云南省麻風聯合化療的往昔

熊 立 何 珺 黃 軼 李代嬌 陳 薇 楊 軍

云南省疾病預防控制中心,云南省麻風病研究中心,昆明,650022

1941年,弗蓋特(Faget)使用氨苯砜衍生物普洛明(Promin)靜脈注射治療麻風,1943年報道有較好療效,于是將砜類藥物作為麻風治療首選藥物[1]。1954年云南省開始逐步推廣使用氨苯砜(dapsone)治療麻風。盡管使用氨苯砜也治愈了不少麻風患者,但是由于砜類藥物副作用大、療程長,特別是耐氨苯砜菌株的出現,致使麻風患者治愈后復發人數不斷增多,嚴重影響了麻風防治進程。1979年7月,北京熱帶醫學研究所李桓英教授來云南與云南省皮膚病防治研究所商定利福平+氨苯砜聯合治療麻風的現場試驗事宜,最后選定在西雙版納傣族自治州(以下簡稱西雙版納州)景洪縣麻風寨內進行臨床治療研究。

國家衛生部顧問馬海德博士1980年11月在云南省麻風、頭癬病查治評比會議上講話中強調新的治療麻風藥物-利福平有較強的殺菌作用,服用后可以很快殺死麻風桿菌,使患者失去傳染性,這就為患者不需再采取麻風村隔離,只需“化學藥物隔離”在家治療創造了最有利的條件。馬海德博士的話,為云南省麻風防治工作注入了新的動力,提振了信心。這一具有歷史性變革的策略,立即獲得全省各地的擁護和支持,從此,氨苯砜+利福平聯合治療方案逐步在云南省推廣使用,推進防治階段由“人身隔離”轉向“社會綜合防治”,實現了由單一氨苯砜治療轉變為多種藥物聯合化療、由住院隔離為主轉變為院外社會防治為主、由單純治療轉變為治療與康復并重、由專業隊伍孤軍作戰轉變為動員社會力量協同作戰的“四個轉變”,并按照國家提出的“20世紀末在我國基本消滅麻風”的目標要求朝著基本消滅麻風的目標邁進[2]。

為避免耐藥,減少復發,提高治療效果,1982年,世界衛生組織麻風化療研究組根據結核病化療經驗及馬耳他采用多種藥物聯合治療麻風的經驗,在沒有廣泛試驗的基礎上,向全世界推薦麻風聯合化療方案(少菌型治療6個月,多菌型至少治療2年,如有條件,可治療至皮膚涂片查菌陰性)[1]。1983年2月,北京熱帶醫學研究所李桓英教授積極引薦,爭取世界衛生組織免費提供聯合化療藥物之一的氯苯吩嗪(B663),并指導云南省衛生廳、西雙版納州衛生局、勐臘縣衛生局選擇勐臘縣的麻風寨開展短程聯合化療試點現場研究(云南省勐臘縣是全國兩個最早開展短程聯合化療試點研究現場之一,另一個為山東省),掀起了中國麻風短程聯合化療的序幕[2]。

1 回顧

1.1 聯合化療試點 1983年2月,選擇云南省西雙版納州勐臘縣回箐、勐棒、難顯3個麻風寨(麻風寨為西雙版納州特有,由當地麻風患者及其家屬自發聚集形成的居住地)作為研究現場進行短程聯合化療試點。共篩選110例麻風患者,其中多菌型(MB)59例,少菌型(PB)51例。MB采用氯苯吩嗪+利福平+氨苯砜三種藥物聯合治療(以下簡稱三聯化療),PB采用利福平+氨苯砜兩種藥物聯合治療(以下簡稱二聯化療)。所有麻風患者都采取“送藥到手,看服到口,咽下再走”(即工作人員每天都要看到患者服下藥后才能離開)的方式進行服藥。到27個月治療結束停藥時(由于西雙版納州勐臘縣當地醫生不放心24個月的治療效果,把療程延長了3個月),資料比較完整的多菌型患者有47例。通過治療期間及停藥后不同時間點的療效觀察,皮膚組織液涂片檢查麻風桿菌逐步陰轉,臨床癥狀逐漸消失,治療效果顯著,總有效率達100%。試點研究結果增強了廣大麻風防治工作者全面推廣短程聯合化療的信心,以及麻風患者戰勝病魔的信心和期望。

1.2 聯合化療推廣的前期準備 云南省西雙版納州勐臘縣短程聯合化療試點研究開始以后,按照李桓英教授的要求,云貴川三省就開始著手推廣的前期準備工作。 一是各縣(市、區)要做到“四落實”(即思想落實、組織落實、技術落實、經費落實)和“三化”(防治管理工作制度化、醫療工作規范化、檢驗方法標準化)。二是要做好現癥患者和治愈患者的全面清理復查,充分調查發現新患者,明確聯合化療對象納入標準,確定聯合化療對象。未做好清理工作的縣(市、區)不能開展短程聯合化療。三是要做好聯合化療藥品、檢驗儀器和試劑等計劃和儲備。

1.3 聯合化療的推廣應用

1.3.1 在云南省的推廣應用 在西雙版納州勐臘縣聯合化療試點取得明顯效果的基礎上,經過前期的充分準備,于1986年首先在昆明、文山和西雙版納3個州(市)24個縣進行推廣,到1987年底累計推廣36個縣,1988年底累計推廣110個縣,到1989年底全省127個縣和1個省轄市全面推廣實施短程聯合化療。這成為云南麻風防治史上一次質的飛躍,使麻風真正成為了可防、可治、不可怕的疾病,使麻風患者及康復者充分享受到了社會主義大家庭的溫暖。

截至2020年底,云南省累計短程聯合化療麻風患者1.8萬余例(其中MB近1.5萬例,PB 0.3萬余例),治愈1.6萬余例。

1.3.2 在全國的推廣應用 1985年11月13～23日,在北京熱帶醫學研究所李桓英教授的協調下,世界衛生組織資助在四川省西昌市舉辦“西南三省麻風聯合化療講習班”,云貴川三省根據西南地區山高、病人分散、交通不便、防治經費不足的現狀,經過反復討論研究,共同制訂了麻風短程聯合化療與綜合性防治管理手冊,1986年,多菌型患者24個月短程聯合化療方案首先在云南、四川和貴州省推廣應用。

在聯合化療實施初始階段,我國沿海省份對多菌型患者仍然采用多菌型治療方案治療至細菌陰轉。1993年11月1～5日,世界衛生組織麻風聯合化療研究組在日內瓦召開會議,推薦對所有多菌型患者只實施24個月聯合化療。1994年我國決定按照世界衛生組織的推薦,多菌型患者統一實施24個月聯合化療[3]。

1.3.3 在全球的推廣應用 短程聯合化療試點研究及推廣應用期間,世界衛生組織專家多次到云南省進行現場指導和評估,新的治療方案也迅速被其他國家接受,最終得到廣泛實施。聯合化療國家覆蓋率從1985年的1%上升到1991年的42%和1997年的100%。推薦的多菌型麻風治療時間從至少2年縮短到只需2年,進而縮短到12個月[4]。

2 成效

2.1 推進防治措施轉變 自上世紀八十年代初,氨苯砜+利福平聯合治療方案逐步在云南省推廣使用,1987年在云南省召開第三次麻風防治工作會議上就提出了“四個轉變”的防治措施,隨著1989年世界衛生組織聯合化療方案的全面推廣, “以聯合化療為中心,早期發現病人為重點,以健康教育、人員培訓、醫療與社會康復為基礎”的綜合防治措施在全省范圍內全面實施, “政府主導、部門配合、全社會參與”的防治工作格局基本形成。

2.2 加速消除麻風危害進程 由于短程聯合化療的3種藥物,每種藥物作用機理不同,可以協同殺死麻風桿菌,且有研究報告一次劑量600 mg利福平可殺死99.9%或更多的麻風桿菌[5],這樣新發現的患者服用藥物后,其傳染性迅速下降,正常人被感染發病的機會也將大大降低。

1954-1979年,云南省年平均治愈和增加的麻風患者數分別為394例和1234例,年均治愈患者的速度遠遠沒有新增加患者速度快。自1980年開始逐步使用氨苯砜+利福平聯合治療方案以后,麻風患者的治愈速度才得以明顯提高,特別是1989年在云南省全面推廣短程聯合化療后,現癥患者由1980年的17430例減少到1985年的9379例、1990年的3471例,到2000年僅余1452例。

1990-2020年,年平均新增發現患者365例,比1954-1989年減少了68.53%。2020年新發麻風患者119例,比最高年份1958年減少了97.46%。

2.3 降低復發率 復發是評價療效的重要指標之一,降低麻風復發率一直是控制麻風流行的重要環節。1959年云南才開始有大量的單一氨苯砜(單D)治愈患者,1989年以后就不再有新增單D治愈患者,因此把單D治愈后復發分為兩個階段(1959-1989年,1990-2020年)進行比較。

1959-1989年,年平均單D治愈存活者7323人,年平均復發17.16人次,年平均復發率2.34/1000人·年。

1990-2020年,年平均單D治愈存活者19766人,年平均復發22.52人次,年平均復發率1.14/1000人·年,明顯低于1959-1989年年平均復發率(χ2=6.5e+3,P<0.05)。

1986-2020年,年平均短程聯合化療治愈存活者7444人,年平均復發3.57人次,年平均復發率0.48/1000人·年,明顯低于1959-1989年、1990-2020年年平均單D治愈存活者復發率(χ2=312.43、χ2=1.2e+4,P<0.05)。

3 展望

3.1 雖然影響麻風流行的因素較多,如受居住環境、生活水平、衛生狀況和社會經濟發展的影響[6],但短程聯合化療可迅速降低麻風患者的傳染性,縮短療程,降低患者復發風險等,對麻風患病率和發病率的下降起到了關鍵性作用,因此短程聯合化療仍然是目前治療麻風的最有效措施。

3.2 持久菌可能是麻風復發的主要原因之一,聯合化療不能完全殺滅持久菌。據報道,用小鼠模型在單用氨苯砜10年,或每天利福平600 mg治療5年,或氨苯砜加利福平治療6個月仍可檢出活菌。世界衛生組織聯合化療組報告,使用聯合化療的患者中9%有持久菌,可造成復發[7],與上述的復發分析結果基本一致。為持續鞏固消除麻風的目標,乃至完全實現消滅麻風的終極目標,當下既要繼續實施短程聯合化療,加大治療期間的隨訪管理,保持高的規則治療率,避免失訪,盡可能減少持久菌存在的條件。也要加強對治愈存活者的復查和家屬的體檢,以早期發現復發患者和家屬中的麻風患者。

3.3 短程聯合化療療程仍然較長,患者的依從性與療效密切相關。當前,患者每月需監服利福平或利福平+氯苯吩嗪,少菌型患者每天自服氨苯砜6個月,多菌型患者每天自服氨苯砜+氯法齊明12～24個月,療程仍然較長,療效與患者的依從性和自覺性關系密切,需進一步開發新的藥物,完善新的治療方案[8]。

3.4 消除麻風是一項長期的系統工程,“創造一個沒有麻風的世界”依然任重道遠。云南與全國一樣也進入到麻風低流行時期,除持續加大低流行狀態下早發現、早診斷、早治療、早康復措施以外,還需繼續強化政府責任、部門職責,還需要全社會共同參與、共建共享,把“創造一個沒有麻風的世界”作為終極目標持續發力。