外周血腦型脂肪酸結(jié)合蛋白和激肽釋放酶6對高齡髖關(guān)節(jié)置換患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的預(yù)測價值

戴 敏, 楊子昌, 胡瑞霖, 李倩倩, 易劍敏, 虞 琦

(江西省南昌市南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院, 1. 普外科, 2. 麻醉手術(shù)部, 江西 南昌, 330052)

認(rèn)知系大腦接受、處理外界信息后將其轉(zhuǎn)化成心理活動,進(jìn)而獲得理解、計算、語言及記憶等應(yīng)用知識的過程,當(dāng)出現(xiàn)某一項或多項損傷后,則會影響正常的生活和社會功能,導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[1]。研究[2-3]發(fā)現(xiàn),術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是指麻醉后發(fā)生記憶力衰退、定向思維障礙及社交能力降低等精神紊亂綜合征,輕度表現(xiàn)為認(rèn)知異常,中重度則表現(xiàn)為記憶損傷、語言組織能力缺失甚至人格變化等,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。流行病學(xué)資料[4]顯示,POCD常見于體外循環(huán)心臟術(shù),發(fā)病率為30%～80%,且術(shù)后3個月發(fā)生率仍高達(dá)30%; 而非心臟手術(shù)類如髖關(guān)節(jié)置換等,手術(shù)數(shù)周后POCD發(fā)生率可達(dá)26%,術(shù)后3個月發(fā)生率可降低至10%,且高齡患者POCD發(fā)生率顯著高于非高齡患者。目前,部分POCD患者可恢復(fù)正常,但仍有部分患者存在長期認(rèn)知功能障礙,甚至惡化為癡呆,因而識別POCD高發(fā)群體,預(yù)防和減少高齡手術(shù)患者POCD發(fā)生成為臨床重點研究方向。

POCD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān),腦型脂肪酸結(jié)合蛋白(B-FABP)是低分子蛋白,介導(dǎo)脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)運及酶活性調(diào)控等生理過程,可通過細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸調(diào)節(jié)炎性因子表達(dá)[5]。激肽釋放酶6(KLK6)作為絲氨酸蛋白酶,可分解突觸核蛋白,并可激活蛋白酶活化受體,誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白9分泌,提高血腦屏障通透性,使得外周血中的炎性因子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),加重炎癥反應(yīng)[6], 二者均可能與POCD的發(fā)生、發(fā)展相關(guān),但其具體應(yīng)用于POCD的預(yù)測和診斷效能研究相對較少。本研究探討外周血B-FABP和KLK6對高齡髖關(guān)節(jié)置換患者POCD的預(yù)測價值,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月—2021年12月本院收治的145例髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者為研究對象,其中男40例,女105例; 病程1～3年,平均(2.0±0.2)年; 年齡75～85歲,平均(80.2±1.8)歲。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核并批準(zhǔn)。術(shù)后7 d時,采用蒙特利爾認(rèn)知功能量表(MoCA)評估POCD[7],并將患者分為POCD組(n=39)和非POCD組(n=106)。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)適應(yīng)證者,如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、髖臼骨折或原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎等,患者年齡≥75歲; ② 耐受性強(qiáng)且可行椎管內(nèi)麻醉者,美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ～Ⅲ級; ③ 能正常溝通交流者,無精神障礙; ④ 病例資料齊全者,愿意配合治療并采集樣本,家屬知情同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并髖部神經(jīng)病變、病理性肥胖等髖關(guān)節(jié)置換術(shù)禁忌證者; ② 合并凝血功能障礙、自身免疫性疾病者; ③ 不配合血清學(xué)指標(biāo)采集、治療者; ④ 高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病控制差者,合并嚴(yán)重心腦血管疾病者; ⑤ 近1個月服用抗生素等藥物治療者。

1.2 研究方法

所有患者入院后均完善檢查,綜合評估手術(shù)指征,術(shù)前4 h禁飲,術(shù)前8～12 h禁食。進(jìn)入手術(shù)室后,連接上肢靜脈通道,并穿刺橈動脈,實時監(jiān)測心電圖、直接動脈壓及血氧飽和度等參數(shù),行椎管內(nèi)麻醉。患者取側(cè)臥體位,在L2～3椎間隙位置穿刺,待穿刺針到達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔時,推注左比卡因注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20020507),劑量為0.15～0.20 mg/kg,控制麻醉平面在T10平面以下,術(shù)后應(yīng)用鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清B-FABP和KLK6檢測: 采集老年髖關(guān)節(jié)置換患者術(shù)前及術(shù)后3、7 d外周靜脈血,應(yīng)用離心機(jī)分離樣品,上清液即為目標(biāo)產(chǎn)物。采用Thermo微量Heraeus Fresco 21型號離心機(jī), 3 000轉(zhuǎn)/min離心20 min, 半徑8 cm, 溫度4 ℃, 將上清液保存在-70 ℃液氮中,統(tǒng)一檢測。采用Thermo熱電FC酶標(biāo)儀測定血清B-FABP和KLK6水平,試劑盒和設(shè)備均經(jīng)過校驗,試劑盒購自蘇州近岸蛋白質(zhì)科技股份有限公司。

1.3.2 MoCA評分: 術(shù)前和術(shù)后7 d時,應(yīng)用MoCA評估患者認(rèn)知功能,包括抽象、定向力、注意、延遲回憶、視空間、語言及命名等條目,滿分為30分,評分<26分定義為POCD。

1.3.3 基線資料: 研究人員自行設(shè)計調(diào)查問卷,收集患者性別、年齡、糖尿病、冠心病、高血壓、手術(shù)時間、失血量、麻醉時間、體質(zhì)量指數(shù)、學(xué)歷及術(shù)前MoCA評分等。

1.3.4 診斷效能: 以血清B-FABP和KLK6為檢驗變量,以術(shù)后7 d是否發(fā)生POCD為狀態(tài)標(biāo)量(金標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后7 d的MoCA評分),進(jìn)行受試者工作特征(ROC)曲線檢驗。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 POCD組和非POCD組患者不同時點血清B-FABP和KLK6比較

術(shù)后3、7 d時, 2組B-FABP水平均較術(shù)前升高, KLK6水平均較術(shù)前降低,其中POCD組B-FABP水平高于非POCD組, KLK6水平低于非POCD組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 POCD組和非POCD組不同時點血清B-FABP及KLK6比較

2.2 術(shù)后認(rèn)知功能評分與血清B-FABP和KLK6的相關(guān)性分析

POCD組患者術(shù)后7 d的MoCA評分為(24.26±0.46)分,非POCD組為(27.03±0.53)分; Pearson相關(guān)分析顯示,認(rèn)知功能障礙評分與術(shù)后3、7 d的B-FABP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.469、-0.341,P<0.05), 認(rèn)知功能障礙評分與術(shù)后3、7 d的KLK6呈正相關(guān)(r=0.891、0.473,P<0.05), 而認(rèn)知功能障礙評分與術(shù)前B-FABP和KLK6無相關(guān)性。見圖1。

A: 術(shù)前B-FABP與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性; B: 術(shù)后3 d的B-FABP與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性;C: 術(shù)后7 d的B-FABP與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性; D: 術(shù)前KLK6與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性;E: 術(shù)后3 d的KLK6與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性; F: 術(shù)后7 d的KLK6與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。

2.3 單因素分析和多因素Logistic回歸分析

單因素分析顯示, POCD組和非POCD組各指標(biāo)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。建立非條件Logistic回歸模型,以是否發(fā)生POCD為因變量(是=1, 否=0), 以單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量,即術(shù)后3、7 d的血清B-FABP和KLK6; 此外,術(shù)后認(rèn)知功能評分和B-FABP、KLK6有顯著相關(guān)性,故不考慮作為自變量納入。回歸采用向后逐步法(α進(jìn)=0.05,α退=0.10), 結(jié)果顯示術(shù)后3 d的 B-FABP(OR=1.898, 95%CI: 1.202～2.997)、術(shù)后7 d的B-FABP(OR=1.669, 95%CI: 1.125～2.474)、術(shù)后3 d的KLK6(OR=0.676, 95%CI: 0.553～0.828)和術(shù)后7 d的KLK6(OR=0.604, 95%CI: 0.400～0.912)是POCD發(fā)生的影響因素。見表3。

表2 POCD組和非POCD組患者單因素分析結(jié)果

2.4 血清B-FABP和KLK6對POCD的預(yù)測價值

以血清B-FABP和KLK6為檢驗變量,以是否發(fā)生POCD為狀態(tài)標(biāo)量,繪制ROC曲線,結(jié)果顯示當(dāng)術(shù)后3 d的 B-FABP臨界值為156.34 ng/L時,其對應(yīng)的敏感度為69.23%, 特異度為70.75%, 曲線下面積(AUC)為0.801(95%CI: 0.750～0.852); 當(dāng)術(shù)后7 d的B-FABP臨界值為133.02 ng/L時,其對應(yīng)的敏感度為71.79%, 特異度為71.70%,AUC為0.760(95%CI: 0.707～0.812); 當(dāng)術(shù)后3 d的KLK6臨界值為5.52 μg/L時,其對應(yīng)的敏感度為58.97%, 特異度為60.38%,AUC為0.631(95%CI: 0.564～0.698); 當(dāng)術(shù)后7 d的KLK6臨界值為6.01 μg/L時,其對應(yīng)的敏感度為61.54%, 特異度為63.21%,AUC為0.708(95%CI: 0.645～0.772); 根據(jù)Logistic回歸結(jié)果建立上述4個指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用的風(fēng)險預(yù)測模型(聯(lián)合應(yīng)用回歸預(yù)測模型的臨界值按模型計算,其中各樣本的各檢驗變量取值為≥臨界值=1, <臨界值=0), 當(dāng)模型臨界值為1.29(去常數(shù)項)時,對應(yīng)的敏感度為82.05%, 特異度為80.19%,AUC為0.869(95%CI: 0.831～0.907)。見圖2。

圖2 血清B-FABP和KLK6對POCD預(yù)測診斷效能的ROC曲線

3 討 論

隨著生活質(zhì)量和醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的提高,在人口老齡化加劇的背景下,老年人基礎(chǔ)疾病發(fā)生率逐年增加,若出現(xiàn)髖臼骨折、骨關(guān)節(jié)炎等疾病,可通過髖關(guān)節(jié)置換術(shù)改善患者生存條件,但極易合并POCD, 嚴(yán)重者甚至造成老年癡呆,危及生命安全[8-9]。研究[10]發(fā)現(xiàn),手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)和麻醉誘導(dǎo)可刺激機(jī)體炎癥反應(yīng),作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),進(jìn)而誘發(fā)POCD, 且多發(fā)生于老年患者。目前POCD尚無有效預(yù)測和治療手段,僅可通過認(rèn)知功能障礙量表評估,但術(shù)后患者因疼痛、麻醉等因素影響,無法準(zhǔn)確填寫量表,且量表的評估具有一定的滯后性和主觀性,而血清指標(biāo)具有采集便捷、客觀性等優(yōu)點,已成為臨床預(yù)測疾病的常規(guī)方式[11-12]。

POCD的發(fā)生與中樞系統(tǒng)炎癥反應(yīng)有關(guān), B-FABP是低分子胞液蛋白,可協(xié)助長鏈脂肪酸發(fā)揮攝取、轉(zhuǎn)運、代謝及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等生理作用,在急性腦損傷發(fā)生后,其呈異常動態(tài)表達(dá)[13]。XU X等[14]研究表明,正常人血清B-FABP呈低表達(dá)狀態(tài),而當(dāng)出現(xiàn)腦損傷或手術(shù)等應(yīng)激反應(yīng)后極速增加,且B-FABP的下調(diào)表達(dá)可減少白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子等炎性因子的合成、分泌; 其過表達(dá)可增加白細(xì)胞介素-7和白細(xì)胞介素-18的釋放,誘發(fā)POCD。本研究結(jié)果顯示, POCD組患者術(shù)后3、7 d的B-FABP顯著高于非POCD組; 認(rèn)知功能障礙評分與術(shù)后3 d的B-FABP和術(shù)后7 d的B-FABP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.469、-0.341,P<0.05), 且術(shù)后3 d的B-FABP(OR=1.898, 95%CI: 1.202～2.997)和術(shù)后7 d的B-FABP(OR=1.669, 95%CI: 1.125～2.474)是POCD發(fā)生的影響因素,證實血清B-FABP可促進(jìn)POCD的進(jìn)展。進(jìn)一步比較診斷效能,術(shù)后3 d的B-FABP為156.34 ng/L時,其對應(yīng)的敏感度為69.23%,特異度為70.75%,AUC為0.801(95%CI: 0.750～0.852); 術(shù)后7 d的B-FABP臨界值為133.02 ng/L時,其對應(yīng)的敏感度為71.79%, 特異度為71.70%,AUC為0.760(95%CI: 0.707～0.812)。張蔚等[15]研究證實,術(shù)后B-FABP截斷值為152.58 ng/L時,敏感度為80.0%, 特異度為90.0%, 診斷效能高于本研究結(jié)果,可能與樣本量、年齡和手術(shù)類型不同有關(guān)。

POCD多發(fā)生于高齡患者術(shù)后階段,可能與腦神經(jīng)功能失調(diào)有關(guān)。KLK6作為一種蛋白酶,可作用于蛋白酶活化受體,刺激絲裂原活化蛋白激酶信號通路,介導(dǎo)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的生長、發(fā)育、分化及凋亡等過程,提高中樞神經(jīng)炎性因子表達(dá),而中樞炎性因子的過度表達(dá)可誘發(fā)POCD; 同時,神經(jīng)元蛋白酶活化受體可作用于磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路以減少炎性因子的表達(dá)[16-18]。本研究結(jié)果表明,髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后外周血KLK6的動態(tài)表達(dá)可造成抗炎和促炎的紊亂,引發(fā)POCD; ROC曲線顯示,術(shù)后3 d的KLK6為5.52 μg/L時,其對應(yīng)的敏感度為58.97%, 特異度為60.38%,AUC為0.631(95%CI: 0.564～0.698); 術(shù)后7 d的KLK6臨界值為6.01 μg/L時,其對應(yīng)的敏感度為61.54%, 特異度為63.21%,AUC為0.708(95%CI: 0.645～0.772), 提示血清KLK6可用于預(yù)測POCD的發(fā)生,但診斷效能偏低,而聯(lián)合多種血清標(biāo)志物可以提高疾病的檢出率。本研究對血清B-FABP和KLK6進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示二者聯(lián)合的敏感度顯著高于單獨血清B-FABP、KLK6的診斷效能,且特異度和準(zhǔn)確率較高。

綜上所述,血清B-FABP、KLK6單獨和聯(lián)合檢測可有效預(yù)測POCD的發(fā)生,并與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。術(shù)后不同時點的血清B-FABP和KLK6是POCD發(fā)生的預(yù)測指標(biāo),臨床應(yīng)根據(jù)指標(biāo)進(jìn)行針對性的干預(yù)。