2014—2020年廣東省兒童肺結核耐藥特征分析

卓文基 張晨晨 陳珣珣 魏文靜 余美玲 彭柯皓 徐镠粵 陳燕梅

近年來,兒童結核病發病率大幅上升。2022年全球結核病報告顯示,14歲以下兒童結核病患者約占全人群結核病患者估計數的11%和實際發現數的7%,但兒童結核病患者的實際發現數不及估計數的40%[1],因此,兒童結核病在病例發現、診斷治療和預防控制等方面均存在嚴峻挑戰[2]。結核病及其后遺癥對兒童患者身心健康的危害和長久影響[3-4]已眾所周知,且隨著耐藥結核病尤其是耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)的全球傳播[5],兒童耐藥結核病問題也日漸凸顯。因此,加強兒童耐藥結核病控制、了解其流行情況刻不容緩。廣東省作為我國改革開放前沿的經濟發達省份,監測結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)耐藥譜對了解兒童結核病耐藥特征和現狀、提供基礎防治數據和實施準確治療具有重要意義。

對象和方法

一、菌株來源

從廣東省32個肺結核耐藥監測點收集2014年1月1日至2020年12月30日39 046例肺結核患者耐藥監測資料。排除年齡>18歲、痰抗酸桿菌染色和分枝桿菌培養均為陰性、無藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)檢測結果和樣本被污染的患者后,獲得符合條件的年齡為18歲及以下的1274例(3.3%)兒童肺結核患者MTB分離株耐藥監測資料。

1274例兒童肺結核患者年齡范圍為0～18歲,其中,15歲及以下(除高中階段)兒童肺結核占0.7%(287/39 046);男性749例(58.8%),女性525例(41.2%);漢族1184例(92.9%),其他少數民族90例(7.1%);珠江三角洲地區患者758例(59.5%),粵東西北地區患者516例(40.5%);城市居住688例(54.0%),農村居住586例(46.0%)。

二、研究方法

1.全省32個肺結核監測點的分布:(1)珠江三角洲地區:包括廣州市的增城區、越秀區、番禺區,以及中山市、珠海市的斗門縣、臺山市、惠州市的惠城區、東莞市、深圳市寶安區、佛山市的順德區和佛山市;(2)粵西地區:包括肇慶市的廣寧縣、湛江市的遂溪縣、雷州市、信宜市、茂名市的電白區、高州市、羅定市、陽江市的陽西縣;(3)粵北地區:包括南雄市、韶關市的仁化縣、英德市、河源市的源城區和連平縣;(4)粵東地區:包括潮州市的潮陽區和潮安區、梅州市的梅江區和五華縣、揭陽市的揭西縣、普寧市、汕尾市的汕尾城區。

2.分枝桿菌分離培養和菌種鑒定:應用改良羅氏培養基進行分枝桿菌的分離培養,應用對硝基苯甲酸(PNB)培養法進行結核分枝桿菌復合群和非結核分枝桿菌的初步菌種鑒定。

3.結核分枝桿菌復合群體外藥敏試驗:應用羅氏固體培養基比例法進行,檢測藥品包括異煙肼(INH)、鏈霉素(Sm)、乙胺丁醇(EMB)、利福平(RFP)、卡那霉素(Km)、丙硫異煙胺(Pto)、卷曲霉素(Cm)、氧氟沙星(Ofx)和對氨基水楊酸鈉(PAS),其藥物濃度分別為 0.2、40、2、40、30、40、40、4和1 μg/ml,具體操作及結果判讀嚴格按照《結核病實驗室檢驗規程》[6]進行。

4.質量控制:各監測點定期(1～2次/月,專人專車)將分離培養的MTB菌株送至監測點所在地級市結核病防治機構結核病實驗室進行藥敏試驗,地級市結核病實驗室將藥敏試驗結果等信息向監測點反饋,同時報送省結核病控制中心參比實驗室。監測期間各地級市結核病防治機構結核病實驗室每年度均接受國家結核病參比實驗室組織的藥敏試驗熟練度測試1次,且成績均為合格及以上。

5.相關診斷和定義:兒童結核病及耐藥結核病參照《WS 196—2017結核病分類》[7]進行診斷,其中耐藥結核病分類如下:(1)單耐藥結核病:對1種一線抗結核藥物耐藥;(2)多耐藥結核病:對1種以上的一線抗結核藥物耐藥,但不同時耐異煙肼和利福平;(3)MDR-TB:同時耐異煙肼和利福平;(4)廣泛耐藥結核病(extensive drug-resistant tuberculosis,XDR-TB):對氟喹諾酮類藥物中至少1種,以及3種注射劑藥物(如卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星等)中至少1種耐藥的MDR-TB。

三、統計學處理

使用Excel 2019和SPSS 23.0軟件整理數據并進行統計分析。計數資料以“例(百分率/構成比,%)”描述,組間差異的比較采用χ2檢驗,以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、兒童肺結核患者MTB分離株耐藥種類檢出情況

表1 2014—2020年廣東省兒童肺結核患者結核分枝桿菌分離株耐藥情況

二、兒童肺結核三間分布特征

將1274例兒童肺結核患者分為學齡前+小學組(0～12歲組)和中學組(13～18歲組)。結果顯示,0～12歲組和男性兒童MTB分離株的廣泛耐藥率分別明顯高于13～18歲組和女性兒童,差異均有統計學意義;珠江三角洲地區兒童MTB分離株的單耐藥率明顯高于粵東西北地區,差異有統計學意義,具體見表2。

表2 2014—2020年廣東省不同特征兒童肺結核患者結核分枝桿菌分離株耐藥情況

三、兒童肺結核患者MTB分離株對9種抗結核藥物的耐藥情況

1274株MTB分離株對Sm、INH、RFP、EMB、Ofx、PAS、Pto、Km和Cm的耐藥率依次為14.8%、7.7%、6.3%、6.0%、3.5%、3.5%、2.9%、2.5%和2.2%,且各種抗結核藥物在不同年度間的耐藥率差異均無統計學意義,具體見表3。

表3 2014—2020年廣東省兒童肺結核患者結核分枝桿菌分離株對抗結核藥物的耐藥情況

四、初治和復治兒童肺結核患者MTB分離株耐藥情況

初、復治兒童肺結核患者MTB分離株對9種抗結核藥物的耐藥率及單耐藥率、多耐藥率、耐多藥率、廣泛耐藥率和總耐藥率的差異均無統計學意義(表4,5)。

表4 2014—2020年廣東省初治和復治兒童肺結核患者結核分枝桿菌分離株對9種抗結核藥物的耐藥情況

表5 2014—2020年廣東省初治和復治兒童肺結核患者結核分枝桿菌分離株不同耐藥類型情況

討 論

耐藥結核病尤其是MDR-TB已成為實現“2035年終結結核病流行”目標的攔路虎,如何有效應對已成為世界棘手難題[8-9]。兒童結核病的基本病理變化雖然仍是炎性滲出、增生改變和干酪樣壞死,但由于兒童免疫功能尚未健全,其結核病臨床表現常呈現高度變態反應性、淋巴系統廣泛受累、早期血行播散等特點,對兒童健康造成重大損傷,若為MDR-MTB所致,則會因為MDR-TB治療成功率低、死亡率高導致更為嚴重的后果,因此,必須加強對兒童耐藥結核病的監測。

本研究結果顯示,2014—2020年廣東省兒童肺結核占全人群的3.3%,且總體呈下降趨勢(從2014年的4.3%下降至2020年的3.1%),均低于此前數學建模估計我國兒童結核病6%的構成比[10],認為主要原因有:兒童肺結核多為非特異性表現,且難以獲得病原學確診證據,診斷多基于專家意見,導致漏診誤診較多;其次,由于難以獲得有效痰液,進一步降低了實驗室檢測的敏感度和特異度[11]。

本研究顯示,2014—2020年廣東省兒童耐藥肺結核占26.0%,高于Tao等[12]和Song等[13]的報道(分別為8.9%和13.59%),但接近四川省[14]報告的24.3%的耐藥率;耐多藥率為3.1%,低于Tao等[12]、Song等[13]和四川省[14]的報道(分別為6.9%、3.72%和5.4%)。由此可見,廣東省兒童肺結核耐多藥率雖然低于其他地區,但總耐藥率處于較高水平,應予以高度警覺和密切關注,并拿出切實可行的舉措。

值得注意的是,在本次分析的菌株中,MDR-MTB 和XDR-MTB菌株分別有39株和10株,意味著在MDR-TB中XDR-TB的發生率為25.6%(10/39),遠高于全國耐藥性調查數據(7.2%)[15]和Diriba等[16]的Meta分析結果(9%),這提示我們必須從臨床診療和流行控制這兩方面進行全面探索。目前已經發現XDR-TB的治療會留下比MDR-TB更多更嚴重的后遺癥[17]。因此,在臨床診療方面,必須在消除結核病和防止后遺癥兩個方面齊抓共管;而從流行病學層面來看,如此高的XDR-TB流行率很難從家庭密切接觸這一獨立途徑進行解釋,因此,應建立全面有效的社區干預和主動監測策略[18],并應從傳播機制入手,深刻剖析高流行的原因,以科學制定相關防控策略。

本研究尚未發現低齡組兒童(0～12歲)與高齡組兒童(13～18歲)耐藥率和耐多藥率之間的差異,但低齡組兒童的廣泛耐藥率明顯高于高齡組兒童,這可能與低齡兒童與外界接觸少,在家庭環境中的暴露風險更高[19],更容易感染MTB,加之低齡患兒免疫機能發育不全,免疫力低下,更易進展為廣泛耐藥結核病有關,也可能是低齡兒童中存在著一定比例的先天性結核病患者,這部分患者也是發生廣泛耐藥的高危人群。本研究還發現男童患者廣泛耐藥率明顯高于女童,這與埃塞俄比亞[20]及國內貴州省[21]的研究結果一致。究其原因,可能與不同性別兒童的生理特征、衛生習慣、社交特征等有關,提示應關注男性患兒耐藥問題。由于MDR-TB和XDR-TB的范圍、規模及其死亡率會給衛生和社區系統帶來新的嚴重的額外負擔,可能會逆轉結核病防治所取得的進展,成為一個新的巨大的挑戰。另外,兒童肺結核的疾病表現多發生在初次感染后的6～12個月[19],因此,筆者認為一旦在兒童群體中檢出肺結核,應迅速開始恰當的干預治療和積極的耐多藥肺結核患者接觸者調查,以防止結核病在家庭或社區中的進一步傳播。

本研究結果顯示,珠江三角洲地區兒童肺結核的檢出率及耐藥率均高于粵東西北地區,與廣東省全人群報告結果一致[22]。這可能是珠江三角洲地區經濟較發達、人口密度大、流動人口多[23],導致感染MTB的機會也增大;也可能是珠江三角洲地區醫療水平較高,醫療機構的救治能力相對于粵東西北地區好,不排除外區域患者就診于珠江三角洲地區的可能。因此,廣東省仍需重點關注珠江三角洲地區,尤其是流動人口密集區域的兒童肺結核報告和防控工作措施的實施,并及時評價防控效果。

本研究也存在以下不足或局限:首先,本研究兒童肺結核患者耐藥數據來源于廣東省32個監測點,未對各市、縣級兒童醫院/婦幼保健院進行監測,可能導致獲得的數據代表性欠佳。其次,我國結核病防治服務體系尚未完全納入兒童結核病的診治,這使得兒童結核病疫情包括耐藥疫情的登記報告及規范診療本底不清。但本研究對廣東省32個肺結核監測點耐藥監測數據的分析,基本上展示了我省兒童結核病耐藥現狀,對豐富我國兒童結核病流行病學數據具有一定的公共衛生學意義。另外,世界衛生組織已將XDR-TB定義修改為對任何氟喹諾酮類藥物耐藥且至少對貝達喹啉或利奈唑胺兩種藥物中的1種耐藥的MDR-TB[24],但本文根據當時監測項目的藥物設計,依然采用既往概念進行了分析,可能會影響廣泛耐藥率的可比性。

綜上所述,廣東省兒童群體耐藥肺結核流行形勢嚴峻,應對珠江三角洲地區和0～12歲男性兒童肺結核患者的耐藥問題予以足夠重視,并進行持續的追蹤。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻卓文基:數據采集及分析/解釋、起草及修改文章;張晨晨、陳珣珣和魏文靜:數據采集;余美玲:對文章的知識性內容作批評性審閱;彭柯皓和徐镠粵:數據采集及統計分析;陳燕梅:對文章的知識性內容作批評性審閱及工作支持、指導