長期服用阿司匹林腦梗死患者的復發因素及PEAR1 基因多態性分布情況

石洪晨，李清，付文亭

（山東健康集團棗莊中心醫院神經內科，山東 棗莊 277500）

腦梗死又稱缺血性卒中，因局部腦組織區域血液供應障礙而導致的腦組織缺血缺氧病變壞死，進而產生臨床上對應的神經功能缺失。腦梗死已經成為威脅人類生命健康的重要疾病，復發率較高[1]。阿司匹林是臨床上常用的抗血小板聚集的藥物，在腦梗死二級預防中占重要地位，但部分腦梗死患者長期規律服用阿司匹林仍會復發，療效存在個體差異，部分患者服用過程中會出現阿司匹林抵抗，這是由多種因素共同導致的，基因多態性是最重要的原因之一[2]。有研究表明[3]，血小板內皮聚集受體1（PEAR 1）基因多態性可能影響阿司匹林療效。血小板內皮聚集受體1 參與誘導血小板激活過程，PEAR 1 基因變異會影響血小板的聚集功能[4]，可能導致阿司匹林抵抗。本研究通過檢測PEAR 1 基因多態性，探討其與長期服用阿司匹林腦梗死復發的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年3 月—8 月我院神經內科門診及住院的長期服用阿司匹林的初發腦梗死患者297 例，女性99 人，男性199 人，年齡47～89 歲，平均年齡（67.58±13.52）歲。納入標準：①初發型腦梗死；②進行過PEAR 1 基因多態性檢測；③患者臨床資料齊全。排除標準：①心源性腦梗死；②合并心房纖顫；③合并凝血功能障礙；④合并顱內感染；⑤合并短暫性腦缺血。該研究經過我院醫學倫理委員會批準，且患者簽署知情同意書。

1.2 方法

收集患者一般資料，包括性別、年齡、煙酒史、高血壓史、糖尿病史等及PEAR 1 基因多態性檢測結果。PEAR 1 基因檢測：使用一次性EDTA 抗凝管采血2～3 ml，采用西安天隆科技有限公司測序反應通用試劑盒對PEAR 1 基因多態性進行檢測。根據腦梗死是否為復發將患者分為復發組和無復發組。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件進行數據統計學分析；用Hardy-Weinberg 遺傳平衡規律檢驗人群的分布特征。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腦梗死復發的單因素分析

297 例初發腦梗死患者中有145 例患者復發，發生率為48.82%。腦梗死復發組與無復發組男性比例、高血壓比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；而兩組年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、PEAR 1基因變異占比比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 腦梗死復發的單因素分析[n（%），（±s）]

表1 腦梗死復發的單因素分析[n（%），（±s）]

項目 復發組（n=145）無復發組（n=151）χ2/t 值 P 值年齡 65.25±23.74 54.52±26.48 3.666 0.031性別（男）96（66.21）99（65.56）0.014 0.907高血壓 95（6.51）98（64.90）0.012 0.911糖尿病 96（66.21）75（49.67）8.293 0.004吸煙 92（63.45）71（47.02）8.068 0.005飲酒 103（71.03）79（52.32）10.942 0.001 PEAR 1 基因變異 83（57.24）57（37.75）11.276 0.001

2.2 腦梗死復發的多因素分析

以腦梗死復發與否為因變量，將單因素分析中有統計學意義的指標作為自變量納入Logistic 回歸模型，調整年齡、吸煙、糖尿病、PEAR 1基因變異等混雜因素，結果發現PEAR 1基因變異是腦梗死復發的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 腦梗死復發的多因素分析

2.3 兩組PEAR 1 基因多態性分布情況比較

297 例患者PEAR 1 基因檢出野生型GG、雜合突變型GA、純合突變型AA 三種基因型，其中GG型占39.4%，GA 型占51.8%，AA 型占8.8%。腦梗死復發組野生GG 基因頻率低于無復發組，差異有統計學意義（P＜0.05）；復發組純合突變AA 型基因頻率高于無復發組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組PEAR 1基因型頻率分布[n（%）]

3 討論

3.1 長期服用阿司匹林腦梗死患者復發腦梗死的單因素分析

本研究通過對腦梗死患者長期服用阿司匹林復發因素進行單因素分析，結果顯示腦梗死復發組與無復發組男性、高血壓比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；而兩組年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、PEAR 1基因變異占比比較，差異有統計學意義（P＜0.05），說明年齡大、有吸煙和飲酒習慣及患有糖尿病和PEAR 1 基因變異可能會增加長期服用阿司匹林腦梗死患者的復發率。究其原因，阿司匹林抗血小板作用雖然在心血管疾病的預防及治療當中發揮著重要作用，但其療效依然存在個體差異性，有研究顯示[5]，有5.5%～60%規律服用阿司匹林的患者仍然經歷腦梗死的復發情況，而其原因可能與老年人機體免疫及代謝功能均較差，加之吸煙和飲酒會損害血管內膜，引起血管收縮，使得管腔變窄，易引起血管堵塞；血管糖尿病患者血液黏稠度較高，容易附著于血管壁，造成動脈硬化或動脈炎，其次該病會造成脂肪代謝功能障礙，加重動脈硬化[6]；血小板內皮聚集體1（platelet endothelialaggregationreceptor 1，PEAR 1）是一種1型細胞表面受體，其基因由23 個外顯子和22 個內含子組成，在血小板和內皮細胞以及其他細胞類型中高度表達，可以參與并影響血小板的活化和聚集，在血栓的形成中起到重要作用[7]。

3.2 長期服用阿司匹林腦梗死患者復發腦梗死的多因素分析

本研究通過對腦梗死患者長期服用阿司匹林復發因素進行多因素分析，結果顯示PEAR 1基因變異是腦梗死復發的影響因素（OR=5.188，95%CI=2.383～8.721，P=0.012），說明PEAR 1 基因對機體的血小板活化及聚集產生一定的影響。原因分析：阿司匹林對血管性疾病患者的作用機制是通過抑制血小板內環氧合酶，達到抑制花生四烯酸轉化為前列腺素的目的，進而抑制血栓素A2，阻止血小板的聚集。在這整個過程中，與阿司匹林代謝以及與血小板激活相關的基因均能對阿司匹林抗血小板作用進行抵抗，而PEAR 1 則為其中的一種，其具有激活血小板、降低血小板祖細胞增殖，進而影響血小板聚集反應功能，與冠心病、腦梗死等血管病密切相關[8]。

3.3 長期服用阿司匹林腦梗死患者PEAR1 基因多態性分布情況

本研究中297 例患者PEAR 1 基因檢出野生型GG、雜合突變型GA、純合突變型AA 三種基因型，其中GG 型占39.4%，GA 型占51.8%，AA 型占8.8%。腦梗死復發組野生GG 基因頻率低于未復發組，差異有統計學意義（P＜0.05）；復發組純合突變AA 型基因頻率高于無復發組，差異有統計學意義（P＜0.05），表明野生型GG 患者對阿司匹林抗血小板聚集敏感，AA 基因型患者不敏感，原因可能與PEAR 1 基因多態性對阿司匹林抵抗有關，比如rs12041331 可以對PEAR 1 進行修飾，當其在內含子1 的增強區域中去除一個胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸位點，在此位點上，相對于A 等位基因而言，G 等位基因更容易與核蛋白結合，其可能是通過調節PEAR 1 蛋白表達與血小板聚集增加有關[9]。

綜上所述，PEAR 1 的基因多態性與服用阿司匹林腦梗死復發密切相關，即PEAR 1 基因純合突變增加腦梗死復發的風險。