2022年《免疫介導腎病患者接種COVID-19疫苗前景:ERA-IWG和EUVAS的共識聲明》解讀

唐樂麗,葉桂花

(1.廣東省珠海市婦幼保健院藥學部,廣東 珠海 519000;2.海南西部中心醫院藥學部,海南 儋州 571700)

2021年歐洲腎臟協會免疫腎病工作組(Immunonephrology Working Group of the European Renal Association,ERA-IWG)發布了免疫介導腎病患者接種新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫苗的推薦意見。建議來自免疫介導腎病患者接種其他疫苗和普通人群接種COVID-19疫苗的經驗［1］。研究顯示,免疫介導疾病的患者,尤其正處于活動期或使用環磷酰胺、利妥昔單抗或大劑量糖皮質激素的患者,發生重癥COVID-19感染和死亡的風險大大增加［2-4］。2022年3月ERA-IWG和歐洲血管炎學會(European Vasculitis Society,EUVAS)發布了《免疫介導腎病患者接種COVID-19疫苗前景:ERA-IWG和EUVAS的共識聲明》［5］,這一共識聲明提供了免疫介導腎病患者接種COVID-19疫苗有效性的最新概述,討論了在免疫介導腎病患者中優先接種疫苗、使用加強劑的重要性。

1 概述

COVID-19是由重癥急性呼吸道綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus-2,SARS-CoV-2)感染引發的急性呼吸道傳染病。其全球大流行影響了所有人的生活,尤其是免疫介導腎病的患者。COVID-19疫苗接種計劃已經取得了革命性進展。然而,隨著Delta和Omicron等新型變異株的出現,免疫介導疾病患者主要擔憂的問題是疫苗對新型變異株的保護力下降,而這可能導致突破性感染的發生,以及免疫抑制狀態下較低或缺失的體液免疫應答。

免疫原性是指個體在接種疫苗后的產生免疫反應的能力。可通過2種方式確定免疫應答:體液應答［針對SARS-CoV-2主要抗原靶點刺突蛋白(S1/S2)的中和抗體滴度］和細胞應答,后者并不是醫院的常規檢查,而前者可能與相當大的經濟成本有關,因此在大多數醫院也并未常規使用。越來越多的證據表明,合并癥或免疫抑制治療的相關因素損害了COVID-19疫苗的保護性免疫。

疫苗效力定義為在隨機對照試驗中,與未接種疫苗的人群相比,接種疫苗人群減少感染COVID-19的百分比。COVID-19疫苗效力還包括減少嚴重性(需要住院治療)或致命性COVID-19疾病的百分比,這是一項對弱勢群體特別重要的評估指標。

疫苗的有效性是指疫苗在真實世界中發揮的作用,即是否能預防感染或降低感染的嚴重程度。盡管疫苗的有效性在免疫功能低下的患者中進行了廣泛研究,但在免疫介導腎病患者中卻缺乏大型試驗。

2 COVID-19疫苗在普通人群中的有效性

2.1COVID-19疫苗有效性的評估 中和SARS-CoV-2抗體仍然是保護性免疫的主要相關因素。產生的抗體子集如IgA、IgM、IgG很重要,其分布和變化可影響疾病的嚴重程度［6］。值得注意的是,由于SARS-CoV-2在朝著毒性更強的變異株進化,即使在已知有疫苗免疫應答的個體中也不能保證以后不會感染COVID-19,目前已開發出針對SARS-CoV-2的alpha突變株的疫苗見表1。

表1 疫苗類型和適用人群［mRNA疫苗參考歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)和美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)推薦］

在接種BNT162b2(輝瑞-BioNTech公司研發的COVID-19 mRNA疫苗)后,隨時間推移,針對所有SARS-CoV-2變異株的中和抗體水平逐漸下降,且在beta、delta等新出現的變異株中下降得更為明顯,分別下降了4.9倍和5.8倍。對血液透析患者的進一步分析顯示,與BNT162b2 mRNA疫苗相比,接種病毒載體疫苗后中和抗體水平較低,但不論哪種疫苗接種第2劑均可以增強患者的免疫應答。

尚不清楚可預防COVID-19感染或重癥感染的中和抗體水平閾值。接種mRNA-1273(莫德納公司研發的COVID-19 mRNA疫苗)(引起最強免疫反應的疫苗)的隨訪數據表明,與活病毒中和的中和抗體的半衰期估計為68～202 d。利用現有的疫苗(在delta變異株出現之前)和恢復期隊列的數據建立預測模型,結果表明,中和抗體水平為平均恢復期水平的20%、3%時,可分別提供預防50% COVID-19感染和50%嚴重感染的保護力［5］。

隨時間推移,免疫力的減弱增加了突破性感染的數量,導致了COVID-19感染病例的增加。在接種第2劑BNT162b2疫苗后的第4～30天,對產生的IgG抗體水平和中和抗體滴度進行連續性檢測,結果表明,2種抗體水平隨時間均呈下降趨勢:IgG抗體水平和中和抗體水平分別較峰值下降18.3倍、3.9倍。與較低的中和抗體水平相關的因素有男性、年齡和免疫抑制狀態,其中免疫抑制狀態影響最大［7］。

2021年7月,對以色列衛生部的數據進行了基于人口的分析,結果顯示在2021年1—6月期間接種第2劑BNT162b2疫苗的4 791 398例受試者中,早期疫苗接種者感染COVID-19風險持續升高,比率為1.6～1.7;此外,早期疫苗接種者發生重癥的比例也有所增加,比率為1.8～2.2;其中大多數報告的感染涉及delta變異株。另一研究表明接種第3劑BNT162b2加強針12 d后,感染COVID-19的風險降低11.3倍,重癥感染風險降低近20倍［5］。

2.2疫苗對Omicron變異株的有效性 針對Omicron變異株的中和抗體水平的初步調查報告顯示,接種第2劑BNT162b2疫苗165 d后其中和效力降低。此外,在普通人群中,接種第3劑后才能獲得針對這種變異株的顯著的中和抗體。目前還不清楚第3劑是否能提供更長期的免疫保護。有證據表明,疫苗對Omicron的有效性顯著降低。未接種疫苗者在自然感染Omicron后產生的免疫力似乎比接種2劑疫苗提供更好的保護,但不如接種3劑疫苗［5］。

3 免疫介導腎病的患者接種COVID-19疫苗的必要性

3.1免疫介導腎病患者感染COVID-19的預后 關于免疫介導腎病患者感染COVID-19的預后信息仍然限于小范圍的報道。因此,可以從其他相似的人群中進行推斷。

主要由糖尿病或高血壓引起的維持性血液透析或有慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的患者感染COVID-19后的病死率高達30%［8-9］。與重癥COVID-19感染相關的危險因素見表2。一項針對免疫介導腎病的國際腎小球腎炎COVID-19感染登記處(international registry of COVID infection in glomerulonephritis,IRoc-GN)的首次分析顯示,40例COVID-19感染患者中有6例死亡(15%),死亡的患者年齡更大,腎功能損害更嚴重,免疫抑制劑的使用頻率更高［10］。在一項125例免疫介導疾病患者(63例住院患者,62例門診患者)的隨訪試驗中,在對混淆因素［如感染COVID-19前的腎小球濾過率(glomeruar filtration rate,eGFR)］進行調整后,結果顯示免疫介導腎病患者感染COVID-19后的病死率和急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)與早期分析相似,突出了免疫介導疾病患者合并癥的影響［5］。

表2 免疫介導腎病患者COVID-19重癥感染的危險因素

在英國一項65例血管炎患者(55例患者為ANCA相關性血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV)的隊列研究中觀察到感染COVID-19后有91%患者住院治療,28%患者死亡,而有糖皮質激素治療史和合并呼吸系統疾病的患者重癥COVID-19感染更為常見［5］。對全球風濕病聯盟COVID-19感染登記處的1 157例結締組織疾病或血管炎患者的數據分析顯示感染COVID-19后病死率為13%［5］。死亡的獨立危險因素是年齡、CKD、較高的疾病活動性、利妥昔單抗和糖皮質激素的使用［2］。使用大劑量糖皮質激素(≥10 mg/d)不僅與重癥COVID-19感染和死亡相關,可能也與SARS-CoV-2陽性率增加有關。使用不同類型的免疫抑制劑對免疫介導疾病和器官移植患者感染重癥COVID-19的風險不一。

IRoc-GN登記處、全球風濕病聯盟登記處和英國AAV隊列的數據顯示免疫介導疾病患者感染COVID-19后病死率分別為15%、13%和28%,這三者的病死率差異可以用以下因素來解釋［5］:年齡、腎臟受累的發生率、免疫抑制劑的使用與使用時間,基礎疾病和文中并沒有提供的免疫抑制劑劑量也可能是相關的因素。

3.2免疫介導腎病的患者接種COVID-19疫苗免疫原性和有效性 盡管CKD患者與使用免疫抑制藥物的患者重癥COVID-19感染的風險更高,但這類人群被排除在大多數試驗之外,因此疫苗在這一弱勢人群中的有效性仍然不確定［11］。目前,只有觀察性研究以體液免疫應答或細胞免疫應答評估這些患者接種疫苗后的免疫原性［12］。

正接受治療的免疫介導性腎小球疾病和血管炎患者在接種第1劑BNT162b2或ChaAdOx1 nCoV-19(阿斯利康/牛津大學公司研發的COVID-19病毒載體疫苗)疫苗后免疫反應較差,只有28.6%的患者可檢測到的體液或T細胞反應,而接種第2劑疫苗后體液和T細胞免疫應答率分別提高到59.4%和82.6%。與利妥昔單抗可以顯著降低接種H1N1流感疫苗人群的抗體反應的數據一致,因為使用利妥昔單抗的患者外周血中無法檢測到B細胞,在接種第2劑mRNA-1273或BNT162b2疫苗后均未產生相應抗體。一旦B細胞重新恢復,就會誘導抗體應答,而且在第2劑疫苗接種中位時間3周后的結果顯示即使血循環中沒有B細胞,也能產生強大的T細胞應答。

若患者接種疫苗后體液免疫反應不充分或低下會怎么樣呢?在140例處于免疫抑制狀態的風濕病和腎小球疾病患者中,接種2劑疫苗后,有T細胞和體液免疫應答的患者比例分別為82.6%和59.3%［5］。目前還不清楚為什么處于免疫抑制狀態,但T細胞免疫應答更充分。細胞免疫應答對嚴重疾病的保護作用仍然是不確定的,體液和細胞免疫反應都有助于清除病毒,這可能是克服感染必要條件,但預防COVID-19感染似乎主要是通過抗體反應而不是通過細胞免疫介導的。需要進一步研究來確定接種COVID-19疫苗后T細胞免疫應答所能提供的保護力度。

由于尚未對其進行詳細研究,免疫介導腎病患者接種疫苗后發生COVID-19感染的嚴重程度尚不清楚［13］,但可以借鑒其他群體的經驗。在系統風濕性疾病患者的16例突破性感染中,有15例報告了癥狀性COVID-19,其中使用利妥昔單抗合并間質性肺病的2例患者死亡,6例(38%)患者住院［5］。基于2 151例實體器官移植受者中的65例COVID-19感染患者的初步研究顯示,盡管此類患者體液應答受損,但接種疫苗后癥狀性COVID-19減少了80%。來自英國的一項更大規模的調查顯示,在4 147例發生COVID-19感染的移植患者中,與未接種疫苗相比,接種疫苗組病死率僅降低了20%,而且只有在接種ChaAdOx1 nCoV-19患者中才觀察到保護作用(病死率降低31%),而在接種BNT162b2患者中沒有觀察到保護作用(病死率降低3%);肺移植與年齡大于50歲是死亡的高危因素;但需要注意的是,文中沒有給出ChaAdOx1 nCoV-19和BNT162b2接種者的基線信息,包括腎功能損害程度、年齡、移植類型和免疫抑制程度［5］。接種疫苗后,移植受者感染COVID-19的風險比一般人群高出約80倍,住院和死亡的風險也高出485倍［5］。但針對腎移植患者的研究證據有限。接種疫苗后感染SARS-CoV-2的風險似乎更低,但住院率和重癥率與未接種疫苗者相當。

mRNA-1273疫苗COVE 3期試驗的事后(Post-hoc)分析顯示,接種疫苗者50%抑制性稀釋中和抗體水平為10、100或1 000時,疫苗效力分別為78%、91%和96%［5］。抗體水平越高,對預防COVID-19感染的作用越好［5］。因此,接種疫苗后,一旦免疫介導腎病的患者有體液免疫反應出現,表明獲得了對預防COVID-19感染一定程度的保護。

疫苗在免疫介導腎病患者中的有效性尚不清楚。為更好地定義疫苗在弱勢群體中的療效,一個次優策略是在一個將主要終點定為更高風險的研究中招募更少的參與者。因此,除了推出疫苗外,建議在未來的疫苗研究中優先考慮弱勢群體。雖然可預測到許多免疫介導腎病患者接種疫苗后的保護力降低,但仍強烈建議此類患者優先接種疫苗,并根據當地政策接種基礎免疫系列和加強劑。

值得注意的是,由于醫學文獻發表的時間滯后性,此共識的數據主要與以前的SARS-CoV-2變異株有關,而與目前高度流行的Omicron變異株的相關性仍不確定。因此,做好自我防護和保持距離仍是重要的保護措施,特別是接種后可能免疫應答不佳的弱勢患者。

3.3免疫介導腎病患者接種COVID-19疫苗的安全性 在大多數涉及自身免疫性疾病患者的研究中,已經通過問卷調查評估接種COVID-19疫苗后全身和局部不良事件,結果顯示,自身免疫性疾病患者和健康對照組的不良反應相似,而且與接種的疫苗類型無關［14］。

患者和醫生的另一個關心的問題是COVID-19疫苗接種后新發或復發/爆發腎小球疾病的風險。接種疫苗后發生腎小球疾病的病例有被報道,但尚不清楚這是否是疫苗引發了第二種免疫紊亂所致,還有待在大規模人群中進一步評估。一項單中心研究中89例IgA腎病患者接種疫苗后并未顯示疾病復發。歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)正密切監測接種疫苗后腎病的發生情況,截至2021年7月31日,全球范圍接種了9.18億劑BNT162b2疫苗后,共報告89例腎小球腎炎和腎病綜合征,此數據可能低于實際水平。截至2021年12月底,醫學文獻中報道的疫苗接種后發生腎病的情況,包括IgA腎病45例,微小病變型腎病(minimal change diseas,MCD)36例,AAV 20例,膜性腎病11例,抗腎小球基底膜腎炎和急性間質性腎炎7例,局灶節段性腎小球硬化癥5例,狼瘡性腎炎3例、IgA血管炎2例,以及增生性腎小球腎炎、IgG-4相關疾病、硬皮病腎危象各1例;IgA腎病和MCD是疫苗接種后主要新發或復發/爆發的腎病類型［5］。但需注意,在COVID-19疫苗出現之前,已有關于接種某種疫苗后MCD發病或復發的報道［15］。

大多數免疫介導腎病的復發/爆發或確診一般發生在第二劑接種COVID-19疫苗后,但MCD通常發生在第一劑疫苗接種后。世界衛生組織(World Health Organization,WHO)個案病例安全報告全球數據庫(VigiBase)的一項分析顯示,MCD可能與接種BNT162b2疫苗有關,而IgA腎病在接種mRNA-1273疫苗后更常見［5］。雖然這些顯示有待在獨立隊列研究中得到證實,但接種疫苗對免疫介導腎病患者的好處遠遠超過了這種發生率很小的、理論上的風險。

隨著管理愈加妥善,接種疫苗后大多數新發或復發/爆發的免疫介導腎病在經過標準治療后被成功治愈的概率增加［5］。然而,由于隨訪時間有限,只能說短期的預后是好的。

4 免疫介導腎病患者COVID-19疫苗接種的建議

4.1免疫介導腎病患者的藥物治療與疫苗接種時機的影響 盡管需要從其他人群中進行推斷,但毫無疑問,以上數據表明基礎疾病和治療方案與重癥COVID-19感染有關,并強調使用免疫抑制藥物的患者感染COVID-19的風險增加。因此,為這一弱勢群體接種疫苗極其重要。此外,與一般人群相比,此類患者發生重癥COVID-19感染時使用大劑量糖皮質激素治療的效果也較差［16］。而專門針對免疫介導疾病患者的研究至關重要。

不同的因素會影響人們接種COVID-19疫苗劑后的免疫應答［5］。接受免疫抑制劑治療的患者,特別是接受B細胞耗竭劑、糖皮質激素和MMF治療的患者體液免疫受損。此外,其他治療因素、特定疾病因素、人口特征和合并癥也會影響疫苗接種后的短期免疫應答和抗體反應的持久性［5］。

大量蛋白尿和尿中免疫球蛋白丟失的患者,其尿液中抗刺突蛋白抗體也會大量丟失,增加了其感染的風險［17］。此外,免疫抑制劑的治療(誘導或維持)可能對抗體水平有影響。在利妥昔單抗治療1個月后(2例患者同時接受環磷酰胺治療)的4例［抗中性粒細胞胞質抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相關性AAV］患者中顯示,SARS-CoV-2抗體滴度水平下降了42%～78%。雖然需要更多的數據來提供更好的指導,但似乎在有免疫介導腎病的患者中可以考慮額外的加強劑。這可能是基于臨床試驗中的SARS-CoV-2抗體動力學數據,因為中和抗體的測量在臨床實踐中并不是常見的。

先接種疫苗還是先治療基礎疾病是一個兩難的局面。對原發疾病的控制即維持免疫介導腎病的穩定通常是首先要考慮的。可采用維持治療的適應性策略,特別是在周圍COVID-19感染病例多、感染重癥COVID-19的風險特別大的情況下,權衡利弊之后,利妥昔單抗治療可能需要推遲或被其他免疫抑制劑取代,以允許疫苗的免疫應答。

一些獨立研究表明,盡管利妥昔單抗接種后體液反應減弱［18］,但細胞反應可能是完整的［19-21］。但一項RituxiVac研究與之相反,該研究報告了B細胞耗竭后的細胞反應弱于體液反應［5］。值得注意的是,在RituxVac研究中使用了全血干擾素(interferon,IFN)釋放試驗,而其他大多數研究使用的是外周血單個核細胞和斑點計數試驗［5］。影響體液應答的重要獨立因素是自上次利妥昔單抗注射以來所經過的時間、循環中CD19+B細胞的存在［18,22］和CD4+淋巴細胞計數為大于653個細胞/μL［22］。具體地講,外周循環中每微升至少需要10個B細胞才能產生體液應答。接受B細胞耗竭劑治療的患者即使第三次接種同源疫苗后也沒有引起體液反應(15/16),除了1例患者B細胞恢復并檢測到抗體［5］。

建議復發風險低的AAV患者推遲利妥昔單抗維持治療或換成其他免疫抑制劑治療,從而允許CD19+B細胞的恢復。美國風濕病學會(American College of Rheumatology,ACR)關于COVID-19疫苗接種的指南建議接受MMF治療且疾病穩定的患者在接種后暫停MMF 1周［23］。該建議在一項前瞻性單中心研究中進行了測試,在該研究中,24例患者在接種后停用MMF,171例患者繼續治療,而在停用MMF組中,更高比例的患者出現體液免疫反應［5］。關于其他免疫抑制劑的數據尚不充分,但是預計大多數免疫抑制藥物降低了疫苗的免疫應答。

4.2COVID-19疫苗接種策略 隨著Omicron變異株的出現,任何COVID-19疫苗的2劑基礎免疫方案被認為不足以預防COVID-19感染［24］,因此,每個人均應接種3劑疫苗(作為基礎免疫系列接種方案)。有證據支持這種方案用于mRNA疫苗,而接種3劑基礎的載體疫苗ChaAdOx1 nCoV-19的有效性也在最近的新聞中被報道。大多數國家建議免疫抑制患者接受第4劑疫苗接種,同時以色列建議對60歲以上的老年人接種第4劑疫苗。對于存在持續的免疫抑制和疫苗應答極有可能受損的患者,給予第4劑疫苗很重要。

接種哪一種疫苗來提高對COVID-19的免疫力大多受到當地政策的影響。在英國進行的COV-BOOST試驗將患者在接種ChaAdOx1 nCoV-19或BNT162b2基礎方案(各2劑)后,再隨機接種7種不同的疫苗加強劑,結果顯示,不論哪種基礎方案后,接種mRNA-1273加強劑后的免疫反應均是最強的,BNT162b2次之,然后是病毒載體疫苗［ChaAdOx1 nCoV-19或Ad26.COV2.S(楊森/強生公司研發的COVID-19病毒載體疫苗)］,后者突出了異源疫苗的潛在作用［5］。

實體器官移植患者的研究顯示,對接種3劑疫苗后體液反應較弱(n=5)或無體液反應(n=31)的患者于注射后的中位時間65 d時接種第4劑BNT162b2疫苗,1個月后可檢測出抗體的患者數從5例增加到18例［5］。值得注意的是,在接種第3劑疫苗后體液反應較弱的患者中,抗體濃度在接種第4劑后增加了100倍,但中和抗體滴度僅略有增加。

在免疫介導的炎癥性疾病患者中,66例接種第2劑疫苗后未出現免疫反應的患者接種第3劑疫苗后,約50%患者可出現體液和細胞反應。重要的是,未使用與使用利妥昔單抗治療的患者之間的免疫應答比較差異有統計學意義(血清轉化率78.8%vs.18.2%,中和活性80%vs.21.9%)［5］。這在一項針對AAV患者的小型研究中得到了證實,與未使用利妥昔單抗治療的患者相比,利妥昔單抗使用者的抗-S1 IgG抗體和delta變異株的中和抗體水平顯著降低。

在一項臨床試驗中,對接種2劑mRNA疫苗后無體液反應的腎移植受者隨機接種第3劑BNT162b2/mRNA-1273或Ad26.COV2.S［5］。與mRNA疫苗相比,Ad26.COV2.S組體液免疫應答的患者更多,兩者免疫應答率分別為35%和42%,但差異無統計學意義。但并未對2劑mRNA疫苗不管是mRNA-1273還是BNT162b2應答失敗后,接受另一種mRNA疫苗接種后的免疫應答情況進行亞組分析。

感染COVID-19后是否還需要接種加強劑?隨著Omicron的持續爆發,普遍認為加強劑是必要的,因為先前感染產生的保護并不完全。值得注意的是,來自卡塔爾的一項研究顯示有COVID-19感染史者接種COVID-19疫苗后,突破性(再次)感染的風險顯著降低［5］。在一項基于小樣本人群的分析中,再次感染COVID-19的患者發生重癥或致命性疾病的風險降低了90%［5］。健康個體感染COVID-19后可能產生一些預防重癥COVID-19的保護作用,但目前還不清楚是否適用于免疫力低下的個體。無論如何,新出現的變異株有較高的再次感染的可能性,因此建議即使在最近的SARS-CoV-2感染后,也應接種加強劑。

5 兒童患者接種疫苗的安全與有效性

免疫介導腎病的兒童患者接種疫苗后相關有效性的數據比較少。大多數健康兒童或CKD患兒感染COVID-19后的臨床病程較輕［25］,但發生重癥和危及生命的兒童多系統炎癥綜合征(multisystem inflammatory syndrome in children,MIS-C)的病例也有報道［26］。然而,一項包括113例使用免疫抑制劑的兒童(47%腎移植受者)的國際調查研究結果顯示,4例(3.5%)兒童死亡,6例(5%)兒童需要呼吸機支持［5］。在成年人中與更嚴重疾病相關的一些高危因素,例如活動性疾病、大劑量糖皮質激素、MMF或利妥昔單抗用藥在兒童中也存在［27］,因此必須優先考慮為免疫介導腎病兒童接種疫苗。迄今為止,美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control,CDC)和EMA批準的唯一用于兒童(5～17歲)的疫苗是 BNT162b2。在一項間隔21 d注射2劑30 μg BNT162b2疫苗的研究中,12～15歲人群的中和抗體滴度高于16～25歲,疫苗的有效性為100%,安全性良好。在一項探索疫苗接種劑量的研究中,16～25歲人群接種10 μg和30 μg的 BNT162b2后產生的中和抗體滴度相似,疫苗的有效性為90.7%,且并未顯示嚴重的不良事件。然而目前還沒有關于兒童接種疫苗加強劑的相關數據。

6 我國有關免疫介導腎病患者疫苗接種的建議

我國批準緊急使用于3歲以上人群接種的COVID-19疫苗是由國藥集團中國生物北京生物制品研究所有限公司(簡稱中國生物)和北京科興中維生物技術有限公司(簡稱北京科興)生產的SARS-CoV-2滅活疫苗［28］。

我國相關指南建議有以下腎臟疾病以及使用免疫抑制劑的兒童和青少年應暫緩接種［28-30］:(1)急性腎小球疾病;急性泌尿系感染;急性腎損傷［腎功能在48 h內突然減退,血清肌酐(serum creatinine,SCr)絕對值增加≥26.50 μmol/L,或SCr較基線升高50%,或尿量≤0.50 mL·kg-1·h-1)持續≥6 h］;腎移植術后6個月內;慢性腎臟疾病癥狀發作期［如腎病綜合征(nephrotic syndrome,NS)、狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)、紫癜性腎炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis,HSPN)等急性活動期］等患兒。(2)部分免疫抑制藥物(包括免疫相關的生物制劑)使用期:①大劑量糖皮質激素［潑尼松≥20 mg/d或>2 mg·kg-1·d-1］治療結束后1個月;②利妥昔單抗治療的患者,末次劑量5個月內或B細胞數量恢復正常前。

7 總結與展望

COVID-19疫苗系統的推出實時增加了對健康人群和有基礎疾病患者、尤其是接受免疫抑制劑治療的患者免疫應答的了解。一些免疫抑制劑的使用影響疫苗的免疫應答,而利妥昔單抗治療造成的體液免疫的缺失尤其令人擔憂,應采用維持治療策略以提供一個產生抗體應答的“窗口期”。接受MMF治療且疾病穩定的患者可以在疫苗接種后短暫停用MMF,以提高自身免疫性疾病患者的免疫應答率。

由于免疫介導腎病患者接種疫苗后免疫應答水平較低,這類人群應根據當地政策盡早優先接種疫苗加強劑。接種COVID-19疫苗后引起腎病方面的不良反應比如原有的腎病復發或出現新發的腎小球腎炎很少見,還有待在大規模人群中進一步評估此類不良反應與COVID-19疫苗的因果關系［31］。總的來說,COVID-19疫苗的益處明顯大于潛在的風險。

隨著新出現的病毒變異株和其刺突蛋白的突變,疫苗需要“更新”。單克隆抗體治療在預防嚴重疾病方面已顯示出很高的有效性,接種疫苗后不顯示免疫應答的患者可能需要注射單克隆抗體。但疫苗和單克隆抗體在Omicron和新的變異株中的有效性可能有差異。目前,人們正在研究這類單克隆抗體的有效性(例如sotrovimab)。在免疫介導疾病患者中使用單克隆抗體的經驗有限,但在系列病例中療效明顯［32］。

在一項單中心研究中,為3劑疫苗接種后仍未產生抗體反應的腎移植受者每月注射一次Casirivimab/imdevimab(商品名REGEN-COV)單克隆抗體。119例患者中有88例至少注射了2次單克隆抗體,這些患者均未感染COVID-19,而在未接受單克隆抗體治療的31例患者中,5例診斷為COVID-19 (delta變異株),其中2例需要在重癥監護室管理［5］。與其他變異株相比,隨著Omicron的出現,初步報道表明只有sotrovimab單克隆抗體能發揮足夠的效力。

對免疫介導腎病患者,其周圍的人須一致努力,包括其所有家庭成員和密切接觸者(例如看護人)均需接種疫苗。BNT162b2和ChaAdOx1 nCoV-19能減少COVID-19傳播(后者減少傳播的力度較前者少),但這種保護作用均會隨著時間的推移逐漸減弱［33］,因此加強劑是必要的。COVID-19大流行近2年后,疫苗有效性是顯而易見的,應鼓勵所有人接種第3劑疫苗,尤其是社會活動水平即將恢復到COVID-19大流行前的可能性越來越大。