腦梗死靜脈溶栓并發嚴重出血預警模型建立及相關問題探討

□ 金潔 JIN Jie 陸琦 LU Qi 潘學威 PAN Xue-wei

急性腦梗死(acute cerebral infarct)是臨床較為常見的腦血管疾病，其主要是因腦組織部分區域突發不同程度的血液供應障礙，繼而導致腦組織出現缺氧、缺血[1-2]。急性腦梗死具有患病率高、致殘率高、治愈率低以及病死率高等特點，該病不僅是影響中老年人群生命健康的常見疾病，亦是影響人們健康的公共衛生問題[3]。現階段靜脈溶栓是治療急性腦梗死的主要手段，通過靜脈溶栓不僅能夠有效挽救缺血半暗帶，改善患者臨床癥狀，亦有助于降低患者致殘率和致死率[4-5]。而出血轉化作為靜脈溶栓治療后的常見并發癥，可導致患者病情加速進展，增加預后不良的發生風險，嚴重者亦會因出血死亡，繼而限制了溶栓方案的應用[6-7]。因此，探究靜脈溶栓治療后并發嚴重出血的危險因素對腦梗死靜脈溶栓患者并發嚴重出血的臨床防治工作尤為重要[8]。目前，雖然國內外有關靜脈溶栓治療后并發嚴重出血的相關研究較多，但不同研究間的研究結果不盡相同，且多數研究均采用傳統的多因素Logistic 回歸預測模型，同時模型的預測結果并未給予進行驗證[9]。基于隨機森林算法可考慮多種預測因素之間的非線性關系，亦可從多種危險因素中有效識別相對重要的風險因素[10]。基于此，本研究將其用于腦梗死靜脈溶栓患者并發嚴重出血的危險因素預測中，試圖尋找嚴重出血發生的風險因素，并結合上述因素建立嚴重出血的風險預警模型，以期分析出嚴重出血風險因素的貢獻權重，使醫務人員提前做好相應預防措施。

資料與方法

1.一般資料。回顧性選取2021 年3 月—2022 年6 月在我院治療的310 例腦梗死靜脈溶栓患者為研究對象。納入標準：(1)所有受試者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[11]中相關診斷標準；(2)年齡≥18 歲；(3)發病至溶栓時間小于4.5 小時；(4)臨床資料齊全。排除標準：(1)伴有顱內出血；(2)合并腦血管畸形、惡性腫瘤以及其它顱內疾病；(3)存在精神類疾病病史或伴有顱腦創傷、顱腦手術。本研究已通過醫院倫理委員會批準。

2.方法。靜脈溶栓：所有患者均給予阿替普酶進行靜脈溶栓治療，應用劑量根據0.9mg/kg 計算，最大劑量需≤90mg，10%的總劑量于1 分鐘內以靜脈推注，90%總劑量在1 小時內以微泵靜脈泵入。根據患者是否發生嚴重出血將其分為嚴重出血組和非嚴重出血組，并收集臨床資料，包括：(1)基本信息：年齡、性別、居住地、文化程度、飲酒史、抽煙史；(2)基礎疾病：高血脂癥、腦卒中、糖尿病、高血壓；(3)其他：抗凝治療、抗血小板治療、溶栓前NIHSS 評分、梗死面積、房顫、腦白質疏松。采用多因素Logistic 回歸模型和隨機森林模型篩選腦梗死靜脈溶栓并發嚴重出血的危險因素，繼而采用R(R3.5.3)構建決策樹重要性評分及排序同時評價兩種模型的預測效能。

3.相關定義。(1)出血性轉化[12]：所有受試者溶栓24小時后行頭顱CT 復查，如果患者病情出現變化時，則給予患者復查頭顱CT，所有受試者溶栓24 小時至36 小時內需完成MRI 檢查，如果患者在溶栓治療后7 天內通過CT 或MRI 檢查發現顱內出血則評定為出血性轉化。(2)糖尿病：患者空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L；或糖耐量試驗(OGTT)中服糖后2 小時血糖(2hPG)≥11.1mmol/L；或隨機血糖≥11.1mmol/L 即可進行判斷；(3)高血壓：舒張壓≥90 mmHg，收縮壓≥140 mmHg 即可進行判斷；(4)心房顫動：伴有房顫史或入院后通過心電圖檢測伴有持續性房顫或陣發性房顫。

4.統計學處理。采用SPSS 22.0 數據處理軟件分析數據，卡方檢驗計數資料，差異具有統計學意義為p＜0.05，采用多因素Logistic 回歸和隨機森林模型分析腦梗死靜脈溶栓并發嚴重出血的獨立危險因素。隨機森林模型采用R(R3.5.3)軟件包，應用Random Forest 程序包，建立決策樹模型；采用MedCalc 軟件制作ROC 曲線。

結果

1.腦梗死靜脈溶栓患者嚴重出血發生情況。在310例腦梗死靜脈溶栓患者中，有35 例患者發生了嚴重出血，有275 例患者未發生嚴重出血，嚴重出血發生率為11.29%(35/310)。

2.嚴重出血組和非嚴重出血組患者的臨床資料對比。兩組年齡、性別、居住地、文化程度、飲酒史、抽煙史、高血脂癥、腦卒中、等資料對比差異無統計學意義(p＞0.05)，而糖尿病、高血壓、發病至溶栓時間、梗死面積、溶栓前NIHSS 評分、房顫、腦白質疏松等資料對比差異有統計學意義(p＜0.05)，見表1。

表1 患者基本情況[n(%)]

3.腦梗死靜脈溶栓患者發生嚴重出血的多因素Logistic回歸分析。將腦梗死靜脈溶栓患者糖尿病、高血壓、發病至溶栓時間、梗死面積、溶栓前NIHSS 評分、房顫、腦白質疏松等具有統計學意義的項目作為自變量，以腦梗死靜脈溶栓患者是否發生嚴重出血作為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：糖尿病、高血壓、發病至溶栓時間、梗死面積、溶栓前NIHSS 評分、房顫、腦白質疏松均為腦梗死靜脈溶栓患者并發嚴重出血的獨立危險因素(p＜0.05)。見表2 和表3。

表2 腦梗死靜脈溶栓患者發生出血的多因素Logistic回歸分析

表3 變量賦值

4.基于隨機森林算法構建腦梗死靜脈溶栓患者發生嚴重出血的重要性評分及排序。以腦梗死靜脈溶栓患者是否嚴重出血為因變量，以腦梗死靜脈溶栓患者糖尿病、高血壓、發病至溶栓時間、梗死面積、溶栓前NIHSS 評分、房顫、腦白質疏松等有意義的項目的作為自變量(見表3)，同時構建隨機森林模型。本模型預測腦梗死靜脈溶栓患者發生嚴重出血的相對重要預測因子依次排序為梗死面積、發病至溶栓時間、溶栓前NIHSS 評分、糖尿病、高血壓，見圖1，各變量Gini 值的平均降低量分別為依次為5.0、4.9、4.8、4.6、4.2，變量Gini 值的平均降低量與其在模型的重要性呈正比。

圖1 模型錯誤率和決策樹量的關系

5.兩種預測模型對腦梗死靜脈溶栓患者并發嚴重出血的診斷效能。隨機森林算法預測腦梗死靜脈溶栓患者并發嚴重出血的ROC 值為0.837，95%CI(0.791 ～0.876)高于多因素Logistic 回歸模型預測腦梗死靜脈溶栓患者并發嚴重出血的ROC 值0.828，95%CI(0.777 ～0.871)，見圖2 和圖3。

圖2 隨機森林算法預測腦梗死靜脈溶栓患者并發嚴重出血風險的ROC

圖3 多因素Logistic回歸模型預測腦梗死靜脈溶栓患者并發嚴重出血風險的ROC

討論

腦出血作為腦梗死靜脈溶栓治療的嚴重并發癥，其病理改變多為溶栓治療后體內血液從病變區域動脈漏出或在腔內壓力的作用下促使病變區域內的動脈血管破裂繼而導致出血發生[13]。腦出血的發生機制較為復雜，其中血栓碎裂并移行向血管遠端、缺血再灌注是腦出血發生的主要因素。腦梗死作為威脅中老年人群生命健康的常見疾病，雖然通過靜脈溶栓可有效恢復患者血液灌注、改善患者預后，但溶栓治療后易導致增加患者腦出血轉化發生率，繼而加劇病情進展，危及患者生命[14]。因此，探討腦梗死靜脈溶栓并發嚴重出血的危險因素，并及時給予相應的預防措施對降低出血發生率，優化患者臨床，降低致殘率和致死率等方面具有重要意義。本研究共計納入310 例腦梗死靜脈溶栓患者為研究對象，其中溶栓治療后出血患者35 例，未發生出血患者275 例，出血發生率為11.29%，結果稍低于張鳳英等[15]報道的16.28%，分析原因可能與實驗設計、樣本來源等因素相關，但由此亦可見腦梗死靜脈溶栓治療后出血的高發率，提示臨床治療期間醫務人員需加強對腦梗死靜脈溶栓患者的關注度，針對高危患者給予重點關注，降低出血發生率，促使更多的腦梗死患者可從溶栓治療中獲益。

范貴娜等[16]研究表明，伴有糖尿病的腦梗死患者在溶栓治療后更易發生腦出血。本研究通過分析嚴重出血組和非嚴重出血組患者的臨床資料發現，嚴重出血組伴有糖尿病的患者占比顯著高于非出血組，而通過多因素分析發現，伴有糖尿病的患者溶栓治療后并發出血的風險增加2.436 倍，結果與其相符。高糖環境下可增加MMP-9 表達與氧化應激反應，影響細胞膜功能，損害血腦屏障。此外，高糖也可增加致血液粘稠度及滲透性脫水，影響腦組織有氧代謝，加重神經功能損傷，增加炎癥反應，損害血管內皮，繼而加重病情嚴重程度，提高出血風險。相關研究[17]表明，溶栓前舒張壓異常升高是影響腦梗死溶栓治療后發生出血的危險因素，本研究結果與其相符。原因可能為高血壓可促使患者血管內膜破潰，促使內膜脂質沉積，纖維組織增生，一方面可使腦血流調節功能異常，當血管再通后可能會出現過度灌注繼而誘發出血；另一方面可能為動脈粥樣硬化可增加腦小動脈壓力，促使血管破裂，繼而增加出血風險。研究[18]發現，發病至溶栓時間越長的腦梗死患者溶栓治療后更易發生出血。本研究結果顯示，發病至溶栓時間≥3 小時的腦梗死患者溶栓治療后發生出血的風險增加3 倍有余。急性腦梗死發生后可誘發梗死部分的相應血管內皮功能障礙及水腫，后者亦可加重機體細胞缺血程度，促使炎癥細胞釋放炎性物質，損壞血管基底膜的完整性，當梗死部位發生缺血再灌注時即會誘發紅細胞溢出，且隨發病至溶栓時間增加而逐漸加重，繼而增加了患者溶栓后的出血風險。周亞瓊等[19]研究發現，梗死面積越大、NIHSS 評分越高的腦梗死患者通過溶栓治療后更易發生出血，本研究結果與其相一致。NIHSS 評分作為評估腦梗死患者的常用量化評估工具，其分值越低則提示患者梗死面積越小，病情越輕；其分值越高則提示患者梗死面積越大，病情越嚴重。而腦梗死出血患者多由主干血管閉塞等因素誘發，繼而造成大血管基膜損傷；此外，患者梗死面積越大則提示患者基膜受損更嚴重，繼而有利于出血發生。黃奕平等[20]研究發現，房顫是腦梗死溶栓治療后出血的危險因素，伴有房顫的患者更易發生出血。而房顫增加出血發生率的機制可能為栓子脫落堵塞腦血管，促使梗死區腦組織水腫，繼而加劇缺血區域的炎性反應，損壞血腦屏障的完整性，促使出血發生；另外，栓子遷移期間亦可損傷血管內皮細胞，繼而導致出血等一系列并發癥發生。此外，本研究發現，腦白質疏松亦是腦梗死患者溶栓治療后出血的危險因素，伴有腦白質疏松的腦梗死患者溶栓治療后出血發生率可增加2.995 倍。腦白質疏松主要是由腦灌注不足、腦組織缺血等因素所誘發的腦白質脫髓鞘性改變；此外，多數腦白質疏松病人存在腦屏障通透性增加、小動脈硬化、血管間隙擴大等，而上述亦可能是導致腦梗死患者溶栓治療后更易發生出血的原因。

本研究基于隨機森林算法建立的腦梗死靜脈溶栓患者發生嚴重出血的森林模型顯示，預測腦梗死靜脈溶栓患者發生嚴重出血的相對重要預測因子依次排序為梗死面積、發病至溶栓時間、溶栓前NIHSS 評分、糖尿病、高血壓，變量Gini 值的平均降低量與其在模型的重要性呈正比。此外，隨機森林模型的預測腦梗死靜脈溶栓患者發生嚴重出血的ROC 值為0.837 稍高于多因素回歸模型。

綜上所述，糖尿病、高血壓、發病至溶栓時間、梗死面積、溶栓前NIHSS 評分、房顫、腦白質疏松均為腦梗死靜脈溶栓患者發生嚴重出血的影響因素。兩種模型在預測腦梗死靜脈溶栓患者發生嚴重出血中均具有較好的預測效能，多因素Logistic 回歸可顯示各因素的具體風險值，而隨機森林模型可對各因素的重要性進行排序，醫務人員可結合兩種模型的各自優勢用于預測腦梗死靜脈溶栓患者出血風險，繼而有助于早期篩查高風險患者并給予重點關注。本研究存在樣本量仍有限，納入因素可能不全等不足之處，因此，相關結論仍需在今后的研究中加以驗證。