兒童鞍區腫瘤術后垂體功能減退合并非酒精性脂肪性肝病的臨床特征分析

杜婷婷, 姚 輝, 陳曉紅, 羅 杰, 楊祿紅, 豐利芳, 陳曉倩, 胡 曼, 羅 娟

華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院遺傳代謝內分泌科, 武漢 430015

兒童鞍區腫瘤是指發生在蝶鞍區的腫瘤,包括顱咽管瘤、鞍區生殖細胞瘤、視神經膠質瘤及下丘腦錯構瘤等。由于特殊的結構特點,無論是鞍區腫瘤的原位占位效應,還是手術或放療損傷,均可導致患者下丘腦及垂體功能障礙,出現下丘腦肥胖、繼發性甲狀腺功能減退癥、繼發性腎上腺皮質功能減退癥、生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency, GHD)、低促性腺激素性性腺功能減退癥及中樞性尿崩癥等。近年來發現患有下丘腦及垂體疾病人群中非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的發生率明顯高于普通人群。越來越多的病例報道和研究[1-11]證實,下丘腦及垂體功能障礙是NAFLD、肝硬化甚至肝肺綜合征發生的病因,但這一病因很容易被內分泌科和胃腸科醫師忽視。本研究回顧性分析了鞍區腫瘤術后發生NAFLD的患兒臨床特征,旨在提高兒科醫師對兒童下丘腦及垂體功能障礙與NAFLD關系的認識,并對這類患兒進行常規的脂肪肝相關篩查和管理。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2021年12月于本院遺傳代謝內分泌科規律隨訪的鞍區腫瘤術后垂體功能減退出現NAFLD患兒。納入標準:(1)鞍區腫瘤手術或放療后;(2)術后出現垂體功能減退(甲狀腺激素軸、生長激素軸、性腺軸、促腎上腺皮質激素軸、垂體后葉功能,出現2種或以上);(3)肝臟超聲檢查符合彌漫性脂肪肝的表現[12];(4)若存在甲狀腺功能減退和腎上腺皮質功能減退,在進行規律的激素替代治療。排除標準:(1)既往使用引起肝脂肪變的藥物(如他莫昔芬、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤等);(2)既往患乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆狀核變性等疾病;既往患脂肪酸氧化缺陷、溶酶體貯積病等遺傳性肝病;(3)垂體激素替代過程中使用了超生理劑量的糖皮質激素。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 通過醫院電子病歷系統,收集患兒臨床資料,包括性別,診斷鞍區腫瘤時的年齡、身高、體質量,鞍區腫瘤類型,治療方式,鞍區腫瘤術后的垂體功能,治療情況,診斷NAFLD時的年齡、身高、體質量,垂體功能,胰島素樣生長因子-1(IGF-1),空腹血糖(GLU),空腹胰島素(INS),總膽固醇(TC),甘油三酯(TG),低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),谷丙轉氨酶(ALT),谷草轉氨酶(AST)。

1.2.2 數據分析 體質量指數(BMI)=體質量/(身高×身高)(kg/m2)。6歲以下患者采用2009年發布的《中國0～18歲兒童、青少年體塊指數的生長曲線》[13]評估是否超重或肥胖;6歲及以上患者采用2018年發布的《WS/T 586-2018學齡兒童青少年超重和肥胖篩查》[14]評估是否超重或肥胖;胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(μIU/mL)/22.5[15],我國健康兒童和青少年的HOMA-IR<3[16]。

2 結果

2.1 一般資料 共納入規律隨訪且臨床資料完整的鞍區腫瘤術后患者32例,其中10例(31.25%)出現了NAFLD。

10例患者中,男5例,女5例;9例為顱咽管瘤,均手術治療;1例為生殖細胞瘤,局部放射治療。10例患者在手術或放射治療結束時均出現繼發性甲狀腺功能減退癥、繼發性腎上腺皮質功能減退癥及GHD(表1),8例患者出現永久性中樞性尿崩癥,2例患者因下丘腦渴感中樞受損出現渴感減退性高鈉血癥。所有患者均予左甲狀腺素鈉片、氫化可的松片口服替代治療。中樞性尿崩癥患者予去氨加壓素片口服治療,渴感減退性高鈉血癥患者在保證飲水量的基礎上予小劑量去氨加壓素片口服治療,以維持血鈉穩定。10例患者在診斷NAFLD前均未予重組人生長激素(recombinant human growth hormone, rhGH)替代治療。病例3在診斷NAFLD后半年開始予rhGH治療,病例10在診斷NAFLD后即開始予rhGH治療。

表1 10例患者診斷垂體功能減退時的臨床特征Table 1 Clinical features of the 10 patients when they diagnosed with hypopituitarism

10例患者診斷垂體功能減退時的中位年齡為8.4(6.2～9.8)歲;診斷NAFLD的中位年齡為11.9(8.7～12.6)歲。從診斷垂體功能減退至診斷NAFLD的中位年數為2.0(1.4～4.0)年。

10例患者診斷垂體功能減退時的身高標準差分值(standard deviation score, SDS)平均為(-0.83±1.56),診斷NAFLD時的身高SDS平均為(-1.40±1.42),身高增長速率明顯減慢。

診斷垂體功能低下時,4例患者為超重,2例患者為肥胖,1例患者消瘦,3例患者體質量正常(表1);10例患者診斷NAFLD時均為肥胖,BMI較診斷垂體減退時平均增加(7.26±4.25)kg/m2(表2)。

表2 10例患者診斷NAFLD時的臨床特征Table 2 Clinical features of the 10 patients when they diagnosed with NAFLD

2.2 實驗室檢查 診斷NAFLD時,10例患者的空腹血糖均正常,平均為(4.67±0.55)mmol/L,平均空腹胰島素水平為(25.40±5.93)μIU/mL;10例患者HOMA-IR均>3,平均為(5.26±1.29);6例患者有高膽固醇血癥(TC≥5.18 mmol/L[17]),平均為(5.67±1.25)mmol/L;9例患者有高甘油三酯血癥(TG≥1.7 mmol/L[17]),余下1例患者TG升高(1.62 mmol/L),平均為(3.08±1.09)mmol/L;8例患者有高低密度脂蛋白膽固醇血癥(LDL-C≥3.37 mmol/L[17]),平均為(3.97±1.27)mmol/L 。1例患者ALT及AST水平較正常值升高2～3倍,其余9例患者ALT及AST均大致正常,10例患者ALT水平平均為37(21～44)U/L,AST水平平均為30(23～44)U/L。

2.3 治療及預后 病例3(女)診斷NAFLD半年后,身高161.3 cm,體質量65 kg,BMI 25.0 kg/m2,骨齡12.4歲(TW3法),開始予rhGH 1 IU睡前皮下注射,口服二甲雙胍(0.5 g/次,2次/d);治療1年后,患兒身高163.5 cm,體質量62 kg,BMI 23.3 kg/m2,HOMA-IR及TG較rhGH治療前下降,TC、LDL-C降至正常范圍,肝臟彩超示脂肪肝由中-重度變為輕度(表3)。病例10(男)在診斷NAFLD后予rhGH 2 IU睡前皮下注射,口服二甲雙胍(0.25 g/次,2次/d)(簽署超說明書用藥知情同意書);治療1年后,患兒BMI由23.5 kg/m2降至19.6 kg/m2,HOMA-IR、TC、TG、LDL-C均降至正常,肝臟超聲提示脂肪肝消失(表4)。

表3 病例3 rhGH治療前后各項指標的變化Table 3 Variations of observation indexes before and after rhGH treatment of case 3

表4 病例10 rhGH治療前后各項指標的變化Table 4 Variations of observation indexes before and after rhGH treatment of case 10

3 討論

NAFLD是除酒精及其他明確損肝因素所致的一種以肝細胞脂肪變性為特征的臨床病理綜合征,是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的代謝應激性肝損傷,其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver, NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)及其相關肝纖維化和肝硬化[18]。隨著世界范圍內兒童肥胖的急劇增加,NAFLD已成為兒童慢性肝病的主要病因,兒童人群中NAFLD發病率為3%～10%,而在代謝綜合征患者中,其發病率高達60%～70%[19]。NAFLD日益流行,但在預防和治療方面卻面臨著越來越大的挑戰[20]。

2021年韓國一項橫斷面研究[2]納入了76例兒童起病垂體功能低下患者和74例年齡、BMI匹配的對照組,使用瞬時彈性成像和MRI進行脂肪肝的篩查,結果顯示,垂體功能低下患者NAFLD的發生率明顯高于對照組(71.1% vs31.1%)。2004年一項研究[4]

回顧性分析了21例垂體功能減退、下丘腦肥胖及顱咽管瘤術后合并NAFLD患者的臨床特點,診斷下丘腦及垂體功能障礙時的年齡為(30±20)歲,間隔(6.4±7.5)年確診NAFLD,在接受肝活檢的10例患者中,6例為肝硬化,2例為NASH伴纖維化,2例為NAFL。18例患者接受了(66±33)個月的隨訪,2例需要肝移植,6例死亡,其中2例死于肝臟相關疾病。越來越多的病例報道下丘腦及垂體功能障礙患者甚至出現肝肺綜合征,且大多在兒童期起病[5-11]。筆者團隊[21]前期也報道了1例12歲10月齡的女性患兒,其在顱咽管瘤手術后出現下丘腦及垂體功能障礙,但未予規律治療(包括甲狀腺激素、糖皮質激素及生長激素的替代治療),5年后診斷為肝肺綜合征。

本中心規律隨訪的32例鞍區腫瘤術后垂體功能減退的兒童患者中,10例(31.25%)出現了NAFLD。診斷垂體功能減退時的中位年齡8.4(6.2～9.8)歲;診斷NAFLD的中位年齡為11.9(8.7～12.6)歲,從診斷垂體功能減退至診斷NAFLD的中位年數僅為2.0(1.4～4.0)年。由于是回顧性研究,患者可能在診斷之前已經出現了NAFLD。因此,下丘腦及垂體功能障礙可能會伴有進行性NAFLD,但常常未引起足夠重視,導致患者面臨更高的與肝臟相關的死亡風險。

本研究中的10例患者從診斷垂體功能低下至診斷NAFLD期間其BMI平均增加了(7.26±4.25)kg/m2,在診斷NAFLD時均為肥胖,HOMA-IR均>3,提示均存在胰島素抵抗。下丘腦性肥胖是鞍區腫瘤術后常見的并發癥之一,40%～50%的顱咽管瘤患者術后可出現下丘腦性肥胖[22]。下丘腦在調節能量和體質量穩態中起關鍵作用,且大多數病態肥胖的單基因綜合征也是由下丘腦中表達的基因突變所導致[23]。下丘腦區域部分或全部損傷會導致飽腹感和能量消耗失調,出現食欲增加、能量消耗減少,導致胰島素抵抗。胰島素抵抗會增加脂肪酸在脂肪組織外的沉積,減少對脂肪的分解,并增加肝臟新生脂肪的生成[24-25]。

肝臟是生長激素的重要靶器官之一。生長激素對糖、脂代謝有多種生理作用,其可刺激糖原分解和糖異生,從而誘導胰島素抵抗并促進內臟脂肪組織釋放游離脂肪酸;同時,由于IGF-1具有胰島素樣作用,GHD所致的IGF-1降低又可能引起胰島素敏感性下降。因生長激素對脂質和糖代謝的顯著影響,其缺乏或過量均可能增加NALFD的發生風險[26]。鞍區腫瘤術后GHD的發生率高達68%～100%[27],GHD除了影響兒童身高增長之外,還可導致肌肉力量減少、內臟脂肪增加及血脂異常等。國內一項對93例垂體柄阻斷綜合征患者NAFLD發病率的研究[28]結果顯示,93例患者中NAFLD和肝硬化的患病率分別為50.5%和4.3%;在NAFLD患者中,激素治療不規范、中心性肥胖、血脂異常、胰島素抵抗和代謝綜合征更為常見;在對多個變量進行分析后發現,IGF-1<-2個SDS與NAFLD患病率的增加相關。2012年日本一項研究[29]發現,對成人GHD合并NAFLD患者,已排除由酒精、病毒性肝炎及藥物導致的肝臟脂肪變性,予rhGH治療6～12個月可顯著降低NAFLD患者的轉氨酶水平,并改善NASH患者的脂肪變性和纖維化。這些研究表明,生長激素或IGF-1的缺乏對肝細胞脂肪變性的發生起重要作用,而生長激素或IGF-1的替代治療可能改善肝細胞脂肪變性。

本研究中的10例患者均有生長激素缺乏,診斷NAFLD前均未予rhGH替代治療。病例3(女)在診斷NAFLD半年后開始rhGH治療,因當時其身高已161.3 cm,骨齡12.4歲,有胰島素抵抗,且抗腫瘤治療結束2年以上無腫瘤復發或進展跡象,根據《過渡期生長激素缺乏癥診斷及治療專家共識》[30]及《兒童非酒精性脂肪肝病診斷與治療專家共識》[12],予rhGH 1 IU每日皮下注射,并給予二甲雙胍(0.5 g/次,2次/d)口服,隨訪1年,患兒空腹胰島素、TG及HOMA-IR均有所下降,TC、LDL-C下降至正常水平,肝臟彩超亦提示脂肪肝由中-重度變為輕度。病例10(男)在診斷NAFLD后即開始予rhGH 2 IU每日皮下注射,口服二甲雙胍(0.25 g/次,2次/d),治療1年,患兒身高增長約7.4 cm,BMI由23.5 kg/m2降至19.6 kg/m2,HOMA-IR、TC、TG、LDL-C均降至正常,肝臟超聲提示脂肪肝消失。雖然體質量的變化受多種因素影響,二甲雙胍對體質量減輕及胰島素敏感性的改善也有積極作用,但rhGH治療并未加重這兩例患者的胰島素抵抗,且對于尚有生長潛能的患者,可明顯改善身高增長情況;rhGH聯合二甲雙胍治療亦顯著改善了患兒的BMI、HOMA-IR、血脂及肝臟的脂肪變性,且隨訪1年,并未發生不良反應。較為遺憾的是未對該患者在治療前后予氫質子磁共振波譜成像,準確定量肝脂肪含量,以更直觀地明確肝細胞中脂肪含量的變化。未來還需要更大樣本量的研究來明確rhGH治療對這類患者肝細胞脂肪變性的影響。

甲狀腺激素及糖皮質激素對糖脂代謝也具有重要調節意義,但本研究中的10例患兒均在診斷垂體減退后即開始予正規的甲狀腺激素和生理劑量的糖皮質激素替代治療,故在本研究中未予討論。

本研究是國內首次對鞍區腫瘤術后垂體功能減退兒童出現NAFLD的臨床特征進行探討,結果表明,有下丘腦及垂體疾病的兒童發生NAFLD的風險明顯增加,其中下丘腦性肥胖導致的胰島素抵抗及生長激素缺乏可能對NAFLD的發生起重要作用。對這類患兒應進行體質量管理和積極的垂體激素替代治療,并應重視垂體激素的替代治療,對他們進行常規的脂肪肝相關的篩查和管理具有重要意義。

倫理學聲明:本研究方案于2022年5月10日經由武漢兒童醫院倫理委員會審批,批號:2022R039-F01。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明:杜婷婷撰寫論文;杜婷婷、姚輝、陳曉紅對研究的思路及設計有關鍵貢獻;羅杰、楊祿紅、豐利芳、陳曉倩、胡曼、羅娟參與研究數據的獲取和解釋過程。