果、降低病亡率、指導臨床決策及用藥安全合理等,對此類患者治療應用的抗結核藥物進行更全面的研究以提供循證證據,對我國的肺結核防治工作具有重要的意義。相關研究提示,含Cs方案使MDR-PTB治療成功率增加,病亡率下降[44],自2011年Cs被列為二線治療藥物后,我國醫務工作者開始將Cs加入到MDR-PTB的治療方案。Cs在我國有長期未使用的特點,而此前未見Cs在MDR-PTB治療上的系統評價或薈萃分析,因此,本研究采用Meta分析進行評價,以期為Cs在我國治療MDR-PTB上提供循證醫學證據。

本研究納入了35篇含Cs治療方案的RCT研究,主要結局指標為治療效果,并按不同的療效指標和不同用藥對比方案,對Cs治療MDR-PTB的效果進行統計分析。各類型的研究和不同的好轉指標合并效應量均提示含Cs的方案效果更好,對MDR-PTB 的治療存在積極意義。

有調查顯示,我國MDR-PTB患者抑郁、焦慮程度要高于一般肺結核患者[45]。使用Cs可以誘發或加重一些精神神經系統不良反應[46-47]。在觀察安全性的次要指標方面,結果提示,含Cs治療方案更易出現精神神經系統癥狀,臨床工作者需要注意用藥安全。有數據支持Cs的劑量對不同體質量個體監測的血藥濃度不同,以此推斷根據體質量調整Cs的用量應可以改善精神神經癥狀的發生[48]。有研究者發現,維生素B6可轉化為5′-磷酸吡哆醛,可對抗Cs引起的精神神經系統反應[49-50]。以上研究提示,用藥前對患者做好深入的風險篩查評估,根據體質量調整Cs劑量和預防性應用維生素B6理應可以減少其精神神經系統不良反應的發生,但亞組分析結果并不支持上述假設,且部分亞組出現了合并數據無意義的現象,表明在如何更科學安全地使用Cs方面還需更多、更深入的研究。

本次研究存在一定的局限性:(1)一些研究類型的文獻數量不具備效應量合并條件,沒有被納入。(2)對于主要結局指標中部分研究組納入的文獻可能存在隨機序列生成、是否應用雙盲、結局評估中的盲法實施和其他未知的偏倚。(3)不同文獻中對患者的最長觀察時間、用藥方案、年齡及患病時間等存在差異。

綜上所述,含Cs方案在我國用于MDR-PTB治療的療效較好,Meta分析提示治療效應量合并的結果可靠,但要重視不良反應的發生情況。本文的結果存在偏倚,說明Cs在我國的實際應用仍有待更多設計嚴謹的多中心研究來支持,并由此可見對含Cs方案治療MDR-PTB的臨床研究尚存可發掘的空間。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻鄭銳:資料收集、文獻篩選、質量評價、數據分析解釋、論文撰寫與修改;趙明銳:資料收集、文獻篩選、質量評價;楊遠征:研究設計、論文修改、解釋數據