西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康及5-氟尿嘧啶對晚期胃癌患者CEA、NF-κB、VEGF、CTC的影響

丁典

【摘要】 目的：分析西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康及5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的臨床效果。方法：選取2020年3月-2022年3月佳木斯市中心醫(yī)院收治的86例晚期胃癌患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為兩組，各43例。對照組給予伊立替康+5-氟尿嘧啶治療，觀察組在此基礎上聯(lián)合西妥昔單抗治療，2周為1個療程，連續(xù)治療4個療程。對比兩組臨床療效、血清相關指標[癌胚抗原（CEA）、核因子-κB（NF-κB）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、循環(huán)腫瘤細胞（CTC）]、不良反應。結果：觀察組治療總有效率[95.35%（41/43）]高于對照組[81.40%（35/43）]，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療前，兩組CEA、NF-κB、VEGF、CTC相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組CEA[（4.49±0.89）ng/mL]、NF-κB[（52.36±4.75）noml/L]、VEGF[（172.38±11.56）ng/L]、CTC[（6.28±1.03）個/mL]低于對照組[（6.31±1.05）ng/mL、（60.59±5.38）noml/L、（195.46±14.31）ng/L、（7.45±1.53）個/mL]，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康及5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌患者效果確切，可有效降低CEA、NF-κB、VEGF、CTC水平，且無嚴重不良反應。

【關鍵詞】 晚期胃癌 西妥昔單抗 伊立替康 5-氟尿嘧啶 血清指標 不良反應

[Abstract] Objective： To analyze the clinical effect of Cetuximab combined with Irinotecan and 5-fluorouracil in the treatment of advanced gastric cancer. Method： A total of 86 patients with advanced gastric cancer admitted to Jiamusi Central Hospital from March 2020 to March 2022 were selected as the study objects， and were divided into two groups according to the random number table method， with 43 cases each. The control group was treated with Irinotecan + 5-fluorouracil， and the observation group was treated with Cetuximab on the basis of Irinotecan + 5-fluorouracil. Two weeks was a course of treatment， and the treatment was given for 4 consecutive courses. The clinical efficacy， serum related indexes [carcinoembryonic antigen （CEA）， nuclear factor-κB （NF-κB），?vascular endothelial growth factor （VEGF）， circulating tumor cells （CTC）] and adverse reactions in two groups were compared. Result： The total effective rate of the observation group [95.35% （41/43）] was higher than that of the control group [81.40% （35/43）]， with statistical difference （P<0.05）. Before treatment， CEA， NF-κB， VEGF and CTC in two groups were no significant differences （P>0.05）; after treatment， CEA [（4.49±0.89） ng/mL] and NF-κB?[（52.36±4.75） noml/L]， VEGF [（172.38±11.56） ng/L]， CTC [（6.28±1.03） cells/mL] in the observation group were lower than those in the control group [（6.31±1.05） ng/mL， （60.59±5.38） noml/L， （195.46±14.31） ng/L， （7.45±1.53） cells/mL]， with statistical difference （P<0.05）. The adverse reactions of the two groups was no statistical difference （P>0.05）. Conclusion： Cetuximab combined with Irinotecan and 5-fluorouracil in the treatment of advanced gastric cancer is effective and can effectively reduce the levels of CEA， NF-κB， VEGF and CTC without serious adverse reactions.

[Key words] Advanced gastric cancer Cetuximab Irinotecan 5-fluorouracil Serum indicators Adverse reactions

First-author's address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.13.002

胃癌為臨床常見惡性腫瘤，疾病早期癥狀隱匿，多無明顯的臨床表現(xiàn)，當出現(xiàn)腹痛、黑便、厭食等典型癥狀時，疾病通常已進展到晚期，治療難度較大[1-2]。臨床對于早期及部分中期胃癌患者，多采用手術切除病灶，但晚期胃癌患者多伴有轉移病灶，錯失手術治療時機，臨床治療多采用化療，以延長生存周期[3-4]。伊立替康、5-氟尿嘧啶均屬于化療藥物，在晚期胃癌患者的化療中發(fā)揮重要作用[5]。隨著臨床對于靶向治療研究的不斷深入，西妥昔單抗等靶向藥物逐漸應用于臨床，為控制患者病情提供新的途徑。但臨床關于西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康及5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的研究報道較為缺乏，有待進一步研究。基于此，本研究以2020年3月-2022年3月佳木斯市中心醫(yī)院收治的86例晚期胃癌患者為研究對象，探究西妥昔單抗+伊立替康+5-氟尿嘧啶對于晚期胃癌患者的實際效用，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年3月-2022年3月本院收治的86例晚期胃癌患者。（1）納入標準：①經(jīng)病理檢查證實位晚期胃癌；②病歷有關資料齊全；③依從性高；④肝腎功能、血常規(guī)等均無明顯異常，且無化療禁忌證；⑤距離上次化療時間≥1個月。（2）排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②嚴重的全身性感染；③存在精神疾病；④難以進行正常語言交流；⑤存在酒精、藥物依賴史；⑥存在凝血功能、免疫系統(tǒng)異常；⑦合并血液系統(tǒng)疾病；⑧合并甲狀腺疾病；⑨對本研究所用的藥物過敏。按隨機數(shù)字表法分為兩組，各43例，研究經(jīng)佳木斯市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。患者對本次研究知悉，且自愿簽訂知情同意書。

1.2 方法 對照組：于化療第1天靜脈滴注鹽酸伊立替康注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20213373，規(guī)格：2 mL︰40 mg）80 mg/m2，第1天與第2天靜脈推注注射用氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：海南卓泰制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051627，規(guī)格：0.5 g）400 mg/m2，第1天與第2天靜脈滴注亞葉酸鈣注射液（生產(chǎn)廠家：廣東嶺南制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20203448，規(guī)格：10 mL︰0.1 g）200 mg/m2。2周為1個療程，連續(xù)治療4個療程。觀察組：于此基礎上加以西妥昔單抗注射液（生產(chǎn)廠家：Merck Healthcare KGaA，注冊證號：國藥準字SJ20171039，規(guī)格：100 mg/20 mL/瓶），初始計量為400 mg/m2體表面積，其后劑量為每周250 mg/m2體表面積，1次/d。2周為1個療程，持續(xù)治療4個療程。

1.3 觀察指標及評價標準 （1）臨床療效，完全緩解（CR）：病灶消失，且保持4周；部分緩解（PR）：≥1/2病灶消失，保持4周；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶縮減<1/2；疾病進展（PD）：原本病灶無縮減，且有新病灶出現(xiàn)。于治療4個療程后評估，總有效=CR+PR。（2）血清相關指標，于治療前、治療4個療程后采集兩組7 mL外周靜脈血，其中3 mL靜置15 min后以3 000 r/min的速率行10 min的離心處理，獲取上層血清后，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測癌胚抗原（CEA）、核因子-κB（NF-κB）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）；另外取4 mL外周靜脈血放于EDTA抗凝真空采血管中，上下顛倒混勻，在4 ℃環(huán)境中保存代用，之后以人循環(huán)腫瘤細胞試劑盒檢測循環(huán)腫瘤細胞（CTC），所有的檢測操作均嚴格依據(jù)試劑盒操作說明書行規(guī)范操作。（3）不良反應，統(tǒng)計兩組骨髓抑制、惡心嘔吐、白細胞減少等發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理 選用SPSS 20.0分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗；計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組臨床療效對比 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.074，P=0.044），見表2。

2.3 兩組血清相關指標對比 治療前，兩組CEA、NF-κB、VEGF、CTC相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后CEA、NF-κB、VEGF、CTC均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應對比 兩組不良反應發(fā)生率相當，差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.244，P=0.621），見表4。

3 討論

胃癌病因復雜，其發(fā)生與遺傳、不良飲食、環(huán)境、幽門螺桿菌感染等相關，具有較高的發(fā)病率與死亡率[6-7]。早期胃癌患者經(jīng)手術切除治療后一般可獲得較為良好的預后，然而晚期胃癌患者已經(jīng)失去手術治療機會，為延長生存時間，臨床多采用化療方案，以通過殺滅腫瘤細胞，達到控制病情進展、延長生存期的目的[8-9]。

伊立替康與5-氟尿嘧啶為臨床治療晚期胃癌的常用化療藥物，其中伊立替康與拓撲異構酶Ⅰ和DNA產(chǎn)生的復合物能夠損傷腫瘤細胞的DNA，從而促使其斷裂，阻止DNA的復制及RNA的合成，使得細胞周期停滯于S期，起到抗癌效果[10-11]。5-氟尿嘧啶會于體內(nèi)反應并轉變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，從而阻礙腫瘤細胞DNA合成[12-13]。同時，5-氟尿嘧啶可滲入RNA，對RNA翻譯成蛋白質(zhì)的過程構成影響，最終抑制腫瘤細胞增殖，阻止病情進展，延長患者的生存時間[14-15]。然而晚期胃癌患者常伴有貧血、消瘦、營養(yǎng)不良等，對化療的敏感性相對較差，單純化療整體效果欠佳，還需聯(lián)合其他藥物共同治療。CEA為臨床常見腫瘤標志物，在胃癌患者血清中異常升高，可反映患者病情、治療效果[16]。NF-κB對腫瘤轉移可起到明顯的促進作用，并可增加VEGF表達，促使腫瘤血管新生，增強腫瘤侵襲能力。CTC可反映外周血液循環(huán)中的腫瘤細胞個數(shù)，可為惡性腫瘤篩查、治療效果判斷及預后預測提供可靠參考。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組；治療后的CEA、VEGF、CTC、NF-κB均低于對照組，表明西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康及5-氟尿嘧啶在晚期胃癌患者腫瘤中效果確切，可降低CEA、NF-κB、VEGF、CTC水平。西妥昔單抗作為一種針對表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體，在多種實體瘤的治療中廣泛使用[17-18]。EGFR是上皮生長因子信號傳導及細胞增殖受體，參與細胞生長、增殖和分化等生理過程，晚期胃癌患者存在明顯的EGFR高表達情況[19]。西妥昔單抗可針對EGFR的免疫球蛋白G1單克隆抗體，促使兩者進行特異性的結合，以抑制組織型激肽釋放酶，進而阻斷細胞內(nèi)信號轉導途徑，阻止腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，從而可有效降低CEA、NF-κB、VEGF、CTC水平[20-21]。本研究結果還顯示，兩組不良反應發(fā)生率相當，表明該聯(lián)合應用方案安全性較高。值得注意的是，本次研究尚存在納入樣本量較少等不足，臨床還需持續(xù)完備研究設計，擴大樣本量，以開展更深層次的研究，從而進一步了解西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康及5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌具體效果，旨在為臨床完善晚期胃癌患者治療方案提供參考。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康及5-氟尿嘧啶在晚期胃癌患者治療中效果確切，可降低CEA、NF-κB、VEGF、CTC水平，且無嚴重不良反應。

參考文獻

[1] HORII N，KOSAKA T，F(xiàn)UJIWARA R，et al.Psoas muscle depletion during preoperative chemotherapy for advanced gastric cancer has a negative impact on long-term outcomes after gastrectomy[J].Asia Pac J Clin Oncol，2022，18（1）：61-69.

[2] WANG Q，LIU X，CHEN C，et al.A predictive signature for oxaliplatin and 5-fluorouracil based chemotherapy in locally advanced gastric cancer[J].Transl Oncol，2021，14（1）：100901.

[3]馬麗華，錢屹崟，符煒，等.伊立替康聯(lián)合替吉奧與mFOLFIRI方案對晚期胃癌患者二線化療的效果比較[J].中國醫(yī)藥，2019，14（1）：73-76.

[4]劉越，盛晶，趙得堡，等.5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+奧沙利鉑+伊立替康方案在老年晚期胃癌姑息治療中的臨床療效[J].癌癥進展，2020，18（24）：2551-2554.

[5]林萍，徐大釗，單利.西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療晚期胃癌對患者核因子κB、正常上皮細胞特異性1蛋白表達及生存期的影響[J].癌癥進展，2020，18（7）：708-710，727.

[6] WU J，ZHANG D，NI M，et al.Effectiveness of Huachansu injection combined with chemotherapy for treatment of gastric cancer in China：a systematic review and Meta-analysis[J].J Tradit Chin Med，2020，40（5）：749-757.

[7] LIU Z，WANG Y，SHAN F，et al.Treatment switch in poor responders with locally advanced gastric cancer after neoadjuvant chemotherapy[J].Ann Surg Oncol，2021，28（13）：8892-8907.

[8]司海燕，茍苗苗，趙海清，等.白蛋白結合型紫杉醇用于HER2陰性晚期胃癌一線化療中的療效分析[J].解放軍醫(yī)學院學報，2020，41（10）：976-982.

[9]雒雷鳴，趙偉峰，張永喜.替吉奧聯(lián)合伊立替康與雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療晚期胃癌的療效觀察[J].癌癥進展，2020，18（23）：2431-2434.

[10]許巧玲，鄭鴻.伊立替康聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌預后分析[J].腫瘤研究與臨床，2020，32（6）：419-423.

[11]卜曉倩，張俊萍.氟尿嘧啶分別聯(lián)合伊立替康和奧沙利鉑治療老年晚期胃癌的優(yōu)劣差異[J].中國藥物與臨床，2019，19（3）：470-472.

[12]羅芮，黃睿，張佳星，等.二氫嘧啶脫氫酶和胸苷酸合成酶表達與氟尿嘧啶類藥化療胃癌患者臨床病理及療效的關系[J].中國臨床研究，2019，32（12）：1613-1616，1621.

[13]杜娟，余瓊，肖曼麗，等.多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶治療進展期胃癌的療效[J].中國腫瘤臨床與康復，2019，26（3）：294-296.

[14]許亞鳳，李相勇，王亞萍，等.FOLFOX4聯(lián)合紫衫醇脂質(zhì)體與XELOX方案一線治療晚期胃癌的療效觀察[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2020，25（4）：492-495.

[15]孫麗靜.奧沙利鉑、左亞葉酸鈣和氟尿嘧啶化療聯(lián)合貝伐單抗治療晚期復發(fā)性胃癌的療效[J].醫(yī)學臨床研究，2020，17（11）：1733-1735.

[16]王月妹，徐海娟，李磊.糖類抗原724癌胚抗原及糖類抗原242腫瘤標志聯(lián)合檢驗用于胃癌臨床診斷的價值[J].中國藥物與臨床，2021，21（24）：4063-4065.

[17]于榆林.西妥昔單抗聯(lián)合鉑類藥物灌注治療胃癌致惡性腹水療效觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2021，29（13）：2300-2304.

[18]卓恩挺，王連臣，陳雪蓮，等.西妥昔單抗聯(lián)合鉑類藥物灌注治療胃癌所致惡性腹水患者的疾病控制效果[J].疑難病雜志，2019，18（10）：1022-1025，1030.

[19]石慶芳，李玲玲，楊俊娥，等.乙醛脫氫酶1和人表皮生長因子受體2在胃癌中的表達及臨床意義[J].解放軍醫(yī)學雜志，2019，44（11）：948-952.

[20]朱州，陳日新，秦佳寧，等.西妥昔單抗聯(lián)合不同化療方案治療晚期直腸癌的療效及對患者生存期和不良反應的影響[J].河北醫(yī)學，2019，25（6）：942-947.

[21]譚琴，任順安，周仁貴.西妥昔單抗治療老年k-RAS野生型轉移性結直腸癌的臨床分析[J].中國醫(yī)藥導報，2021，18（23）：100-103.

（收稿日期：2022-11-23） （本文編輯：何玉勤）