茚達特羅/格隆溴銨與沙美特羅/氟替卡松治療慢性阻塞性肺疾病的臨床療效對比研究

陳萍萍, 劉 英, 周國峰, 丁 偉

(廣東醫科大學附屬第三醫院/佛山市順德區龍江醫院, 1. 藥劑科, 2. 重癥醫學科, 廣東 佛山, 528318;3. 湖北省武漢市黃陂區人民醫院 藥學部, 湖北 武漢, 430300)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)以氣流受限以及持續的呼吸道癥狀為特征,大多由長期接觸有毒顆粒或氣體導致的肺損傷引起[1-2], 具有高患病率、致殘率和病死率。在頻繁接觸有毒顆粒或氣體后,機體的肺血管、肺組織以及氣道出現由炎癥因子以及炎癥細胞所介導的慢性炎性病變,所以炎癥是COPD進展的主要原因[3-6]。COPD 患者早期的預防和診治是控制 COPD疾病進程的關鍵,因此發現更靈敏、準確的診斷和預后指標成為了熱點研究問題。研究[7-8]證實, COPD患者的血清炎癥因子水平不僅可以對其病情嚴重程度進行評估,而且可以對其療效以及預后進行判斷。慢性阻塞性肺疾病全球倡議指南(GOLD)[9]和中國慢性阻塞性肺疾病診治指南[10]推薦將長效抗膽堿能藥物(LAMA)、長效β2-受體激動劑(LABA)或LABA聯合吸入性糖皮質激素(ICS)作為維持治療方案,具體方案取決于疾病的嚴重程度。LABA/ICS目前廣泛應用于COPD患者的治療,且常被用于尚未確定對其是否獲益的患者, ICS廣泛過度使用或不恰當使用可能帶來局部不良反應,甚至出現全身影響[11-12], 因此LABA/ICS在臨床中使用受限。隨著藥物的不斷研發,LABA和LAMA作為新的組合逐漸應用于臨床。LABA/ICS和LABA/LAMA作用機制不同,國內比較LABA/ICS和LABA/LAMA療效的研究有限,且暫未發現以COPD患者的血氣分析及血清炎癥因子水平為指標來評估這2種藥物療效的相關報道。本研究以新型的長效雙支氣管擴張劑茚達特羅/格隆溴銨(IND/GLY)與臨床應用廣泛的沙美特羅/氟替卡松(SFC)作為研究目標,分析治療前后中重度穩定期COPD患者的肺功能、血氣指標及血清炎癥因子水平等,給臨床醫生為COPD患者選擇個體化藥物提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年7月—2023年2月于廣東醫科大學附屬第三醫院呼吸科門診就診的中重度穩定期COPD患者120例作為研究對象,采用隨機數字表法分為實驗組(n=60)和對照組(n=60)。實驗組男32例,女28例,年齡45～76歲,平均(58.23±7.26)歲,病程2～7年,平均(5.76±1.83)年; 對照組男30 例,女30例,年齡48～73歲,平均(56.89±8.91)歲,病程1～8年,平均(5.81±2.12)年。2組患者性別、年齡、病程比較,差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經過醫院倫理委員會批準[批準號: (2022科)院倫審第(92)號],所有入選對象均簽署知情同意書。

納入標準: ① 年齡40～80歲者; ② 符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(2018年)》關于COPD的診斷標準者; ③ 經過綜合治療,患者病情改善且相對穩定,為穩定期患者; ④ COPD分級為 2～3級者, 2級為中度[第1秒用力呼氣量占預計值的百分比(FEV1%)50%～<80%], 3級為重度(FEV1% 30%～<50%); ⑤ 入組前正在接受LAMA、LABA、ICS等單藥或聯合治療的患者需停藥2周。排除標準: ① 患者存在支氣管擴張、支氣管哮喘以及其他可導致限制性通氣功能障礙的肺疾病; ② 胸廓畸形、胸腹腔積液、近期胸腔及腹腔手術史及外傷史者; ③ 入組前有任何進展迅速的疾病或立即危及生命的疾病 (如癌癥) 者; ④ 心臟血流動力學不穩定者,如急性左心衰、不穩定型心絞痛等; ⑤ 嚴重肝、腎功能障礙者; ⑥ 精神疾病或認知功能障礙導致不能正常交流者; ⑦ 對本研究吸入劑中所含有藥物過敏者; ⑧ 受試者依從性差,未按要求用藥者。

1.2 方法

所有患者入組后均給予常規治療,包括吸氧、抗感染、祛痰和平喘等。實驗組在常規治療的基礎上給予IND/GLY(Novartis Europharm Limited生產,國藥準字HJ20170390)治療,每次1吸, 1次/d; 對照組在常規治療基礎上給予SFC(Glaxo Wellcome Production, 注冊證號H20150323)治療,每次1吸, 2次/d。2組患者均連續治療3個月,比較各組治療前后治療有效率、肺功能、血氣指標、血清炎癥因子水平和不良反應發生率。

1.3 觀察指標

(1) 療效: ① 顯效,患者各項臨床癥狀顯著減輕至消失,肺功能各項指標顯著改善至接近正常水平; ② 有效,患者各項臨床癥狀減輕,肺功能各項指標改善; ③ 無效,患者各項癥狀和肺功能指標均無改善。總有效率=顯效率+有效率。(2) 肺功能: 肺功能檢測指標主要包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)和第1秒用力呼氣量與用力肺活量的比值(FEV1/FVC)。(3) 血氣指標: 包括動脈血氧分壓[pa(O2)]、動脈血二氧化碳分壓[pa(CO2)]和動脈血氧飽和度(SaO2)。(4) 血清炎癥因子水平: 主要包括白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。(5) 不良反應: 治療期間主要通過門診復查和電話隨訪等方式記錄患者藥物不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 臨床療效比較

治療后,實驗組治療總有效率為91.67%, 高于對照組的75.00%, 差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組患者治療后臨床療效比較[n(%)]

表2 2組患者治療前后肺功能指標比較

表3 治療前后2組患者血氣指標比較

2.2 肺功能指標比較

治療前, 2組患者的肺功能指標FEV1、FVC和FEV1/FVC比較,差異無統計學意義(P>0.05); 治療后,實驗組和對照組的肺功能指標FVC、FEV1和FEV1/FVC水平均高于治療前,且實驗組各項肺功能指標改善情況優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表 2。

2.3 血氣指標比較

治療前, 2組患者pa(O2)、SaO2和pa(CO2)比較,差異無統計學意義(P>0.05); 治療后,實驗組和對照組的血氣指標pa(O2)、SaO2和pa(CO2)與治療前比較均改善,且實驗組各項血氣指標改善情況優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表 3。

2.4 血清炎癥因子水平比較

治療前, 2組患者IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP比較,差異無統計學意義(P>0.05); 治療后,實驗組和對照組IL-6、IL-8、TNF-α和hs-CRP均低于治療前,且實驗組以上血清炎癥因子水平均低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

2.5 藥物不良反應發生情況比較

隨訪期間,實驗組藥物不良反應發生率為20.00%, 對照組為21.67%, 但實驗組不良反應發生率與對照組比較,差異無統計學意義(P>0.05), 見表5。

表5 2組患者藥物不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

目前中國市場的支氣管舒張劑類藥物多為單支氣管擴張劑,隨著GOLD指南的更新,長效雙支氣管擴張劑的治療地位明顯提高。BENAVIDES-CORDOBA V等[13]、SINGH D等[14]和LIPARI M等[15]的研究結果表明,與單一組分制劑比較,長效雙支氣管擴張劑可以更好地改善肺功能、減輕癥狀和減輕COPD急性加重程度,同時不增高不良反應發生率。白春學等[16]研究結果表明,雙支氣管舒張劑較單藥可進一步改善中國亞組患者的肺功能和生活質量,藥物安全性與單藥相當。HOHLFELD J M等[17]和VOGEL-CLAUSSEN J等[18]研究結果表明, LABA/LAMA對于COPD患者的益處不僅在于對肺功能的改善,還能改善患者心功能。

2017年底,長效雙支氣管擴張劑IND/GLY正式成為中國首個獲批的雙支氣管擴張藥物, 2019年底被納入新版醫保目錄。茚達特羅是一種新型的長效β2-受體激動劑,具有松弛氣道平滑肌、增加黏液分泌、抑制炎癥介質釋放、減少乙酰膽堿釋放等功能。格隆溴銨能夠抑制乙酰膽堿介導的支氣管收縮。雙支氣管舒張劑通過雙重作用通路實現藥理機制互補、協同增效,能更有效改善癥狀,提高生活質量,且安全性較好[19]。在制訂穩定期COPD患者的治療策略時除應考慮藥物療效外,還應考慮患者依從性、裝置實用和藥物不良反應等因素,從而制訂最佳診療方案,使患者最大獲益。雖然中國治療穩定期COPD 的常用藥物仍以LABA與ICS的復合制劑為主,但IND/GLY 因其支氣管擴張作用顯著,患者依從性好。目前, IND/GLY 已被納入醫保藥物目錄,固定劑量的吸入雙支氣管舒張劑在治療穩定期COPD方面的臨床應用前景更廣闊。

目前,國外已有關于SFC與IND/GLY療效與安全性的比較研究。HALPIN D M G等[20]研究結果表明, IND/GLY能夠明顯改善患者肺功能和呼吸困難等癥狀,更大程度減緩有急性加重期病史的COPD患者病情的惡化。LAKHOTIA B等[21]研究結果表明,與SFC比較, IND/GLY的成本效益更高。雖然關于IND/GLY的臨床療效得到了肯定,但由于既往研究以歐美人群為主,亞洲人群占比較小,因此關于IND/GLY在臨床上的應用需要更多研究證實。

本研究結果表明,與SFC比較, IND/GLY能顯著改善中重度COPD患者的肺功能、血氣指標及血清炎癥因子水平。此外,本研究納入的患者為亞洲人群,為深入了解LABA/LAMA對亞洲患者的療效提供了依據。亞洲人群在疾病報告、社會經濟因素以及疾病管理實踐等方面均與西方人群有所差異,針對亞洲人群的用藥探索值得廣大醫學工作者關注。因此本研究具有一定的創新性和研究價值,能夠為COPD患者選擇個體化藥物提供更多的參考。但本研究存在著一些局限性,主要為樣本量較小以及研究時間較短可能對結果產生影響,提醒醫學工作者在未來研究中進一步關注IND/GLY 的療效及臨床價值,期待未來有更多相關探索。