安羅替尼聯合同步適形調強放療治療局部晚期NSCLC 患者的效果研究*

唐冬艷，陳思敏，黃靜儀，張慕娟，王人靈

（開平市中心醫院腫瘤二區，廣東 江門 529300）

肺癌為我國高發病率惡性腫瘤，屬于呼吸系統性疾病，對我居民身體健康構成極大威脅[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌類型，其分型包括腺癌、鱗癌及大細胞癌，且發病早期隱匿性較強，故多數患者在進入中晚期后才逐漸出現癥狀并確診，導致錯過最佳治療時機[2]。晚期NSCLC 通常已經對周圍其他組織發生侵犯或者遠處轉移，喪失手術治療機會，因此臨床治療原則為采用有效干預方法盡量延長患者生存期，改善其生活質量[3]。非手術治療是晚期NSCLC 患者主要采取的是治療措施，化療是其首選方法，其中含鉑兩藥聯合方案是晚期NSCLC 的一線治療方案，但長期治療后患者可產生耐藥等表現而影響治療效果，且因骨髓抑制等化療毒副反應而無法長期維持治療，故單純的化療方案無法取得滿意的治療效果[4]。所以為抑制晚期NSCLC 患者病情繼續發展，臨床需要制定新的治療方案提升治療效果，而鹽酸安羅替尼對與腫瘤相關的激酶均具有抑制作用，臨床已獲批應用于既往至少接受過兩種系統化療后出現進展的或復發的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療[5]。基于此，本研究主要探討安羅替尼聯合同步適形調強放療對局部晚期NSCLC 患者近期療效、腫瘤標記物水平及免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年3 月—2021 年12 月于江門市開平市中心醫院就診的晚期NSCLC 患者60 例，納入標準：①病理活檢結果證實為NSCLC；②綜合患者影像學檢查結果、臨床表現等進行的臨床分期結果為ⅢB 期、Ⅳ期；③既往已接受二線及以上化療方案而病情繼續發展；④存在可以測量的靶病灶；⑤一個放射野無法對病灶進行根治性治療。排除標準：①預估生存期＜2 個月；②Karnofsky 評分＜60 分；③病理成分較雜的混合性NSCLC；④中央型鱗癌并伴有空洞形成；⑤存在出血傾向或凝血功能異常；⑥尿蛋白異常以及高血壓控制不佳；⑦哺乳期或孕期女性。使用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組30 例。觀察組男性19 例，女性11 例，年齡45～75 歲，平均年齡（62.31±2.16）歲；病理類型為腺癌15 例，鱗癌8 例，其他類型7 例；臨床分期為ⅢB 期20 例、Ⅳ期10 例；病程1～5 年，平均病程（2.42±1.06）年。對照組男性17 例，女性13 例；年齡48～76 歲，平均年齡（63.01±2.23）年；病理類型為腺癌16 例，鱗癌9 例，其他類型5 例；臨床分期為ⅢB 期18 例、Ⅳ期12 例；病程1～4 年，平均病程（2.28±1.19）年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

觀察組予以安羅替尼聯合同步適形調強放療，具體治療方法為：每天進行1 次安羅替尼[正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規格：12 mg（按C23H22FN3O3計）]口服治療，于早餐前服用，每次12 mg，使用頻率為連續服用2 周后休息1 周，3 周為1 個周期，治療至患者出現無法耐受的不良事件、死亡以及病情進展等，或患者拒絕繼續服用藥物。若患者在治療過程中出現3 級及以上藥物相關性不良事件時可降低藥物使用劑量，調整為每天1 次，每次10 mg；若上述劑量治療后患者仍然出現無法耐受的不良反應，可繼續降低藥量為每天1 次，每次8 mg，此劑量也無法忍受的情況下則需要停藥。同步適形調強放療措施：常規分割，進行調強放療，放射劑量為2 Gy/次，每周進行5 次放療，總放射劑量為66 Gy。對照組予以安慰劑聯合同步放射治療，同步放射治療措施同觀察組一致。

1.3 觀察指標

①治療效果：采用RECIST 實體瘤評價標準對治療效果進行評估，評估結果分為4 個等級，依次為完全緩解、部分緩解、疾病穩定及疾病進展，其中完全緩解（CR）為患者后至少持續4 周內病灶完全消失；部分緩解（PR）為患者至少持續四周內病灶較治療前縮小程度超過30%；疾病穩定（SD）為患者實體瘤狀態不屬于PR 或PD；疾病進展（PD）為患者病灶范圍較治療擴大，且病灶擴大前患者實體瘤狀態不屬于CR、PR 及SD。患者治療后客觀緩解率為CR 與PR 的比例之和；疾病控制率為CR、PR 與SD 三者比例之和。②血清腫瘤標志物水平：包括癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白（CYFRA21-1）及血管內皮生長因子（VEGF）水平，檢測方法為于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血，離心后提取血清，然后使用酶聯免疫法檢測各指標水平。③免疫功能：包括CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平，檢測方法為于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血，離心后提取血清，然后使用流失細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+值。④生活質量：通過歐洲癌癥研究與治療組的生活質量核心問卷（QLQ-C30）和肺癌專項量表（QLQ-LC13）進行評估，QLQ-C30 含有5 個功能子量表、3 個癥狀子量表、6 個單項目和1 個總體生活質量量表共30 個項目，其中第29 和第30 個項目評分為1～7 分，其余每個項目評分為1～4 分，而功能和總體質量子量表評分越高提示患者生活質量越好，癥狀和單項目子量表評分越高提示患者生活質量越差。QLQ-LC13共含有13 個項目，每個項目1～4 分，評分越高提示患者生活質量越差。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組客觀緩解率、疾病控制率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較

治療后，兩組血清CEA、CYFRA21-1 及VEGF水平低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數 CEA（ng/ml）CYFRA21-1（mg/L）VEGF（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 118.63±10.15 31.23±4.08* 6.83±1.82 2.17±1.04* 282.37±50.06 218.03±35.14*對照組 30 119.76±8.62 36.51±4.29* 7.06±1.69 3.09±1.22* 281.67±50.13 239.47±36.88*t 值 0.465 4.885 0.507 3.143 0.054 2.305 P 值 0.644 0.000 0.614 0.003 0.957 0.025

2.3 兩組治療前后免疫功能比較

治療后，兩組血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平高于治療前，而CD8+水平低于治療前，且觀察組血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能比較（±s）

表3 兩組治療前后免疫功能比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數 CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 53.18±4.06 68.29±5.13* 31.02±2.67 40.33±3.75* 38.82±2.07 26.48±1.16* 0.77±0.12 1.65±0.32*對照組 30 52.69±4.17 64.68±4.08* 30.86±2.59 35.72±3.09* 38.65±2.16 28.07±1.02* 0.78±0.15 1.13±0.21*t 值 0.461 3.017 0.236 5.196 0.311 5.638 0.285 7.441 P 值 0.646 0.004 0.815 0.000 0.757 0.000 0.777 0.000

2.4 兩組治療前后生活質量比較

治療后，兩組QLQ-C30 中功能和總體質量子量表評分高于治療前，QLQ-C30 中癥狀和單項目子量表及QLQ-LC13 評分低于治療前，且觀察組QLQ-C30 中功能和總體質量子量表評分高于對照組，QLQ-C30 中癥狀和單項目子量表及QLQ-LC13 評分低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后生活質量比較（±s）

表4 兩組治療前后生活質量比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數 功能和總體質量子量表 癥狀和單項目子量表 QLQ-LC13治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 32.18±2.13 40.02±1.06* 62.33±3.15 48.03±2.11* 45.62±2.03 30.77±2.06*對照組 30 32.63±2.41 38.62±1.17* 61.29±3.06 50.28±2.46* 44.81±2.09 35.46±2.18*t 值 0.766 4.857 1.297 3.803 1.523 8.565 P 值 0.447 0.000 0.200 0.000 0.133 0.000

3 討論

3.1 對局部晚期NSCLC 生長發展的抑制作用

本研究結果顯示，觀察組客觀緩解率、疾病控制率均高于對照組（P＜0.05），表明安羅替尼聯合同步適形調強放療可增強對腫瘤生長的抑制作用。放療主要是對腫瘤病灶內的S 期細胞產生殺傷作用，從而使腫瘤細胞的生長周期重新進行排列，使S 期細胞盡可能轉化為G 期細胞，進而發揮抑制腫瘤生長的治療效果[6]。而安羅替尼具有多個作用靶點，包括成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）及干細胞因子受體（c-Kit）等，因此其對血管形成相關激酶活性及信號通路具有抑制作用，從而可抑制腫瘤血管形成，并抑制腫瘤生長[7]。，治療后，兩組血清CEA、CYFRA21-1 及VEGF 水平均下降，且觀察組血清CEA、CYFRA21-1 及VEGF 水平低于對照組（P＜0.05），表明安羅替尼聯合同步適形調強放療能抑制腫瘤組織生長和發展。VEGF 受體是安羅替尼的一個作用靶點，因此安羅替尼可有效抑制VEGF 與其受體結合，使VEGF 表達受到影響而降低[8]。而CEA 在微循環中具有促進腫瘤細胞聚集的作用，其可使腫瘤細胞在血管床的時間延長，從而導致腫瘤向其他正常組織侵犯和轉移的概率升高。而安羅替尼可使CEA 的表達水平降低，可能與其可降低腫瘤細胞數量相關，具體機制有待研究。CYFRA21-1 為非小細胞肺癌中檢查率較高的腫瘤標志物指標，對于評估療效具有重要意義，而安羅替尼聯合同步放射治療可降低CYFRA21-1 等腫瘤標志物水平，進而可證明其對于非小細胞肺癌的治療作用。

3.2 對局部晚期NSCLC 患者免疫功能改善作用

治療后，兩組血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均上升，而CD8+水平均下降，且觀察組血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組（P＜0.05），表明安羅替尼聯合同步適形調強放療能夠改善局部晚期NSCLC 患者的免疫功能。T 淋巴細胞及其亞群為腫瘤相關免疫中的重要細胞成分，CD3+分化較為成熟，其作為主要活性細胞在細胞免疫中參與重要作用，因此可作為T 淋巴細胞水平的代表指標，其水平下降對患者免疫功能減退具有提示作用；CD4+具有誘發機體免疫應答的作用，為輔助T 淋巴細胞，其可促進T 細胞對抗原受體的識別，因此主要在免疫反應調控中發揮樞紐作用；CD8+水平與機體的免疫功能具有負相關性，其屬于抑制性T 淋巴細胞，對靶細胞具有直接殺傷作用。在機體功能正常時，CD4+與CD8+水平維持動態平衡狀態，但腫瘤患者的免疫功能處于抑制狀態，因此其體內T 淋巴細胞平衡狀態被打破，主要表現為CD4+/CD8+水平下降[9]。而安羅替尼聯合同步適形調強放療治療后患者CD3+、CD4+水平升高，且CD8+水平降低，提示其對T 淋巴細胞表達水平可能具調節作用，即表明其可能具有增強患者免疫功能的作用，這可能與安羅替尼抑制腫瘤血管生長，誘導腫瘤細胞凋亡，從而控制腫瘤增殖后對機體T淋巴細胞水平進行調節等相關[10]。

3.3 對局部晚期NSCLC 患者生活質量改善作用

觀察組QLQ-C30 中功能和總體質量子量表評分高于對照組，QLQ-C30 中癥狀和單項目子量表及QLQ-LC13 評分低于對照組（P＜0.05），表明安羅替尼聯合同步適形調強放療對NSCLC 患者生活質量亦具有改善作用。NSCLC 患者可出現大量胸腔積液，從而可導致其呼吸系統及肺功能出現明顯異常，同時患者機體免疫功能及代謝能力也會受到影響，最終導致患者生活質量受到影響，威脅患者生命安全[11]。而安羅替尼聯合同步適形調強放療可增強對腫瘤發展的抑制作用，同時對患者的免疫功能也具有改善作用，因此能降低對患者生活質量的影響，使患者生活質量得到改善。

綜上所述，針對晚期NSCLC 患者，安羅替尼聯合同步適形調強放療通過對腫瘤細胞發揮殺傷作用以及對腫瘤組織內多個靶點發揮抑制作用，使腫瘤組織內血管形成受到影響，進而抑制腫瘤組織的生長，同時對患者機體免疫功能也可發揮改善作用，最終增強療效，改善患者生活質量。