銀屑病瘙癢的神經免疫機制

字佳琦 鄧丹琪

昆明醫科大學第二附屬醫院皮膚性病科,云南昆明,650101

銀屑病是一種慢性、系統性、炎癥性疾病,具有遺傳背景,其特征是皮膚出現紅斑、鱗屑和淋巴細胞浸潤,影響全球超過1.25 億人[1]。大約70%～90%的銀屑病患者訴有瘙癢[2],不受控制的瘙癢會對身體、社會和心理健康產生不利影響。由于目前對銀屑病相關瘙癢的發病機制仍不清楚,治療瘙癢癥狀的選擇有限。銀屑病瘙癢涉及神經系統、免疫系統、內分泌系統和血管系統等,本文將重點介紹銀屑病瘙癢的神經、免疫機制。

1 神經系統(圖1)

圖1 銀屑病瘙癢潛在神經因素

1.1 阿片受體的表達異常 阿片受體是中樞及外周神經系統瘙癢感覺的調節器,其分為四種類型: MOR、DOR、KOR、NOP受體,MOR受體誘導瘙癢,而KOR受體緩解瘙癢[3]。在咪喹莫特(IMQ)誘導的銀屑病小鼠模型中,MOR在表皮、背根神經節(DRG)和脊髓中表達增加,而KOR在DRG中表達降低,在表皮中檢測不到,使用MOR抑制劑(納洛酮)以及KOR激動劑(ICI-199,441)可以抑制銀屑病小鼠的抓撓行為[3]。該研究證明了阿片受體的表達異常與銀屑病瘙癢有一定的相關性。納曲酮(naltrexone)是一種長效阿片類拮抗劑,被證明有助于治療銀屑病、特應性皮炎等皮膚病的慢性瘙癢[4]。

1.2 神經肽

1.2.1 P物質(SP) 有研究發現,SP在銀屑病患者的皮損中升高[5]。SP是典型的應激相關神經肽,在介導神經源性皮膚炎癥和轉導瘙癢和疼痛方面起著至關重要的作用,其中機制為:SP通過在角質形成細胞中合成IL-32等細胞因子參與炎癥反應,促進銀屑病皮損中促炎細胞因子的釋放,促進肥大細胞的激活、脫顆粒并釋放類胰蛋白酶、凝乳酶和組胺等炎癥介質[5],從而誘導瘙癢。神經激肽-1受體(NK-1R)是一種SP的受體,與瘙癢和傷害性反應有關,NK-1R也在銀屑病皮損中高表達[5]。NK-1R抑制劑阿瑞匹坦(aprepitant)已被報道能有效治療慢性瘙癢[6]。舍洛匹坦(serlopitant)是另一種NK-1R拮抗劑,可減輕輕度至中度銀屑病患者的瘙癢[7]。

1.2.2 降鈣素基因相關肽(CGRP) CGRP參與了瘙癢的調節,嚴重瘙癢癥患者的CGRP濃度顯著升高[8]。有研究發現,在有瘙癢的銀屑病患者中血漿CGRP及皮損CGRP受體水平較高且與瘙癢嚴重程度相關[9]。其中機制為:CGRP可以作用于各種免疫細胞引起神經炎癥、神經源性血管擴張和免疫反應[8]。

1.3 蛋白酶 二肽基肽酶IV(DPPIV)是一種表達在活化的T細胞表面的跨膜絲氨酸肽酶。Komiya等[10]發現DPPIV可將全長SP1-11降解為SP5-11,銀屑病患者的皮損中DPPIV及截短型SP水平升高顯著加重了銀屑病皮損,并與小鼠抓撓行為增加有關。使用DPPIV抑制劑西格列汀(Sitagliptin)可以抑制銀屑病模型小鼠的抓撓行為[10]。

磷酸二酯酶-4(PDE-4)是一種介導炎性反應的酶,在銀屑病中將其底物環磷酸腺苷降解為一磷酸腺苷,從而導致促炎介質的產生。口服和外用PDE-4抑制劑如阿普司特(apremilast)和羅氟司特(roflumilast)可有效治療銀屑病皮損、緩解銀屑病患者瘙癢[12]。

1.4 神經纖維密度增加 銀屑病患者皮膚中神經密度的增加(和)或瘙癢神經纖維的高度敏化降低了機體瘙癢閾值而促進瘙癢[9]。

1.4.1 神經營養生長因子 神經生長因子(NGF)是一種神經營養因子。有研究發現,在銀屑病皮膚中NGF水平及其高親和力受體酪氨酸激酶A( TrkA)表達升高[5]。Kupczyk等[13]研究發現,銀屑病瘙癢皮損處角質形成細胞中神經標志物蛋白基因產物9.5(PGP 9.5)、NGF量、TrkA受體表達及PGP9.5陽性軸突神經末梢數量均顯著高于非瘙癢皮膚組和健康對照組,表明了神經纖維密度的增加是瘙癢傳遞的主要因素。NGF與受體結合通過促進淋巴細胞增殖和肥大細胞釋放組胺和類胰蛋白酶、促進血管生成、刺激SP和CGRP的合成、引起角質形成細胞的分化和過度增殖而促進皮膚炎癥及瘙癢發生[5]。Roblin等[14]發現外用TrkA抑制劑CT 327可降低皮損神經末梢密度,緩解銀屑病患者的瘙癢。

神經妥林(NRTN)是另一種神經營養因子,對非肽能感覺神經元的發育和維持非常重要。Sakai等[15]發現在銀屑病小鼠皮膚中NRTN的表達使非肽能纖維密度增加,用NRTN中和抗體處理降低了表皮非肽能纖維密度并減少了小鼠自發性抓撓[15]。

1.4.2 信號素3A(SEMA-3A) SEMA-3A是一種可抑制感覺神經C纖維向外生長的軸突導向分子,Kou等[16]發現SEMA-3A在銀屑病表皮中表達量降低,且降低程度與嚴重程度、瘙癢強度呈正相關。

1.5 瞬時受體電位 (TRP)離子通道 TRP離子通道是非選擇性鈣離子滲透性陽離子通道,根據序列同源性將其分為六個亞組:TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPP和TRPML[9]。TRPC4在銀屑病患者DRG中高表達[9],Lee等[17]發現在銀屑病小鼠DRG中特異性敲除TRPC4基因及局部皮內注射特定的TRPC4抑制劑ML204抑制了銀屑病小鼠的瘙癢和炎癥;TRPV1基因的過度表達被證明與銀屑病瘙癢程度相關[9]。Lee等[18]發現從omega-3脂肪酸中提取的內源性脂質介質resolvin D3可以通過抑制TRPV1顯著減輕銀屑病動物模型的瘙癢和皮膚炎癥;Yan等[19]發現在銀屑病患者表皮和DRG中TRPV4表達增加且與銀屑病的嚴重程度密切相關,提出TRPV4參與了銀屑病的發生發展。升麻素(cimifugin)被證明通過抑制TRPV4通道的活性而顯著減輕銀屑病患者瘙癢癥狀[19]。綜上,TRPC4、TRPV1和TRPV4在瘙癢中有促進作用。

冷卻是止癢的,TRPM8在體感系統中充當冷刺激的傳感器。既往研究中關于銀屑病瘙癢皮損中TRPM8基因表達水平未得出一致結論,有研究發現降低[20],有研究發現升高[21]。TRPM8在銀屑病瘙癢中的作用需在更多的研究中明確。最初有報道稱,在銀屑病小鼠模型中,局部應用IMQ使皮膚TRPA1的表達升高,TRPA1維持了銀屑病模型真皮炎癥和Th17相關細胞因子的表達[22]。然而Kemeny等[23]證明藥物阻斷或TRPA1的基因缺失小鼠炎性細胞因子水平更高、銀屑病皮炎和瘙癢行為更頻繁,從而表明TRPA1在銀屑病中具有保護作用。所以TRPA1在銀屑病瘙癢中的作用仍不明確。

2 免疫系統(圖2)

圖2 銀屑病瘙癢潛在免疫因素

2.1 肥大細胞(MC)及組胺 以往的研究表明肥大細胞(MC)和組胺在銀屑病瘙癢發病機制中的參與有限[24]。最近有研究報道了伴隨著MC數量的增加以及 NGF和神經肽的表達銀屑病小鼠的自我抓撓行為增加[25]。另外,在頭皮中,MC被認為是瘙癢的主要傳導細胞之一[26],因為它能夠通過與頭皮毛囊的相互作用來觸發神經源性炎癥,激活外周下丘腦垂體腎上腺軸,從而調節、處理和整合瘙癢信號[26]。Mueller等[27]發現抗H1組胺藥左西替利嗪可以迅速并顯著降低瘙癢強度,是治療銀屑病相關瘙癢的一種有效且安全的選擇。因此,MC及組胺在銀屑病相關瘙癢中仍有重要作用。

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2.2 其他免疫細胞 Rishi等[28]在銀屑病患者中觀察到γ-氨基丁酸(GABA)陽性的巨噬細胞和表達GABA(A)受體的淋巴細胞的數量增加,并且炎癥細胞的數量與瘙癢的嚴重程度相關。GABA可能調節各種免疫細胞的活性,并刺激它們分泌其他促瘙癢介質,如IL-2或IL-31[9]。另外,銀屑病是一種T細胞介導的疾病,T細胞也可直接釋放致癢介質(如組胺和IL-31)作用于瘙癢神經元,引發瘙癢[29]。靶向T細胞藥物(如DAB389IL-2、alefacept、abatecept、CTLA4Ig)的使用被證明能促進皮損中T細胞的耗盡,使得患者的表皮增生減少,臨床癥狀得到改善[30]。

2.3 細胞因子

2.3.1 IL-2 IL-2 被證明在瘙癢中具有調節作用[31]。銀屑病瘙癢皮損中IL-2免疫反應細胞的數量高于非瘙癢皮損,表明IL-2至少在一定程度上與銀屑病瘙癢有關[9]。

2.3.2 IL-17 IL-17介導的免疫在銀屑病發病機制中起關鍵作用[32]。有研究發現,銀屑病瘙癢皮膚與非瘙癢皮膚相比IL-17的表達增加,IL-17被認為能夠調節DRG和脊髓神經元水平的瘙癢[33]。另外,在各種靶向不同因子的生物制劑中,針對IL-17A的單克隆抗體在治療銀屑病時似乎展現出最佳的止癢效果,司庫奇尤單抗(Suckinumab)、依奇珠單抗(Ixekizumab)均是針對IL-17A的單抗,兩者緩解銀屑病瘙癢在臨床試驗中得到證實[34]。

2.3.3 IL-23 銀屑病皮膚中樹突狀細胞(DC)激活會分泌IL-23,從而激活Th17產生IL-17來驅動促炎角質形成細胞反應[35]。Iwano等[36]提出口服雌激素受體α激動劑可以通過促進DC分泌IL-23顯著加重IMQ誘導小鼠的銀屑病樣皮炎,與炎癥和瘙癢反應直接相關。烏司奴單抗(Ustekinumab)是針對IL-12/23的抗體,能有效緩解銀屑病患者的瘙癢癥狀[34]。而Pavlenko等[37]卻發現將IL-23皮內注射到小鼠背部皮膚不會引起抓撓,所以IL-23在瘙癢中的作用需進一步研究。

2.3.4 IL-31 Nattkemper等[21]發現IL-31在瘙癢的銀屑病皮膚中的基因轉錄水平升高。IL-31通過由IL-31受體α (IL-31Rα) 和抑瘤素M受體β (OSMRβ) 組成的異二聚體受體復合物發出信號,激活信號通路、刺激誘導趨化因子和促炎細胞因子的釋放、促進神經纖維的延長,從而導致皮膚瘙癢[38]。一項針對伴有瘙癢的疾病患者(包括斑塊型銀屑病患者)的II期研究報道了抗OSMRβ的單抗KPL-716有改善瘙癢的療效[39]。然而Purzycka-Bohdan等[38]的研究結果顯示銀屑病患者血清IL-31水平明顯高于健康對照組,但與銀屑病瘙癢程度無關,指出血清IL-31濃度可能不是銀屑病瘙癢的可靠指標。所以IL-31在銀屑病瘙癢中的作用有待進一步研究。

2.3.5 腫瘤壞死因子-α(TNF-α) Miao等[40]發現銀屑病患者瘙癢的皮膚和血清中TNF-α水平升高,并與疾病的嚴重程度顯著相關,TNF-α及其受體TNFR1信號傳導是小鼠通過外周和中樞機制充分表達急性和慢性瘙癢所必需的。應用TNF-α抑制劑如依那西普(Etanercept)、英夫利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)等可改善銀屑病皮損、緩解瘙癢癥狀[34]。

2.3.6 脂質運載蛋白-2(Lcn 2) Lcn2是一種主要由激活的中性粒細胞分泌的蛋白質,Aizawa等[41]的研究結果顯示,銀屑病患者血清Lcn2升高,且與瘙癢程度顯著相關。Ren等[42]的研究表明Lcn2可加重銀屑病病情, Lcn2受體可作為治療銀屑病的有效靶點,阻斷Lcn2及其相關的信號通路可能緩解銀屑病的癥狀。

2.3.7 其他 Nattkemper等[21]發現與健康人、特應性皮炎瘙癢的患者相比,一些趨化因子(如CCL4、CCL7、CCL8、CCL14、CCL20)以及細胞因子(如IL19、IL20、IL26、IL36A、IL36G)的基因表達水平僅在瘙癢性銀屑病瘙癢皮膚中升高,這可能為未來銀屑病瘙癢提供治療靶點。

2.4 Janus激酶/信號轉導及轉錄激活因子通路(JAK/STAT) 大多數與銀屑病瘙癢相關的細胞因子都通過JAK-STAT途徑傳遞信號,JAK抑制劑如枸櫞酸托法替尼(Tofacitinib)、巴瑞替尼(Baricitinib)在改善銀屑病皮損的同時可緩解瘙癢[34],JAK抑制劑的止癢作用可以通過以下途徑來實現:減少參與感覺感知的JAK依賴的細胞因子(如IL-31、IL-4和IL-13)[43]、抑制TRPV1[43]、降低瘙癢相關的炎癥細胞因子(如IL-22、IL-23和IL-31)的水平[44]和調節表皮神經支配[44]。

3 小結

綜上,瘙癢是銀屑病患者的主要癥狀之一 ,銀屑病相關瘙癢的發病機制復雜,神經、免疫系統在其中發揮著重要作用。隨著銀屑病皮損的好轉,瘙癢可得到改善,但單純控制銀屑病可能不能完全控制瘙癢,而需特異性、針對性的治療,所以需要我們進一步研究闡明銀屑病的確切瘙癢機制以找到更好的藥物控制銀屑病瘙癢。