ESR、hs-CRP、IL-6、D-D對結核性多漿膜腔積液患者預后評估的價值

楊園園，王子云，周忠，2△

結核病是由結核分枝桿菌感染引起的一種多系統疾病［1］。中國是結核病高發國家，貴州省是結核病高發省份［2-3］。部分結核患者可出現結核性多漿膜腔積液，是肺外結核的特殊表現形式，表現為胸腔、腹腔和（或）心包2個部位以上同時存在積液（雙側胸腔積液除外）。貴陽市肺科醫院2000—2005年關于結核性多漿膜腔積液患者的回顧性研究顯示，該類患者占結核患者的2.06%［4］。隨著結核分枝桿菌利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增技術（Xpert MTB/RIF）及結核感染T細胞斑點試驗（T-SPOT.TB）等檢測技術的應用，結核性多漿膜腔積液患者越來越多地被發現。山東省萊蕪市某醫院2000—2011年結核性多漿膜腔積液研究顯示，結核性多漿膜腔積液患者占結核性漿膜腔積液患者的15.38%［5］。結核性多漿膜腔積液預后不一，部分患者抗結核治療后仍會出現漿膜增厚、胸廓塌陷、氣胸、膿胸、縮窄性心包炎、腸穿孔等嚴重并發癥［6］。早期識別結核性多漿膜腔積液預后不良人群，及時采取積極有效的措施對改善其預后非常必要，但目前關于結核性多漿膜腔積液人群預后研究較少。本研究旨在通過分析結核性多漿膜腔積液患者預后不良的影響因素，為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月—2021年12月貴陽市公共衛生救治中心收治的結核性多漿膜腔積液住院患者。納入標準：（1）參考肺結核診斷和治療指南［7］及2017 年肺結核診斷標準（WS288-2017）［8］，漿膜腔積液涂片、PCR、典型的組織病理學改變（干酪樣壞死、上皮樣肉芽腫改變等）任一條，定義為結核性多漿膜腔積液確診患者；患者臨床表現、體格檢查、實驗室檢查（漿膜腔積液常規、生化）及胸部影像學表現符合結核性漿膜炎，且診斷性抗結核治療有效，定義為結核性多漿膜腔積液臨床診斷患者。（2）首次診斷為結核性多漿膜腔積液患者。（3）無精神性疾患及其他相關疾病，表達和理解能力正常。（4）具有小學及以上文化程度。（5）同意參加測評。排除標準：（1）數據缺失。（2）耐藥結核病患者。（3）風濕性疾病、惡性腫瘤或心力衰竭等其他疾病所導致的多漿膜腔積液。共納入228 例，其中男135 例，女93 例，年齡4～90 歲，平均53（29，67）歲。預后不良定義：住院治療過程中出現漿膜增厚、胸廓塌陷、氣胸、膿胸、縮窄性心包炎、腸穿孔以上任意一種并發癥者。228 例患者分為預后不良組89 例（39.04%），預后良好組139例（60.96%）。本研究經貴陽市公共衛生救治中心倫理委員會審核批準（審批編號：2021-47）。

1.2 資料收集 收集患者的年齡、性別、民族、發病時間、結核治療史、合并其他部位結核感染、糖尿病病史、結核菌素試驗（PPD試驗）、痰結核桿菌抗酸涂片、發病部位；實驗室檢查包括入院24 h 內白細胞（WBC）、中性粒細胞比率（neutrophil percentage，NEUT%）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血小板計數（blood platelet，PLT）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0 軟件分析數據，正態分布的計量資料采用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗或確切概率法。采用多因素Logistic 回歸分析患者預后不良的危險因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析各指標對預后不良的診斷價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料比較 2 組患者年齡、性別、民族、發病時間、結核治療史、合并其他部位結核感染情況、糖尿病病史、PPD 試驗、痰結核桿菌抗酸染色涂片、發病部位差異均無統計學意義，見表1。

Tab.1 Comparison of general data between the good prognosis group and the poor prognosis group表1 預后良好組及預后不良組患者一般資料比較

2.2 臨床指標比較 2組WBC、PLT、PCT、ALB差異無統計學意義；預后不良組NEUT%、ESR、hs-CRP、IL-6、D-D高于預后良好組（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of laboratory indexes between the poor prognosis group and the good prognosis group表2 預后不良組與預后良好組實驗室指標比較

2.3 預后不良影響因素分析 以是否發生預后不良為因變量（否=0，是=1），以NEUT%、ESR、hs-CRP、IL-6、D-D 為自變量，進行Logistic 回歸分析。結果顯示ESR、hs-CRP、IL-6、D-D 水平升高是結核性多漿膜腔積液住院患者預后不良的危險因素（P＜0.05），建立聯合預測模型為logit（P）=-6.650+0.050×（ESR）+0.008×（hs-CRP）+0.024×（IL-6）+0.251×（D-D）。見表3。

Tab.3 Logistic regression analysis of factors affecting poor prognosis of hospitalized patients with tuberculous polyserous effusion表3 結核性多漿膜腔積液住院患者預后不良影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 各影響因素對結核性多漿膜腔積液預后不良診斷的ROC曲線 在單項指標檢測結果中，曲線下面積（AUC）最大的是ESR，見表4、圖1。兩項指標聯合檢測時以ESR+IL-6預測價值最佳，三項指標聯合檢測以ESR+IL-6+hs-CRP預測價值最佳，四項指標聯合檢測時AUC最大，見圖2、3，表5。

Fig.1 Analysis of the diagnostic value of single index in poor prognosis of tuberculous pleural effusion圖1 單項指標對結核性胸腔積液預后不良的診斷價值分析

Fig.2 Analysis of the diagnostic value of the combination of the two indexes for the poor prognosis of tuberculous pleural effusion圖2 兩項指標聯合對結核性多漿膜腔積液預后不良的診斷價值分析

Fig.3 Analysis of the diagnostic value of three and four indexes combined in poor prognosis of tuberculous pleural effusion圖3 多項指標聯合對結核性多漿膜腔積液預后不良的診斷價值分析

Tab.4 Analysis of the diagnostic value of single index for poor prognosis表4 單項檢測指標對預后不良的診斷價值分析

Tab.5 Analysis of the diagnostic value of multiple indexes combined with indexes for poor prognosis表5 多項指標聯合指標對預后不良的診斷價值分析

3 討論

根據世界衛生組織發布的《2022 年全球結核病報告》，估算全球約有1 060萬新發病例（約140萬人死亡），而我國估算新發患者數為78.0萬［1］。北京胸科醫院2008—2017年關于肺外結核的研究表明，肺外結核在結核病中的比例逐漸超過30%，且在10年中，肺外結核病例的比例從29.8%增加到31.4%［9］。漿膜腔積液是肺外結核的表現形式之一，在臨床實際工作中多見，但由于肺外結核的傳播易被忽視，監測數據較難獲得［9］，導致結核性多漿膜腔積液的相關研究較少。貴州農村人口眾多，山區生活條件差，肺結核和肺外結核患者較多［10-11］。本研究結果顯示，結核性多漿膜腔積液住院患者不良預后發生率為39.04%，因此有必要及時防治，以改善患者預后。

本研究多因素Logistic 回歸分析顯示，ESR、hs-CRP、IL-6、D-D水平升高是結核性多漿膜腔積液住院患者預后不良的危險因素，預后不良組的ESR、hs-CRP、IL-6、D-D 水平均高于預后良好組。ESR可輔助觀察病情的變化及治療效果。hs-CRP 是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應急性期的非特異性標志物。馮雄等［12］研究發現，活動性肺結核患者抗結核治療4 個月后，痰涂片結果轉陰組及痰涂片結果陽性組患者的hs-CRP、ESR 水平均低于治療前，且陽性組患者的hs-CRP、ESR水平均高于轉陰組患者。張國［13］研究發現，治療前痰結核菌涂片陽性組hs-CRP水平顯著高于痰結核菌涂片陰性組，治療后痰結核菌涂片陰性組和痰結核菌涂片陽性組hs-CRP水平顯著下降，痰結核菌涂片陽性組hs-CRP水平顯著高于痰結核菌涂片陰性組和正常組，提示血清hs-CRP 水平變化與患者病情和預后密切相關。郭新美等［14］研究發現，ESR 增快是非耐藥結核性胸膜炎療效不佳的獨立危險因素。埃塞俄比亞一項關于ESR水平與肺結核疾病活動性和預后的相關性研究發現，ESR 水平的升高與結核治療失敗相關［15］。本研究顯示，基線ESR每增加1 mm/1 h，預后不良風險提升5.1%；基線hs-CRP 每增加1 mg/L，預后不良風險提升0.8%。IL-6是一種關鍵的促炎細胞因子，與許多慢性炎癥性疾病的發病機制有關。在Gupte等［16］的研究中，與結核治愈組相比，結核治療失敗組的基線IL-6 水平更高。一項對來自印度和南非驗證隊列的363 例結核病例的匯總分析顯示，治療前高水平IL-6與更高的結核治療失敗、復發和死亡風險相關；對印度病例的研究結果顯示，活動性肺結核患者組比家庭接觸者組和健康對照組的IL-6 血清水平都要高［17］。結核感染的復雜性或最終死亡通常與細胞因子風暴有關，IL-6 作為細胞因子風暴中病理生理和信號通路中的關鍵角色，IL-6 升高與結核病的中的嚴重全身炎癥反應和死亡相關［18］。本研究結果顯示，基線IL-6 每增加1 ng/L，預后不良風險提升2.4%。D-D 是纖維蛋白單體經活化因子交聯后，再經纖溶酶水解所產生的一種降解產物，是纖溶過程標記物。靜脈血栓栓塞是結核病患者的臨床并發癥之一，在我國一項關于結核病靜脈血栓栓塞危險因素的研究中顯示，高水平D-D 的結核病患者靜脈血栓栓塞的發生風險升高［19］。研究發現，貧血、血小板增多癥、白蛋白血癥、血沉、乳酸脫氫酶、纖維蛋白原、第Ⅷ因子和D-D 水平升高與結核患者高凝狀態相關，且可隨著抗結核治療逐漸改善［20］。本研究中ESR、CRP、IL-6 和D-D 4 項指標聯合對預后不良預測價值優于其單項預測。因此在結核性多漿膜腔積液患者住院早期通過檢測血液中的ESR、hs-CRP、IL-6、D-D 水平對評估患者預后具有重要意義。中性粒細胞在感染早期參與了殺死結核分枝桿菌的過程，在結核病情進展及治療有重要意義［21-23］。但本研究結果顯示2 組基線NEUT%水平差異無統計學意義，這可能與研究對象、樣本量不同有關。

綜上所述，ESR、IL-6、hs-CRP、D-D是結核性多漿膜腔積液住院患者發生預后不良的危險因素。上述4個危險因素對結核性多漿膜腔積液住院患者預后不良的發生具有一定的預測價值。本研究存在一定的局限性，樣本僅源于1 家醫院，樣本量相對較少，并且患者出院后隨訪數據難以獲得。今后需要協同多家醫院，開展多中心的臨床隊列研究。