基于數據挖掘分析治療慢性心力衰竭的中藥專利復方用藥規律

高亞宇　劉春玲　殷晟焱　孫童鴿　張宇

【摘要】目的：基于知網治療慢性心力衰竭中藥復方專利，進行數據挖掘，探討分析治療慢性心力衰竭的用藥規律。方法：檢索中國知識資源總庫（截至2021年12月）治療慢性心力衰竭的中藥專利復方，借助IBM SPSS Statistics 23.0、WPS Office Excel 11.1.0、SPSS Modeler18.0軟件對中藥專利復方進行藥物頻數、性味歸經、關聯規則及聚類分析。結果：對最終篩選出的80首專利中藥方劑、266味中藥進行分析，得出15味高頻藥物，通過關聯規則分析挖掘出14條常用藥物組合，包括藥對3條，三味藥的關聯組合11條，涉及中藥12味。通過聚類分析挖掘出4個中藥聚類組合。中藥歸經分析以肝、肺、脾三經為主，性味以溫，甘、苦為主。結論：高頻藥物和核心組方體現了中藥專利復方對慢性心衰治療原則以“益氣溫陽、益氣養陰、活血化瘀”為主。挖掘治療慢性心衰的中藥專利復方，分析其用藥配伍特點及組方規律，為中藥治療慢性心衰進一步深入臨床實踐奠定基礎。

【關鍵詞】數據挖掘；心力衰竭；中藥；關聯規則；聚類分析

【中圖分類號】R541.6+1【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2023）12-0106-07

Analysis of Medication Regularity of Traditional Chinese Medicine Patent Compound Prescription in the

Treatment of Chronic Heart Failure Based on Data MiningGAO Yayu LIU Chunling YIN Shengyan SUN Tongge ZHANG Yu

1.The Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China；

2.The Affiliated Nanjing Hospital of Chinese Medicine of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023， ChinaAbstract：Objective to explore and analyze the rule of drug use in the treatment of chronic heart failure based on the patent of traditional Chinese medicine compound prescription for the treatment of chronic heart failure. Methods The patented compound prescriptions of traditional Chinese medicine for the treatment of chronic heart failure were searched in China knowledge Resources Database （up to December 2021）. The frequency， four properties and five tastes， drug attributions， association rules and cluster analysis were analyzed with the help of IBM SPSS Statistics 23.0， WPS Office Excel 11.1.0 and SPSS Modeler 18.0 software. Results Based on the analysis of 80 patented traditional Chinese medicine prescriptions and 266 traditional Chinese medicines selected， 15 high frequency drugs were obtained. 14 commonly used drug combinations were excavated through association rule analysis， including 3 drug pairs and 11 association combinations of three medicines， 12 traditional Chinese medicines are involved. Four clustering combinations of traditional Chinese medicine were excavated by cluster analysis. The attributions analysis of traditional Chinese medicine is mainly based on the three drug attributions of liver， lung and spleen， and property is warm，tastes are sweet and bitter. Conclusion The high-frequency drugs and core prescription reflect the principle of “benefiting qi and warming yang， benefiting qi and nourishing yin， promoting blood circulation and removing blood stasis” in the treatment of chronic heart failure. Excavate the patent compound prescription of traditional Chinese medicine for the treatment of chronic heart failure， and analyze the characteristics of drug compatibility and the rule of prescription， so as to lay a foundation for the further clinical practice of traditional Chinese medicine in the treatment of chronic heart failure.

Keywords：Data Mining；Heart Failure； Chinese Medicine； Association Rules； Cluster Analysis

心力衰竭（heart failure，HF）是因心臟結構或功能出現異常，導致心室收縮或舒張功能發生障礙，而引起以呼吸困難、疲乏、液體潴留等為表現的一組臨床綜合征［1］。西醫學根據左室射血分數的差異將慢性心衰分為三類，射血分數低于40%稱為射血分數降低的心力衰竭，射血分數介于40%～50%之間的心衰稱為射血分數輕度降低的心力衰竭，射血分數大于50%為射血分數保留的心力衰竭［2］。在《2014慢性心力衰竭中醫診療專家共識》［3］中，根據心衰患者主癥及兼癥、舌脈辨證分型論治，將心衰病辯證分型為氣虛血瘀證、氣陰兩虛血瘀證、陽氣虧虛血瘀證。心衰是各種心臟疾病進展的最終階段，隨著衛生健康事業的迅猛發展，經濟水平的提高，全球老齡化加劇，心衰患病率、死亡率、再住院率也呈持續增長趨勢［1］。ESC調查研究［2］發現以歐洲為代表的發達國家心衰患病率約為1%～2%，并且患病率與年齡呈明顯正相關，小于50歲人群的患病率約為1%，大于70 歲人群的患病率≥10%。2019年我國一項納入5000萬人的流行病學調查顯示，25歲以上人群的年齡標準化心衰患病率和發病率分別為1.10%和275/10萬人，且患病率及發病率同樣隨年齡增加而增長［4］。臨床上常用于治療慢性心衰的藥物包括利尿劑，ACEI類/ARB類，β受體阻滯劑，醛固酮受體拮抗劑等藥物［2］。但常出現因心率偏慢導致β受體阻斷藥和強心藥的使用禁忌，利尿劑長期使用產生利尿劑抵抗，ACEI類藥物有多種不良反應，包括干咳、血管性水腫等［1］，長期應用還易出現醛固酮逃逸現象［5］。多位中醫學者在治療心衰病的多年臨床經驗中發現，中醫藥可提高患者心功能、從而改善患者氣短乏力、水腫等心衰癥狀，還在改善常規西藥治療心衰產生的不良反應方面有一定療效。故臨床使用中西藥結合治療心衰，可更好地提高患者心功能，改善癥狀及生活質量。本文對2015～2021年治療慢性心衰的中藥專利復方進行了整理，分析其用藥配伍特點及組方規律，為臨床中治療慢性心衰提供更多參考。

1資料與方法

1.1方劑來源與檢索在中國知識資源總庫（CNKI）中檢索關鍵詞“中藥/草藥and心衰/心力衰竭/慢性心力衰竭”，通過查閱專利中藥組方及功能主治進行初次篩選，再按納入、排除標準進行再次篩選，最終檢索出2005年至2021年治療慢性心衰的中藥復方專利80項。

1.2納入標準①具有完整的中藥組成，且功能主治需明確說明治療慢性心衰的專利；②內服方劑，包括丸、散、湯、顆粒等劑型的專利。

1.3排除標準①重復發表的專利；②服用方法非口服的專利；③運用藏藥、蒙藥等少數民族藥的專利；④主治慢性心力衰竭合并其他疾病的專利。

1.4數據的規范化將80項專利復方中的268味中藥錄入EXCEL 11.1 中，根據《中國藥典》［6］《中藥大辭典》［7］《中華本草》［8］等進行中藥名稱規范。例如，將“山萸肉”“山茱”“萸肉”統一規范為“山茱萸”，剔除小黑三枝、白芊兩味無書籍記錄中藥，共計266味中藥。

1.5數據錄入與分析將80項專利中藥復方，共計266味中藥錄入EXCEL（11.1版本）中， 再進行核對，保證錄入數據的準確性。具體步驟：①藥物頻次統計：將錄入EXCEL的266味中藥經過整理后，得出高頻的15味中藥進行分析。②性味歸經分析：通過翻閱《中國藥典》《中華本草》《中藥大辭典》等書籍，查找并記錄266味中藥的性味歸經，使用EXCEl求和函數進行性味歸經的統計。③組方用藥規律分析：借助SPSS Modeler 18.0對錄入的266味中藥進行關聯規則分析，設置相關系數，支持度為 10，置信度為0.8，得出支持度較高的藥物關聯組合。④中藥聚類組合分析：使用IBM SPSS Statistics 23.0程序對錄入數據進行聚類分析，設置相關系數，最大聚類10，最小聚類5，運用聚類分析提取中藥聚類組合。最后將數據分析結果形成圖表，進行分析討論。

2結果

2.1中藥復方專利高頻藥物分析收集錄入治療慢性心力衰竭的中藥專利復方共 80首，其中涉及中藥266味，單味藥頻次最高39次，最低1次。有23味中藥組方使用頻次大于10次，前15味中藥藥名及頻次見表1。

2.2中藥復方專利關聯規則分析使用IBM SPSS Modeler 18.0軟件，按支持度個數為10，置信度為0.8，分析266味中藥的關聯規則得出14條高頻使用藥物組合，包括藥對3條：當歸與紅花，丹參與薤白，茯苓與水蛭。三味藥的關聯組合11條：茯苓與葶藶子、丹參；黃芪與葶藶子、桂枝；茯苓與葶藶子、桂枝；桂枝與白術、黃芪；茯苓與葶藶子、白術；白術與甘草、茯苓；黃芪與甘草、茯苓；麥冬與五味子、桂枝；桂枝與白術、丹參；黃芪與白術、丹參；桂枝與甘草、白術。涉及中藥12味：黃芪、茯苓、桂枝、白術、當歸、麥冬、丹參、葶藶子、紅花、薤白、水蛭、甘草。詳見表2。

運用IBM SPSS Modeler 18.0軟件分析266味中藥，得到中藥關聯規則網狀圖，可以得出10條強鏈接：①桂枝-茯苓，②桂枝-黃芪，③桂枝-丹參，④桂枝-白術，⑤茯苓-人參，⑥茯苓-丹參，⑦茯苓-黃芪，⑧茯苓-葶藶子，⑨黃芪-葶藶子，⑩黃芪-丹參。如圖1所示。

2.3藥物歸經分析歸經按照十二臟腑經絡理論表述，共有12條，每味中藥可歸屬多條臟腑經絡。統計后頻次最高的5條歸經按降序排列依次為①肝經134次，占比50.37%；②肺經100次，占比37.59%；③脾經96次，占比36.09%；④腎經93次，占比34.96%；⑤心經71次，占比26.69%。詳見表3。

2.4藥物藥味分析中藥藥味共“酸”“苦”“甘”“辛”“咸”“澀”“淡”7類，又名“五味”，每味中藥可同時擁有多個藥味。統計后按降序排列，頻次最高的3味依次為：①甘味：頻次為140次，百分比為52.63%；②苦味：頻次為127次，百分比為47.74%；③辛味：頻次為88次，百分比為33.08%。詳見表4。

2.5中藥藥性表中藥藥性共5類，又被稱為“四氣”，分別為“平”“熱”“涼”“溫”“寒”，每味中藥僅對應一種藥性，為了方便統計筆者把“大熱”歸為“熱”，把“微寒”歸為“寒”，把“微溫”歸為“溫”。四氣具體頻次和頻率詳見表5。

2.6聚類分析借助IBM SPSS Statistics 23.0聚類分析高頻藥物，得出4個聚類組合，聚合后成為4個新方。聚類1：當歸、紅花、赤芍、黨參、桂枝、白術、麥冬、五味子、川芎。聚類2：甘草、干姜、茯苓、葶藶子、黃芪。聚類3：人參、熟附子、益母草、三七、丹參、炙甘草。聚類4：山茱萸、澤瀉、附子。如圖2所示。

3討論

早在《內經》一書中就有心衰病相關癥狀的描述，根據其描述可將心衰歸為“心水、心脹”的范疇。在唐代，孫思邈提出“心衰”這一病名。中醫在臨床中對癥治療時，可根據心衰的癥狀，將其歸為“喘證”“心悸”“水腫”等范疇［9］。根據31份關于心力衰竭中醫癥候的專家調查分析結果，心衰基本中醫證候特征為本虛標實、虛實夾雜。本虛以氣虛為主，常兼有陰虛、陽虛；標實以血瘀為主，常兼痰、飲等［10］。

研究收集80項治療慢性心衰的中藥專利復方，其中涉及到266味藥物。使用頻次較高的藥物有茯苓、黃芪、丹參、桂枝、人參等。茯苓味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經，具有利水滲濕，健脾寧心的功效［6］251，為治水要藥，其在痰飲病治療中的作用向來受歷代醫家重視，五苓散、真武湯、苓桂術甘湯等經方中已有多處使用。茯苓補虛與利水并重，祛邪而不傷正氣，適用于正氣已虛但水飲內停的慢性心衰患者。鄧剛民等［11］認為茯苓素是一種潛在的醛固酮拮抗劑。多項藥理研究［12］證實茯苓具有減輕炎癥反應、拮抗氧化應激、調節免疫等藥理活性，其乙醚提取物還具有一定的增加心肌收縮力作用。黃芪味甘，性微溫，歸脾、肺經，其具有諸多功效，包括補氣升陽，益衛固表，利水消腫，生津養血等［6］316。李東垣贊黃芪曰：“益元氣而補三焦。”［13］心衰患者常心脾同病，生化乏源，正虛漸甚，影響水液輸布，形成痰飲。在此類證候中運用黃芪，顧護中氣，則心脾共治，在補益后天的同時利水消腫，補而不滯，對心衰患者氣短、浮腫、納差等癥狀有改善作用。研究［14］顯示，黃芪具有保護心腦血管作用，經多項研究［15］證實黃芪可改善心肌能量代謝，提高心臟收縮舒張能力，具有利尿、保護心肌、抑制心室重構等作用。丹參味苦，性微寒，歸心、肝經，具有活血化瘀，涼血止痛，清心除煩的功效［6］79。慢性心衰患者久病正虛，無力鼓舞血行，久虛而成血瘀，且氣虛病久及脾胃，血瘀阻于脈道而失榮養，故久而生化乏源，正氣更虛，形成惡性循環。此時舊瘀不除，新血難生，但用藥同時應兼顧患者久虛體弱，慎用破血之品。前人有“丹參一味，功同四物”之說，因丹參具有祛瘀生新之效，且行血而無破伐之慮。研究［16］表明，丹參所含丹參酮IIA通過擴張動脈，降低血液黏度，修復受損血管內皮細胞從而達到活血化瘀之效。員小利等［17］一項動物實驗證實丹參酮ⅡA能夠通過降低NADPH氧化酶活性的這一方式，進而抑制中性粒細胞及巨噬細胞參與的氧化應激，最終達到改善心肌纖維化的目的。研究［18］表明丹參酮IIA磺酸鈉可改善心衰患者的冠狀動脈供血和心功能。桂枝味辛甘，性溫，歸心、肺、膀胱經，具有發汗解肌，溫通經脈，助陽化氣，平沖降逆之效［6］289。桂枝性溫，善通陽氣，可治療因陰寒遏阻陽氣，導致津液輸布障礙而水濕內停，形成痰飲的病癥。桂枝所含的原兒茶酸可以改善血管內皮舒張功能［19］，具有擴血管的作用。人參味甘、微苦，性平，歸心、肺、脾經，具有大補元氣，復脈固脫，補脾益肺，生津，安神之效。［6］9《藥性論》中提到：“人參主五臟氣不足……補五臟六腑。”［20］慢性心衰病理性質以氣虛為主，心肺之氣皆虛，人參大補元氣，可改善氣短、氣喘、乏力等氣虛癥狀。人參所含的活性成分人參皂苷Rg1通過Ca2+/ calpain-1通路減輕異丙腎上腺素誘導的肥大心肌細胞凋亡而達到抑制心肌肥厚的目的［21］，抗動脈血栓形成，對心肌損傷有保護作用［22］。將高頻中藥按照功效進行分類，補氣藥最多，其次為活血藥，并結合溫陽藥、滋陰藥、利水藥、行氣藥，這與心衰氣虛為本，血瘀為標，夾雜陰虛、陽虛、痰飲的病機相符合。

通過關聯規則分析得出14條常用物組合，其中包括藥對3條，三味藥的關聯組合11條，共涉及中藥12味。第一條藥對：當歸與紅花。當歸可補血養血且行血活血；紅花活血通經祛瘀，兩藥并用，增強活血化瘀之效，且當歸補血，紅花祛瘀，二者合用祛瘀而不傷血。研究［23］表明，當歸紅花相配伍更能延長凝血時間，增加對DPPH的清除率。第二條藥對：丹參與薤白，丹參活血化瘀，清心除煩，涼血止痛［6］79；薤白通陽散結，行氣導滯［6］393。薤白可通陽而散瘀、開胸除痹；丹參活血祛瘀，二者配伍可達宣痹通陽、活血散瘀之功，治療心血瘀阻。王志鵬等［24］實驗表明薤白皂苷具有抑制血小板聚集的作用。故丹參、薤白協同可增強活血化瘀之效。第三條藥對茯苓與水蛭。茯苓利水滲濕、健脾、寧心；水蛭破血逐瘀通經。二者相配可治療血瘀水停之水腫。心衰病機以氣虛血瘀為主，常兼痰、飲。《血證論》云：“氣生于水，即能化水，水化于氣，亦能病氣”“水病則累血，血病則累氣”［25］。由此可知，血瘀、水停、氣虛三者間關系密切，故治療心衰之水腫，將利水藥與活血化瘀藥相配，可增強利水消腫之效。

支持度最高的三味藥的關聯組合為茯苓、葶藶子、丹參。葶藶子，性大寒，味辛苦，歸肺、膀胱經，具有瀉肺平喘，行水消腫之效。《本草經百種錄》云：“葶藶滑潤而香，專瀉肺氣，肺如水源，故能瀉肺即能瀉水。”［26］肺屬金，主皮毛，膀胱屬水，藏津液，上竅閉則下竅不通，肺氣壅塞則膀胱與焉，水濕泛溢［27］。葶藶子行肺經，可瀉肺而行水消腫，加之茯苓利水滲濕、丹參活血化瘀，三者協同可治療心衰之病理因素血瘀與痰飲。目前有大量關于葶藶子的藥理研究，各項研究證實葶藶子可改善心室重構與心衰癥狀。國外研究提出葶藶子具有正性肌力作用，其作用發揮是由于葶藶子具有洋地黃樣的強心作用［28］。楊明等［29］研究提出南葶藶子水提液能改善大鼠壓力負荷性心室重構。張國順等［30］實驗表明葶藶子有效組分水部位可改善大鼠心衰癥狀。

通過關聯規則分析得出14條常用物組合，涉及中藥12味，包括黃芪、桂枝、茯苓、當歸、麥冬、白術、丹參、葶藶子、紅花、薤白、水蛭、甘草。將這12味中藥導入方劑助手行方劑相似度分析，其包含苓桂術甘湯、當歸補血湯與桂枝甘草湯。苓桂術甘湯源自《金匱要略》，有溫陽化飲，健脾利濕之效，治療中陽不足之痰飲［31］。魏蜀君［32］一項研究結果示苓桂術甘湯可以抑制心肌重塑，改善慢性心衰大鼠的心功能。桂枝甘草湯為《傷寒論》中的經方，具有補助心陽，生陽化氣之功效，臨床常用于治療心源性水腫。趙麗娟等［33］采用桂枝甘草湯合諾欣妥治療慢性心力衰竭心陽不振證可明顯改善患者的臨床癥狀，提高臨床總有效率，降低中醫癥狀評分，改善心功能、血漿腦鈉肽水平以及血清肌紅蛋白水平。周云潔等［34］使用桂枝甘草湯聯合曲美他嗪可改善心功能，減緩心室重構從而減輕慢性心衰患者癥狀。當歸補血湯出自《內外傷辨惑論》，具有補氣生血之效［35］，常用于治療心血瘀阻之證。房玉濤等［36］認為在西醫基礎治療上加用加味當歸補血湯可改善心功能。

通過分析藥物四氣五味，發現治療心衰的藥物性味多為甘溫藥，歸經多為肝、肺、脾經。心衰病位在心，涉及肝肺脾腎。肝為心之母，母子相生，肝病可及心，心病可及肝，相互影響。心衰常見外周水腫，肝主疏泄，可調暢氣機，推動津液的運化、輸布和排泄。心衰中醫病機以血瘀為主，治以活血化瘀。而血液的正常運行與心肝息息相關，心主行血，肝藏血，肝臟疏泄如常，則周身氣機暢達，氣行則血行。若肝失疏泄，氣機阻滯，則血行不暢，出現心血瘀阻。心主血而肺主氣，肺朝百脈助心行血，二者共居上焦，若心氣不足，則心血瘀阻，久則累及肺臟，肺氣必虛，進而肺失治節，致肺氣郁滯，最終血瘀水停。心主火，脾主土，脾主統血，心主血脈，母子相生，二者相輔相成。

根據聚類分析結果，得出4個聚類組合。將4個聚類組合導入方劑助手后分析得出：聚類1是在保元養心湯的基礎上化裁而來，其中當歸補血活血，川芎行氣活血，紅花、赤芍活血化瘀，黨參、桂枝、白術補益心脾肺之氣，麥冬，五味子養陰生津，達到益氣養陰，活血化瘀之效，適用于心衰病氣陰兩虛血瘀證。聚類2在甘草干姜茯苓白術湯的基礎上加減而來，其中黃芪益氣升陽，干姜回陽通脈，茯苓、葶藶子利水消腫，甘草益氣補中［6］89，達到益氣溫陽，利水消腫之效，可治療心衰患者氣陽兩虛夾雜水飲。聚類3以附子理中丸化裁而來，其中人參大補元氣，熟附子溫補心陽，益母草、三七、丹參活血化瘀，炙甘草益氣復脈［6］89，達到益氣溫陽，活血化瘀之效，適用于心衰病氣陽兩虛血瘀證。聚類4與腎氣丸較為相似，其中山茱萸滋肝腎、補陰精，澤瀉利水滲濕［6］240，山茱萸與澤瀉相配一補一泄，加之附子溫補心陽，達到陰陽并補，利水消腫之效，適用于心衰病后期陰陽兩虛的患者。以上 4 首新方功效各有偏重，但“益氣溫陽”“益氣養陰”“活血化瘀”“利水消腫”等治療思路均符合心衰之病機。

綜上，研究通過對知網中治療慢性心衰的中藥專利復方進行整理分析，探索中醫藥治療慢性心力衰竭的處方用藥規律，得出了治療慢性心衰的高頻中藥、及其性味歸經，高頻關聯組合，聚類組合形成的新方。為進一步探索慢性心力衰竭的組方用藥規律提供線索。參考文獻

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（收稿日期：2022-11-01編輯：徐雯）