急性胰腺炎合并脂肪肝患者脂肪肝嚴重程度動態變化的影響因素分析

陳 強, 蔣明寬, 張 苗, 羅 琳, 張利榮

1 內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院醫學影像科, 內蒙古 包頭 014010; 2 蚌埠醫學院第一附屬醫院放射科, 安徽 蚌埠 233004

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是胰腺腺泡細胞功能和/或結構損傷所引起的胰腺突發炎癥性疾病。2019年全球累計報告AP患者280余萬例,死亡11余萬例,AP的發病人數和死亡人數較1990年分別升高了62.9%和64.8%[1]。脂肪肝(fatty liver, FL)與AP的發生、發展密切相關。臨床研究[2-5]和Meta分析[6-7]結果均表明FL對AP的嚴重程度和臨床結局具有不利影響,AP合并FL(FLAP)的患者往往更容易進展為中重度AP,且局部和全身并發癥以及全身炎癥反應綜合征的發生率也顯著升高。本課題組前期對FLAP和AP未合并FL(NFLAP)患者的一般資料、實驗室指標以及AP的嚴重程度等進行了對比分析[8],結果發現FLAP患者的發病年紀較輕,多伴有高脂血癥,且發生中重度AP的比例更高。然而,FLAP患者FL和AP的嚴重程度在治療過程中的動態變化以及兩者之間是否存在相關性等問題目前尚未見相關文獻報道。本研究在先前研究的基礎之上,對FLAP患者進行了動態觀察,旨在探索FLAP患者FL動態變化規律及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年12月—2021年12月在內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院診斷為FLAP,且至少進行一次CT復查的患者。本研究以患者入院24 h內首次進行腹部CT檢查為研究起點,以出院前1周內最后一次進行CT復查為研究終點。納入標準:(1)臨床診斷為AP,且在研究起點診斷為FL;(2)在研究起點和研究終點均進行過腹部CT增強檢查;(3)患者臨床、影像及檢驗資料完整。排除標準:(1)既往有AP病史者;(2)既往脾切除或先天性無脾者;(3)CT造影劑過敏者。

1.2 診斷標準

1.2.1 AP臨床診斷標準 當患者出現以下3項表現中的2項時即可診斷為AP[9]:(1)持續且典型的上腹部疼痛并向后背部放射;(2)血清淀粉酶和/或脂肪酶超過正常值上限的3倍;(3)AP的特征性影像表現。

1.2.2 AP嚴重程度分級標準 采用CT嚴重程度指數(CT severity index, CTSI)[10]評價AP的嚴重程度。該指數包含胰腺炎癥評分和胰腺壞死評分。具體方法參照本課題組的相關研究[8]。

1.2.3 FL診斷標準 參照Yoon等[5]推薦的方法測量FL水平,并依據中華醫學會肝病學分會FL判定標準[11]將肝/脾CT比值<1定義為FL。

1.2.4 代謝綜合征(metabolic syndrome, MetS)診斷標準 符合以下5項表現中的3項即可診斷為MetS[12]:(1)男性和女性腰圍分別超過102 cm和88 cm;(2)TG水平超過150 mg/dL;(3)男性高密度脂蛋白膽固醇超過40 mg/dL或女性超過50 mg/dL;(4)血壓超過130/85 mmHg;(5)空腹血糖超過100 mg/dL。

1.3 分組方法 根據患者研究終點與研究起點肝/脾CT比值的差值將研究對象分為FL加重組(差值<0)、FL輕度緩解組(差值為0～0.3)和FL明顯緩解組(差值>0.3)。

1.4 資料收集 一般資料包括年齡、性別、AP病因、既往慢性疾病以及研究起止點的體質量和體溫。實驗室檢查資料包括研究起止點的血淀粉酶、血脂肪酶、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血肌酐(Cr)、白細胞(WBC)計數、中性粒細胞百分數(NEUT)、C反應蛋白(CRP)以及空腹血糖水平。治療方面收集資料包括禁食水和胃腸減壓天數,抗炎治療方案以及是否使用灌腸、蛋白酶抑制劑治療和胰液抑制劑治療,其中抗炎治療藥物按照胰腺組織穿透力的不同分為:低穿透力藥物(A類),包括奈替米星、托普霉素和氨基糖苷類;中等穿透力藥物(B類),包括美洛西林、哌拉西林、頭孢唑肟和氨噻肟頭孢;強穿透力藥物(C類),包括環丙沙星、氧氟沙星和亞胺培南[13]。

2 結果

2.1 FL加重組、輕度緩解組及明顯緩解組一般資料的比較

2.1.1 基本信息的比較 本研究共納入符合納排標準的FLAP患者136例。其中,FL加重組16例,FL輕度緩解組61例,FL明顯緩解組59例(表1)。3組患者的年齡、性別比例、代謝綜合征發生率以及病死率差異均無統計學意義(P值均>0.05)。FL加重組患者研究終點的平均體質量較研究起點升高[(80.67±13.41)kg vs (80.08±15.03)kg],而FL明顯緩解組[(75.20±16.72)kg vs (77.76±17.15)kg]和輕度緩解組[(80.74±15.42)kg vs (81.79±16.05)kg]患者研究終點的平均體質量較研究起點降低,3組患者體質量變化比較,差異有統計學意義(F=3.908,P=0.023);FL明顯緩解組和輕度緩解組的體質量變化與FL加重組比較,差異均有統計學意義(P值分別為0.018和0.035)。此外,3組患者的住院時間亦差異顯著(P<0.001),FL明顯緩解組的住院時間最長,而FL輕度緩解組與FL加重組的住院時間相對較短。

表1 3組患者一般資料的比較Table 1 Comparison of general information among three groups

2.1.2 AP病因的比較 在所納入研究的FLAP患者中,高脂血癥性AP最為常見(97例,占71.3%),其次為其他病因所致AP(20例,占14.7%),而膽石癥性AP和酒精性AP均較為少見,占比均不足10%。FL加重組、輕度緩解組及明顯緩解組患者的各AP病因所占百分比比較,差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表1)。

2.1.3 既往慢性疾病患病率的比較 41.9%(57/136)的FLAP患者既往患有慢性疾病,其中糖尿病的患病率最高(28.7%),其次為高血壓(15.4%),既往患有高脂血癥和心腦血管病的比例均較低(分別為5.9%和2.9%)。FL加重組、輕度緩解組及明顯緩解組各慢性疾病的患病率比較,差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 FL加重組、輕度緩解組及明顯緩解組臨床資料的比較

2.2.1 實驗室指標動態變化的比較 3組患者CRP水平的動態變化比較,差異有統計學意義(P<0.001),FL加重組CRP水平整體上呈升高趨勢,而FL明顯緩解組和輕度緩解組均呈降低趨勢,組間兩兩比較結果顯示,FL明顯緩解組CRP降低的程度顯著高于FL輕度緩解組(P=0.007)和FL加重組(P<0.001);FL輕度緩解組與FL加重組CRP的變化程度差異亦有統計學意義(P=0.032)。WBC計數的動態變化在3組之間差異顯著(P<0.05),組間兩兩比較結果顯示,FL明顯緩解組WBC的降低程度顯著高于FL輕度緩解組(P=0.031)和FL加重組(P=0.003)。血淀粉酶等其他實驗室指標的動態變化在3組之間差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表2)。

表2 3組患者實驗室指標動態變化的比較Table 2 Comparison of dynamic changes of laboratory test among three groups

2.2.2 治療方式的比較 3組患者禁食水天數比較差異有統計學意義(P<0.05),其中FL明顯緩解組的禁食水天數顯著多于FL輕度緩解組(Padj<0.01)和FL加重組(Padj=0.021)。此外,在抗炎藥物的使用上3組之間存在差異,主要表現為B類抗炎藥物的使用率以及B+C類抗炎藥物的聯合使用率在3組之間差異有統計學意義(P值均<0.05),其中FL明顯緩解組的使用率最高,其次為FL輕度緩解組,而FL加重組的使用率最低。其他治療方式的應用在3組之間差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表3)。

表3 3組患者治療方式的比較Table 3 Comparison of treatment modalities among three groups

2.2.3 胰腺炎嚴重程度動態變化的比較 在研究起點,FL加重組、輕度緩解組及明顯緩解組患者的平均CTSI評分比較,差異無統計學意義(F=2.958,P=0.055);3組患者的炎癥評分、壞死評分及CTSI評分的動態變化比較,差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表4)。組間兩兩比較結果顯示,FL明顯緩解組炎癥評分的減低程度顯著高于FL加重組(P=0.006);FL加重組壞死評分的變化程度與FL明顯緩解組及FL輕度緩解組差異均有統計學意義(P值分別為0.011和0.014);FL加重組CTSI評分的變化程度與FL明顯緩解組及FL輕度緩解組差異均有統計學意義(P值分別為<0.001和0.009)。

表4 3組患者胰腺炎嚴重程度動態變化的比較Table 4 Comparison of dynamic changes of severity of AP among three groups

2.3 FL動態變化相關因素分析 將上述3組患者之間差異顯著的各項指標,包括:體質量變化、WBC計數變化、CRP水平變化、患者住院天數和禁食水天數以及胰腺炎CTSI評分變化等,與肝脾CT值比值變化之間進行了Spearman相關性分析。結果顯示,患者的住院時間及禁食水天數與肝脾CT值比值的變化呈正相關(r值分別為0.352、0.372,P值均<0.001);CRP水平變化、CTSI評分變化以及炎癥評分變化與肝脾CT值比值的變化均呈負相關(r值分別為-0.365、-0.350、-0.304,P值均<0.001);壞死評分的變化、體質量變化和WBC計數變化與肝脾CT值比值的變化之間均不存在顯著相關關系(P值均>0.05)。

3 討論

AP是臨床高發的消化系統急腹癥,可累及全身組織、器官和系統,進而可發展為病情危重、高病死率的重癥型AP。國內外大量研究[3-7,14-17]顯示,FL與AP患者的嚴重程度和臨床結局有顯著關聯,而且這些研究提示,FL可能是AP嚴重臨床病程的獨立危險因素。本課題組前期研究[8]結果也表明FL不僅是中重度AP發生的影響因素,也是中重度AP風險預測的重要指標。

對于如何界定FL的降低程度國內外尚無相關文獻可循,本研究參照中華醫學會肝病學分會對于FL的判定標準[12],以0.3為界限,根據患者肝/脾CT值比值的變化將研究對象分為FL加重組、輕度緩解組和明顯緩解組。研究結果顯示,大多數患者FL的嚴重程度隨著病程的延續呈下降趨勢(88.2%,FL輕度緩解組及FL明顯緩解組),僅有少數病例的FL呈升高趨勢(11.8%,FL加重組);高脂血癥是導致患者AP發病的最主要原因,糖尿病是最常見的既往慢性疾病。經過對FL加重組、輕度緩解組及明顯緩解組患者一般資料的比較分析,發現體質量變化和住院時間與FL的動態變化關系密切,隨后的相關性分析顯示住院時間以及禁食水天數與FL的變化均呈正相關關系。該研究結果提示,隨著FLAP患者病程的延續以及AP的逐漸好轉,FL的嚴重程度亦隨之逐漸減輕,而疾病過程中常規使用禁食水治療所導致的體質量降低可能有助于FL的好轉。FL明顯緩解組患者住院時間較長的原因可能是由于這些患者入院時胰腺炎嚴重程度更高(研究起點CTSI評分較高)所導致。

CRP是臨床常用的炎癥指標,是已知的預測AP嚴重程度及判斷預后的指標之一[18]。本課題組的前期研究[19]顯示FLAP和NFLAP患者,CRP在AP發病早期的表達水平具有顯著性差異。有研究[20]報道AP患者FL程度加重時,患者的α-1抗胰蛋白酶水平會受到顯著抑制,導致炎癥的過度激活,脂肪細胞分泌過多的炎性細胞因子,進而刺激肝細胞合成和分泌CRP。本研究結果顯示CRP水平的變化在FL加重組、輕度緩解組及明顯緩解組患者之間差異顯著(P<0.001),且CRP水平的變化與患者肝脾CT值比值的變化呈負相關關系。而肝脾CT值比值是反映FL嚴重程度的可靠指標[12],結合先前發表的相關研究報道,筆者認為CRP不僅可以作為反映AP嚴重程度的敏感指標,也可以作為評價FLAP患者FL水平變化的敏感指標。

如前文所述,大量的研究顯示FL與FLAP患者AP的嚴重程度密切相關。本研究結果顯示CTSI評分和炎癥程度評分的變化與肝脾CT值比值的變化均呈負相關關系(P值均<0.05),再次證實FLAP患者AP的嚴重程度與FL的嚴重程度關系密切,而且這種密切的相關關系不僅表現于FLAP患者的首診階段,還可能貫穿于AP的整個病程。

除上文已經提及的禁食水治療外,FL加重組、輕度緩解組及明顯緩解組患者抗生素的應用亦有明顯的不同,主要表現為FL輕度緩解組和明顯緩解組患者B類以及B+C類抗生素的使用率較高。雖然目前對于AP患者是否應使用抗生素治療國內外尚存在爭議[21-22],但對于中重度AP患者而言,胃腸道細菌可能通過因胰腺炎破壞的胃腸道透過屏障而引起系統性炎癥反應和炎性并發癥[23],如果引發炎癥性壞死,將會增加胰腺炎的嚴重程度和病死率[24]。有鑒于此,對于中重度AP國外有研究[22]推薦使用哌拉西林+他唑巴坦或替加環素或者使用三代頭孢+甲硝唑的聯合預防用藥。國內對于AP患者抗生素的聯合應用目前已經達成共識[25],如青霉素+β-內酰胺酶抑制劑;三代頭孢+β-內酰胺酶抑制劑。盡管目前尚沒有證據表明抗生素的應用能夠改善FLAP患者的FL程度,但如前文所述,FLAP患者的FL程度與AP嚴重程度密切相關,隨著抗生素對患者AP嚴重程度的改善,FL的程度亦會隨之逐漸降低,因此本研究提示抗生素聯合應用有助于患者FL嚴重程度的改善。

綜上所述,本研究結果提示隨著FLAP患者病程的延續,大多數患者FL的嚴重程度呈降低趨勢。在此過程中,患者CRP水平、AP嚴重程度的變化都與FL嚴重程度的變化密切相關。應用穿透胰腺組織能力中等或較強的抗生素有助于患者AP嚴重程度以及FL的改善。鑒于樣本量的原因,本研究并未設置多個觀察時間對FLAP患者FL以及其他臨床指標進行持續的動態研究,本研究的部分結論有待未來更大樣本量的相關研究或者多觀察時間點的持續動態研究予以證實。

倫理學聲明:本研究方案于2021年11月24日經由包頭醫學院第一附屬醫院倫理委員會審批,批號:20200011。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明:張利榮、陳強負責課題設計;蔣明寬、張苗負責資料收集整理;陳強、蔣明寬負責數據分析;陳強、羅琳負責撰寫論文;羅琳、張利榮參與修改論文;張利榮負責擬定寫作思路,指導撰寫文章并最后定稿。