芳香化酶抑制劑來曲唑治療異位妊娠的效果研究

鐘菀杞，張 婷，葉麗娟，梁麗霞，勝穩靜，劉琛妹，王永莉

（南方醫科大學附屬小欖醫院婦產科，廣東 中山 528415）

異位妊娠是指孕卵著床于宮腔外，又被稱為宮外孕，是臨床常見的急腹癥之一。異位妊娠通常出現在輸卵管部位，患者會出現陰道流血、停經等表現[1]。相關研究指出，在所有妊娠女性中，異位妊娠患者的占比可以達到1%～2%，同時在輔助生殖中異位妊娠的發生率可以達到2%～5%[2]。近些年，異位妊娠的發生率呈現出逐年遞增的趨勢。當前，臨床上對于異位妊娠患者多采用非手術方式治療，而制定合理的用藥方案可使患者的治療有效性和安全性得到保障[3]。甲氨蝶呤是臨床上治療異位妊娠的常用藥物，可阻止胚胎發育，使其壞死并脫落，實現終止妊娠的目的。來曲唑作為第三代芳香化酶抑制劑，可抑制乳腺 癌患者雌激素的生成[4]。本次研究以南方醫科大學附屬小欖醫院收治的60 例異位妊娠病例作為研究對象，旨在探討芳香化酶抑制劑來曲唑治療異位妊娠的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

擇取南方醫科大學附屬小欖醫院2021 年7 月至2023 年3 月收治的60 例異位妊娠患者作為研究對象。病例納入標準：（1）符合《婦產科學》中的相關診斷標準[5]；（2）符合保守治療條件；（3）包塊直徑在4 cm 以內；（4）對研究知曉且同意參與。病例排除標準：（1）發生殘角子宮妊娠；（2）發生卵巢妊娠；（3）合并精神疾病；（4）存在嚴重的肝腎功能障礙；（5）過敏體質。按照隨機數表法將患者分為對照組和觀察組，每組各30 例。對照組的年齡范圍23 ～38歲，均值（30.23±2.18）歲；停經時間35 ～55 d，均值（46.22±3.41）d；觀察組的年齡范圍22 ～37 歲，均值（30.30±2.20）歲；停經時間36 ～54 d，均值（46.25±3.13）d。兩組一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。本次研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組采用甲氨蝶呤（生產廠家：廣東嶺南制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20074246，規格：5 mg）治療，肌內注射，0.4 mg·kg-1·d-1，持續用藥5 d。觀察組采用芳香化酶抑制劑來曲唑（生產廠家：浙江海正藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20133109，規格：2.5 mg）治療，口服，每次5 mg，每天1 次，持續用藥10 d。

1.3 療效判定標準與觀察指標

（1）評估兩組患者的臨床療效，評估標準為治愈、有效、無效。經治療，患者的臨床癥狀消失，B超檢查提示包塊明顯縮小甚至消失，血人絨毛膜促性腺激素水平下降15% 為治愈；經治療，患者的臨床癥狀有所改善，B 超檢查提示包塊縮小，血人絨毛膜促性腺激素水平下降但未達到50 IU/L 為有效；經治療，患者的臨床癥狀無變化，B 超檢查提示包塊無縮小甚至增大，血人絨毛膜促性腺激素水平未下降甚至增高為無效[6]。治愈率+ 有效率= 總有效率。（2）觀察并比較兩組患者治療后的包塊消失時間、腹痛消失時間、月經恢復正常時間及血人絨毛膜促性腺激素恢復正常時間。（3）檢測并比較兩組患者治療前后的血清孕酮及人絨毛膜促性腺激素水平。抽取患者清晨空腹狀態下的肘靜脈血3 mL，對血液標本進行離心處理，轉速為每分鐘3000 轉，時間為10 min，得到上層血清，采用化學發光法測定血清孕酮水平，采用酶聯免疫吸附法測定血清人絨毛膜促性腺激素水平。（4）觀察并記錄兩組患者治療期間發生不良反應的情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以%表示，組間比較采用χ2 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效的對比

觀察組的臨床總有效率為73.33%，顯著低于對照組的93.33%，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組臨床療效的對比[例（%）]

2.2 兩組治療后臨床癥狀、體征改善時間的對比

治療后，對照組的包塊消失時間、腹痛消失時間、月經恢復正常時間、血人絨毛膜促性腺激素恢復正常時間均短于觀察組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療后臨床癥狀、體征改善時間的對比（d，±s ）

表2 兩組治療后臨床癥狀、體征改善時間的對比（d，±s ）

組別包塊消失時間腹痛消失時間月經恢復正常時間血人絨毛膜促性腺激素恢復正常時間觀察組（n=30）27.33±5.058.77±1.5230.22±5.7220.33±4.60對照組（n=30）19.42±4.026.13±1.3821.74±4.1612.13±2.15 t 值6.7127.0436.5678.845 P 值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 兩組治療前后血清激素水平的對比

治療前，兩組的血清孕酮、人絨毛膜促性腺激素水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組的血清孕酮、人絨毛膜促性腺激素水平均得到改善，且對照組的改善效果優于觀察組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清激素水平的對比（±s ）

表3 兩組治療前后血清激素水平的對比（±s ）

注：*與本組治療前相比，P ＜0.05。

組別孕酮（μg/L）人絨毛膜促性腺激素（IU/L）治療前治療后治療前治療后觀察組（n=30）8.55±2.786.66±1.82*1176.28±95.52320.35±42.63*對照組（n=30）8.41±2.164.45±1.52*1170.43±89.82251.10±47.32*t 值0.2185.1050.2445.955 P 值0.414＜0.0010.404＜0.001

2.4 兩組治療期間不良反應發生率的對比

治療期間，對照組的不良反應發生率為33.33%，顯著高于觀察組的10.00%，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組治療期間不良反應發生率的對比[例（%）]

3 討論

異位妊娠包括很多種類型，如輸卵管妊娠、腹腔妊娠、卵巢妊娠、宮頸妊娠等，其中輸卵管妊娠為最常見的類型。當輸卵管妊娠患者輸卵管未破裂時，常表現為一側下腹部隱痛或脹痛；當輸卵管破裂時，常表現為一側下腹部突發撕裂樣劇痛，且伴有陰道大量出血，甚至引發休克，威脅患者的生命安全[7]。異位妊娠通常是由多種原因導致，如輸卵管手術、輸卵管功能異常等，也可能與輸卵管炎癥、受精卵游走有關，使得受精卵未到達子宮位置，而在輸卵管等部位著床。相關研究指出，在死亡的孕產婦病例中，有10% 左右是因異位妊娠而死亡的[8]。因此，臨床需要重視異位妊娠。對于有生育要求的異位妊娠患者，藥物保守治療非常重要。本研究中，采用芳香化酶抑制劑來曲唑和傳統藥物甲氨蝶呤對異位妊娠患者進行治療，結果發現，觀察組的臨床總有效率為73.33%，顯著低于對照組的93.33%，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，對照組的包塊消失時間、腹痛消失時間、月經恢復正常時間、血人絨毛膜促性腺激素恢復正常時間均短于觀察組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示與芳香化酶抑制劑來曲唑相比，甲氨蝶呤治療異位妊娠的療效更確切。來曲唑作為芳香化酶抑制劑之一，同時也是人工合成的芐三唑類衍生物，其作用機制如下：（1）作用于中樞系統。來曲唑可作用于卵泡早期，對中樞垂體、下丘腦產生作用，對芳香化酶的活性產生抑制，影響雄激素向雌激素的轉化，使機體中雌激素的水平降低，解除雌激素對垂體、下丘腦的負反饋作用，促進內源性促性腺激素的分泌[9]。（2）作用于外周系統。芳香化酶作為雌激素形成的限速酶，可在卵巢中對雄激素向雌激素的轉化產生抑制作用，使雄激素短暫聚集，并對卵泡刺激素受體基因的表達產生直接或間接的影響，使卵泡對卵泡激素的敏感度提高，提升卵巢內的雄激素水平，對內分泌和旁分泌因子以及胰島素樣生長因子-1 產生刺激，使其與促卵泡激素起到協同作用，改變機體的激素狀態[10]。甲氨蝶呤是臨床治療異位妊娠的傳統藥物，屬于葉酸還原酶抑制劑，可抑制四氫葉酸的生成，同時也是滋養細胞高度敏感的化療藥物之一，其對二氫葉酸還原酶有抑制作用，可以避免二氫葉酸還原成四氫葉酸，同時在嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸合成時可以阻礙一碳基團轉移，對DNA 合成有一定的影響，進而可對胚胎滋養細胞的增殖產生抑制作用，促使胚胎死亡并脫落[11]。注射甲氨蝶呤后，患者的輸卵管上皮細胞將會出現退行性改變。相關研究指出，甲氨蝶呤能夠快速殺死胚胎，治療異位妊娠療效確切，且不會影響患者之后的正常妊娠，也不會使其流產率、畸胎率增高，是當前異位妊娠的可靠治療藥物[12]。另外，肌內注射甲氨蝶呤操作簡單，注射次數少，費用低，不會對輸卵管組織造成破壞，能使輸卵管保持通暢，特別適用于有生育要求的年輕異位妊娠患者。本研究結果還顯示，治療后，兩組的血清孕酮、人絨毛膜促性腺激素水平均得到改善，且對照組的改善效果優于觀察組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療期間，對照組的不良反應發生率為33.33%，顯著高于觀察組的10.00%，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示相比于芳香化酶抑制劑來曲唑，甲氨蝶呤在改善血清孕酮、人絨毛膜促性腺激素水平方面療效更佳，但其導致的不良反應較多，故用藥期間應注意觀察，及時發現不良反應并進行處理。

綜上所述，在異位妊娠的治療中，芳香化酶抑制劑來曲唑的療效沒有甲氨蝶呤好，但其安全性相對較高。