生酮飲食干預多囊卵巢綜合征中國專家共識(2022年修訂版)

蔡 華, 白文佩, 郁 琦, 阮祥燕, 楊 欣, 馮力民, 顧 蓓, 李 健,吳 潔, 張 琚, 郝麗娟, 周寒鷹0, 楊 蕊, 高洪偉, 陳 瑛,張 煒, 黃元華, 張 潔, 曲慶蘭, 王允芳, 解雁飛, 崔玉倩,李增寧, 郭增清0, 周 莉, 宋新娜, 張片紅, 馬向華, 鄭 璇,翁 敏, 朱翠鳳, 陳秋霞, 戴民慧, 黃曉莉, 江 波

(1. 湖南省人民醫(yī)院/湖南師范大學附屬第一醫(yī)院, 湖南 長沙, 410005; 2. 首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院, 北京, 100038; 3. 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院, 北京, 100005; 4. 首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院, 北京, 100006; 5. 北京大學人民醫(yī)院, 北京, 100044; 6. 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院, 北京, 100050; 7. 江蘇省人民醫(yī)院/南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院, 江蘇 南京, 210029; 8. 四川省婦幼保健院, 四川 成都, 610031; 9. 重慶市婦幼保健院, 重慶, 400013; 10. 陜西省西安市西北婦女兒童醫(yī)院, 陜西 西安, 710061;11. 北京大學第三醫(yī)院, 北京, 100083; 12. 復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院, 上海, 200011; 13. 海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院, 海南 海口, 570102; 14. 遼寧省大連市婦女兒童醫(yī)療中心, 遼寧 大連, 116037; 15. 煙臺毓璜頂醫(yī)院, 山東 煙臺, 264000; 16. 寧夏回族自治區(qū)婦幼保健院, 寧夏 銀川, 750001; 17. 延安大學附屬醫(yī)院, 陜西 延安, 716000; 18. 山東大學齊魯醫(yī)院, 山東 濟南, 250012; 19. 河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院/口腔醫(yī)院, 河北 石家莊, 050031; 20. 福建醫(yī)科大學腫瘤臨床醫(yī)學院/福建省腫瘤醫(yī)院, 福建 福州, 350005; 21. 蘇州大學附屬第一醫(yī)院, 江蘇 蘇州, 215031; 22. 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院, 浙江 杭州, 310009; 23. 海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院, 上海, 200433; 24. 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院, 云南 昆明, 650032; 25. 南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院, 廣東 深圳, 518110; 26. 浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院/浙江省新華醫(yī)院, 浙江 杭州, 310005; 27. 中南大學湘雅醫(yī)院, 湖南 長沙, 410008)

1 前 言

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性最常見的婦科內(nèi)分泌疾病之一,全球發(fā)病率為5%～20%[1], 在中國近10年來的發(fā)病率呈上升趨勢[2]。PCOS的主要臨床特征包括高雄激素血癥、無排卵、胰島素抵抗(IR)、高胰島素血癥、月經(jīng)異常和生殖障礙,并與代謝綜合征、心腦血管疾病、腫瘤以及2型糖尿病的發(fā)病率增加有關(guān)[3]。2018年在《實用臨床醫(yī)藥雜志》發(fā)布的《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4]建議,飲食、運動和行為干預等健康生活方式管理應作為PCOS患者首選的一線治療方法。傳統(tǒng)飲食、運動干預對超重/肥胖PCOS患者而言,效果緩慢且周期過長,患者依從性低,直接影響干預效果。生酮飲食(KD)是一種以低碳水化合物、高脂肪、適量蛋白質(zhì)為特點的飲食結(jié)構(gòu),起初被廣泛用于癲癇治療,隨著研究的不斷深入, KD干預被證實具有減脂、改善IR、減輕脂肪肝嚴重程度、抗氧化、抗凋亡等作用,在肥胖、2型糖尿病及多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病干預中均有一定的應用[5]。

2019年,中國婦科專家和營養(yǎng)專家依據(jù)當時已有的循證醫(yī)學證據(jù),編制并在《實用臨床醫(yī)藥雜志》發(fā)布了《生酮飲食干預多囊卵巢綜合征中國專家共識(2018年版)》[6](以下簡稱《2018年版共識》),得到了婦科、內(nèi)分泌、營養(yǎng)、代謝及相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域人員的肯定,并根據(jù)《2018年版共識》制定了《多囊卵巢綜合征生酮飲食治療臨床路徑》[7], 在臨床中廣泛應用。鑒于近5年中KD治療在安全性和應用范圍方面均出現(xiàn)了大量新的臨床數(shù)據(jù),尤其自《2018年版共識》發(fā)布后,中國更新了多項臨床研究證據(jù),專家組決定對上一版共識進行適時修訂,為臨床醫(yī)生提供更為科學合理的診療意見和方法。相較于《2018年版共識》,《生酮飲食干預多囊卵巢綜合征中國專家共識(2022年修訂版)》對下列內(nèi)容進行了更新: ① 更新了中國PCOS患病率的研究數(shù)據(jù); ② 增加了PCOS代謝綜合征與飲食干預的臨床證據(jù); ③ 增加了KD改善PCOS的循證證據(jù)及中國臨床研究證據(jù); ④ 增加了KD對與PCOS相關(guān)代謝綜合征影響的循證醫(yī)學證據(jù); ⑤ 提供了短期和長期KD有效性和安全性的證據(jù); ⑥增加了低能量生酮飲食(LCKD)在PCOS中的應用及安全性證據(jù); ⑦ 增加了PCOS治療常用藥物聯(lián)合KD干預的證據(jù); ⑧ 完善了KD干預PCOS的適應證、禁忌證、不良反應及對策; ⑨ 完善了KD食物種類的選擇及操作方法建議。

2 PCOS的流行病學特征

根據(jù)中國PCOS的流行病學數(shù)據(jù),可以將中國PCOS流行特征概括為“三高一低”,即發(fā)病率高、高雄激素血癥患者比率高、繼發(fā)代謝綜合征比率高和重視程度低。

2.1 PCOS發(fā)病率高

PCOS是最常見的婦科內(nèi)分泌疾病之一,中國發(fā)病率高并呈逐年上升趨勢[8]。2013年的一項針對中國10個省市16 886名社區(qū)育齡期婦女的流行病學調(diào)查[9]顯示, PCOS患病率為5.61%。此后,各地流行病學調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)PCOS發(fā)病率呈上升趨勢,例如2014年成都地區(qū)報道的PCOS患病率為7.1%[10], 北京大興地區(qū)2019年在1 781例16～30歲女性中確診PCOS者173例,發(fā)病率為9.71%[11]。一項在2010年和2020年包含28 739名受訪者的連續(xù)2次在全國范圍內(nèi)的流行病學調(diào)查[2]發(fā)現(xiàn), PCOS患病率由2010年的5.6%上升至2020年的8.6%。2021年WU Q等[12]匯總了69項研究包括154 599名參與者的Meta分析顯示,中國最新PCOS患病率上升至10.01%。

2.2 高雄激素血癥患者比率高

中國PCOS患者中,高雄激素血癥患病率高達85%[9], 主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期紊亂、不孕、多毛和(或)痤瘡。PCOS患者在過量的雄激素如游離睪酮的作用下,可出現(xiàn)稀發(fā)排卵或者不排卵的現(xiàn)象。IR引起的高胰島素血癥可降低性激素結(jié)合蛋白(SHBG)的表達,導致高雄激素血癥的發(fā)生[13]。同時,雄激素又可誘導脂肪組織,特別是腹部脂肪組織的堆積,促進腹型肥胖的發(fā)生,加重皮下脂肪組織中的IR[14]。

一項包括20個隨機對照試驗(共納入1 113名參與者)的Meta分析[15]顯示,飲食干預可以改善PCOS患者的性激素水平,增加SHBG、降低總睪酮(TT), 同時也可以改善生育結(jié)局,增加妊娠、排卵和月經(jīng)規(guī)律率,降低流產(chǎn)率; 飲食干預時間>6個月的參與者與干預3～6個月、<3個月的參與者相比,改善效果更為明顯。

2.3 繼發(fā)代謝綜合征比率高

繼發(fā)代謝綜合征如超重/肥胖、IR、高脂血癥、高尿酸血癥、非酒精性脂肪性肝病和心血管病均在PCOS患者中發(fā)病率升高。APRIDONIDZE T等[16]研究發(fā)現(xiàn),有43%的成年女性和近1/3的青少年P(guān)COS患者合并代謝功能障礙; LI J等[17]研究發(fā)現(xiàn),在947例PCOS患者中,153例(16.2%)被診斷為代謝綜合征,其中胰島抵抗和超重/肥胖是PCOS患者中最常見的代謝功能障礙。

2.3.1 超重/肥胖: 約80%的PCOS患者存在體質(zhì)量指數(shù)(BMI)高(≥24 kg/m2)、腰圍大(>85 cm)、體脂率高(>28%)而達到超重或肥胖標準[18]。超重/肥胖是月經(jīng)不規(guī)律、高雄激素血癥、多毛癥等的高風險因素。中國的調(diào)查研究[19]表明, PCOS患者的整體肥胖率為31.47%, 其中腹型肥胖率為48.25%。超重/肥胖的影響程度高于PCOS疾病本身,是PCOS和代謝綜合征發(fā)生的獨立影響因素[20]。超重/肥胖的診斷不僅要計算BMI, 在PCOS患者中還應測量腰圍或者應用人體成分分析儀測量體脂率,以免漏診。

80%的PCOS患者可發(fā)生腹型肥胖,其脂肪組織主要分布在腹部皮下和腹腔內(nèi),脂肪組織中的芳香化酶將雄烯二酮轉(zhuǎn)化為生物學活性更強的睪酮和雌酮,并與高雄激素血癥有關(guān)[21]。一項納入16項隊列研究(包括14項回顧性隊列研究和2項前瞻性隊列研究)的共有11 314名參與者的Meta分析[22]顯示,孕前超重/肥胖PCOS患者的流產(chǎn)率顯著增加。因此,育齡期超重/肥胖的PCOS女性在嘗試妊娠前減重不僅能顯著改善高雄激素血癥,而且能改善妊娠結(jié)局。包括飲食管理、體育鍛煉和行為干預在內(nèi)的全生活方式管理對超重/肥胖者可發(fā)揮良好的減重效果[23],其中飲食管理主要包括調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)中主要的營養(yǎng)成分比例,適當限制碳水化合物和飽和脂肪的攝入,監(jiān)測能量的攝入以及健康合理的食物選擇是飲食管理的主要組成部分[24]。

2.3.2 IR: IR在PCOS患者中發(fā)病率高,有多達75%的非肥胖女性和多達95%的肥胖型PCOS患者存在IR[25]。IR是指細胞對胰島素的敏感度下降,機體代償性地產(chǎn)生較多胰島素。高胰島素水平不僅通過上調(diào)17α-羥化酶的活性來促進雄激素前體的合成,而且能通過降低肝臟SHBG而增加血液中的游離睪酮水平。胰島素還通過促性腺激素釋放激素(GnRH)的釋放增加來提高促黃體生成素(LH)/促卵泡刺激素(FSH)比例,增加雄激素的合成和分泌,抑制卵泡發(fā)育和成熟。出現(xiàn)IR的PCOS患者的空腹血糖與糖化血紅蛋白(HbA1c)基本在正常范圍內(nèi),可推薦進行口服葡萄糖耐量(OGTT)試驗檢查,以免漏診[26]。

IR的發(fā)生機制十分復雜,通常與肥胖、代謝異常、基因表達改變、微量元素缺乏、瘦素抵抗等有關(guān)。因此,降低體質(zhì)量、改善糖脂代謝、補充微量元素等均有利于改善患者的IR[27]。一項共納入19項隨機對照試驗(1 193名參與者)的Meta分析顯示,飲食干預是緩解IR的有效的、可接受的和安全的治療手段,與改善PCOS患者IR、空腹胰島素及C肽、空腹血糖、BMI、體質(zhì)量和腰圍顯著相關(guān)。與降糖藥二甲雙胍相比,單純飲食干預對胰島素調(diào)節(jié)具有相同的作用[28]。

2.4 重視程度低

PCOS患者的生活方式干預相關(guān)治療目前仍困難重重,單純內(nèi)分泌藥物治療效果欠佳。仍有不少醫(yī)學界人士認為 PCOS是一種良性但不能治愈的疾病,并不予以重視,患者容易喪失治療信心。然而,生活方式干預可以改善超重/肥胖PCOS女性的性激素水平、胰島素水平,降低體質(zhì)量、縮小腰圍[29],還可以改善抑郁,提高生活質(zhì)量[30]。中國醫(yī)學會[4]、美國婦產(chǎn)科學會(ACOG)[31]和國際循證指南[32]均建議,在PCOS治療過程中應評估肥胖及代謝風險因素,包括BMI、腰圍、OGTT和血脂等。然而,一項針對中國生殖內(nèi)分泌科和婦產(chǎn)科醫(yī)生的調(diào)查研究[33]發(fā)現(xiàn),臨床上BMI是最常見的肥胖診斷標準,僅有1.3%的參與者被測量腰圍以確定腹型肥胖,僅42.5%的肥胖PCOS參與者同時進行了OGTT和人體成分分析。因此,需要增強醫(yī)生對PCOS患者的肥胖及代謝疾病治療的重視程度,并堅持將生活方式干預作為治療PCOS 和PCOS合并代謝疾病的一線治療手段,其中KD是一種依從性好且高效的干預治療方法,應在專業(yè)人員的監(jiān)測下推廣應用。

3 KD的原理及應用

KD是低碳水化合物、高脂肪與適量蛋白質(zhì)組成的特殊飲食模式,既往發(fā)現(xiàn)其對神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肥胖、2型糖尿病、癌癥、腸道疾病和呼吸系統(tǒng)疾病有治療作用[34]。生酮狀態(tài)下,機體供能模式從原來的以葡萄糖為主切換為以酮體為主的形式,肝臟將脂肪酸β氧化產(chǎn)生的乙酰輔酶A兩兩縮合為乙酰乙酸而合成酮體,該過程促進了脂肪的分解代謝,將不溶于水的甘油三酯轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苡谒耐w釋放入血供肝外組織利用。KD不僅減少了餐后胰島素分泌,還通過誘導體質(zhì)量減輕和內(nèi)臟脂肪減少來逆轉(zhuǎn)IR, 從而幫助恢復胰島素的功能[35]。同時,機體酮體的升高有助于抑制食欲,從而從多方面達到減重減脂的目的[36]。KD的三大營養(yǎng)素比例目前并沒有一種嚴格的標準,常見的KD模式中平均每天總能量中有70%～80%來源于脂肪,僅有5%～10%來源于碳水化合物和10%～20%來源于蛋白質(zhì)。

3.1 KD在PCOS治療中的循證醫(yī)學證據(jù)

KD對患有PCOS的女性有積極的影響。2005年的美國前瞻性研究[37]證實KD對肥胖PCOS患者有改善性激素、減輕體質(zhì)量的效果; 在對診斷為肥胖(BMI>27 kg/m2)的11例PCOS女性患者進行為期6個月的KD治療后,患者空腹血清胰島素從平均23.5 μIU/mL降至8.2 μIU/mL, LH與FSH比值由2.23降為1.21, 游離雄激素睪酮水平從2.19 ng/dL降至1.70 ng/dL; 此外,受試患者平均體質(zhì)量減輕了12.1%, BMI下降了4.0 kg/m2。2018年對8項PCOS飲食干預的RCT研究進行Meta分析[38]顯示,納入的327名參與者降低了飲食中碳水化合物的比例(碳水化合物供能<40%), 其BMI、胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評估(HOMA-IR)、總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)有顯著降低,干預4周以上的試驗發(fā)現(xiàn)降低碳水化合物比例可以改善FSH、SHBG和睪酮水平。2020年P(guān)AOLI A等[39]進行為期12周的單臂研究得出了相似的結(jié)論,未接受PCOS藥物治療的情況下,遵循地中海式KD, 每天攝入能量1 600～1 700 kcal, 飲食成分約為碳水化合物20 μg(供能比<5%)、脂肪130 g(供能比約70%)和蛋白質(zhì)1.2 g/kg; 試驗中不限綠葉蔬菜、十字花科蔬菜、西葫蘆、黃瓜和茄子攝入,適量攝入魚類和其他肉類、乳制品,少量攝入雞蛋(120 g肉類或2個雞蛋); 試驗結(jié)束時,參與者的體質(zhì)量(平均下降9.43 kg)、BMI(平均下降3.35 kg/m2)下降顯著。參與者的FBS、血清胰島素、HOMA-IR、TGs、TC和LDL也顯著下降, HDL顯著升高; 激素也得到明顯改善,LH與FSH比值顯著降低,總LH、硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)和游離睪酮也顯著降低,而雌激素、孕酮和SHBG增加。MISSEL A L等[40]利用網(wǎng)絡(luò)課程遠程管理PCOS患者KD的前瞻性研究表明,隨著科技的發(fā)展, KD干預方式呈多元化,參與者滿意度很高,管理者更易于監(jiān)督和回訪。

3.2 中國KD在PCOS治療中的研究證據(jù)

中國依據(jù)《2018年版共識》和臨床路徑,近期已展開多項臨床研究探討KD對PCOS患者的影響。李健等[41]研究發(fā)現(xiàn), KD對超重/肥胖PCOS患者的月經(jīng)及生育力有正向影響; 研究共納入52例超重/肥胖PCOS受試者,按照PCOS的KD治療臨床路徑給予規(guī)范KD干預; 碳水化合物攝入量不超過50 g/d, 脂肪供能比70%～75%, 碳水化合物供能比3%～5%, 蛋白質(zhì)占20%～27%。經(jīng)過12周KD干預后停止并持續(xù)觀察1年發(fā)現(xiàn),接受KD的受試者體質(zhì)量下降、月經(jīng)周期縮短、月經(jīng)紊亂、不孕癥均得到改善,孕期合并癥減少,妊娠率達到了51.72%。同一研究組另一項研究[42]納入超重/肥胖PCOS患者51例,給予KD干預4周后發(fā)現(xiàn)患者維生素D水平從(16.37±5.67) ng/mL升高至(21.72±6.64) ng/mL, 維生素D水平不足或缺乏比率由82.35%降至45.10%。YANG M K等[43]研究發(fā)現(xiàn), KD對不同尿酸濃度的超重/肥胖PCOS患者均有益,給予12周干預后,尿酸原本正常組的體質(zhì)量減少更明顯。鄭小莉等[44]通過一項臨床RCT研究發(fā)現(xiàn), KD中改良阿特金斯飲食(MAD)對超重/肥胖PCOS有顯著改善患者糖脂代謝、提升自然受孕率和減少不良反應發(fā)生的影響; 改良MAD療法的首月碳水化合物以15 g/d為標準, 1個月后調(diào)整為20～30 g/d, 脂肪/(蛋白質(zhì)+碳水化合物)比例設(shè)置為1∶1或2∶1, 且不對能量、蛋白質(zhì)和液體的攝入有規(guī)定; 研究共納入80例受試者,分為2組各40例,進行為期3個月干預后,觀察2組體質(zhì)量、BMI、體脂率、腰圍、肌肉量及內(nèi)臟脂肪,發(fā)現(xiàn)MAD組均低于對照組,而肌肉量水平高于對照組; 干預后1、2、3個月, 2組性激素水平均呈下降趨勢且MAD組低于對照組; MAD組自然成功受孕率(17.5%)高于對照組(2.5%), 不良反應發(fā)生率(5.0%)低于對照組(20.0%)。MEI S S等[45]進行了一項為期12周的RCT研究,將納入的72例超重PCOS患者隨機分配到兩種能量受限飲食模式組,即地中海式KD和低脂飲食,結(jié)果發(fā)現(xiàn)地中海式KD是超重PCOS患者的良好治療方法,月經(jīng)周期、人體測量參數(shù)、內(nèi)分泌水平改善效果顯著優(yōu)于低脂飲食組。

3.3 KD有效性和安全性證據(jù)

低碳水化合物飲食(包括KD)的安全性及長期有效性一直存在爭論。2020年一項合并23項RCT研究(共納入1 357例2型糖尿病參與者)的Meta分析[46]發(fā)現(xiàn),堅持低碳/KD飲食6個月的患者的體質(zhì)量減輕、甘油三酯和胰島素敏感性有顯著的臨床改善; 相比治療2型糖尿病的其他飲食(例如低脂飲食),低碳/KD有更高的糖尿病緩解率,同時不良后果發(fā)生率并不會升高; 而干預12個月及以上有益影響將下降。GARDNER C D等[47]納入609例無糖尿病肥胖成年人進行RCT試驗,比較低脂飲食與低碳水化合物飲食對體質(zhì)量變化的影響,參與者通過長達12個月的干預,低脂組與低碳組體質(zhì)量變化分別平均減少5.3 kg和6.0 kg, 差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 1年期間有18例不良事件或嚴重不良事件,例如2例腎結(jié)石和若干例低血糖,均勻分布在2個飲食組中。因此,在肥胖人群中,長期(12個月)降低碳水化合物比例并未較其他飲食模式增加更多不良風險。OTTEN J等[48]一項更長時間(24個月)的RCT研究顯示,不限能量的低碳高脂肪飲食較健康飲食對絕經(jīng)后肥胖女性體質(zhì)量減輕和體脂率降低影響更顯著,且無不良事件報道。中國研究者利用“柔性生酮”方法, KD治療期間Ⅰ級不良反應發(fā)生率為22.2%, 主要為便秘、疲勞及高尿酸血癥,經(jīng)適應1～2周、休息及飲食調(diào)整后均明顯改善。研究[49]證明KD干預可能是PCOS患者安全有效的體質(zhì)量管理方式之一,并可以使PCOS患者的月經(jīng)周期趨于正常。雖然長期的安全性和有效性有待進一步研究明確,但現(xiàn)有研究表明, 3～6個月的KD對PCOS和代謝性疾病(尤其是超重/肥胖)的改善是有效且安全的。

3.4 LCKD飲食安全性證據(jù)及在PCOS治療中的應用

PCOS是一種需要長期治療的慢性代謝性疾病,對長期高脂肪KD的潛在副作用和安全性有待進一步研究[50]。LCKD降低了每日總攝入量(500～800 kcal), 特點是低碳水化合物含量<50 g/d、蛋白質(zhì)1.0～1.5 g/kg理想體質(zhì)量、脂肪15～30 g/d, 這樣身體既能有效產(chǎn)生酮體,也不需要攝入過多脂肪,并且脂質(zhì)主要來自橄欖油(20 g/d), 這與地中海飲食中脂肪來源與量非常相似[51]。歐洲營養(yǎng)學、臨床營養(yǎng)學協(xié)會和肥胖協(xié)會提出將LCKD作為抗藥性癲癇、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖以及減重手術(shù)前減重的有效治療手段[52]。對比相同能量的低能量飲食, LCKD對體質(zhì)量、糖脂代謝、內(nèi)臟脂肪、脂肪肝分數(shù)有更為顯著的改善[53]。CASTELLANA M等[54]一項納入12項RCT研究(包括801例超重/肥胖患者)的Meta分析結(jié)果顯示, LCKD對體質(zhì)量、BMI和腰圍有很明顯的影響,并能改善HbA1c、總膽固醇、甘油三酯、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP); 生酮期早期獲得的改善效果在長達2年的隨訪中穩(wěn)定且不增加不良反應率。此外,對比高脂肪占比的KD,接受LCKD干預的患者血脂指標如LDL、HDL、血清肌酐、血清尿酸和血清鉀無變化,安全性得到了驗證。因此,LCKD可能有助于肥胖PCOS患者減重和改善代謝疾病。CINCIONE R I等[55]對肥胖PCOS患者基于乳清、植物蛋白和動物蛋白的LCKD的RCT研究表明, 45 d的600 kcal能量LCKD可以改善人體測量和生化指數(shù),如LH、FSH、SHBG、胰島素敏感性和HOMA-IR。因此, LCKD或可作為超重/肥胖,尤其是合并血脂異常和心血管疾病的PCOS患者的有效飲食干預手段。

3.5 KD聯(lián)合PCOS藥物治療的證據(jù)

確診PCOS后,除了生活方式干預外,還需要使用藥物來調(diào)整月經(jīng)、治療高雄激素血癥和改善代謝綜合征[4]。復方口服避孕藥(COC)是治療PCOS的一線藥物,可有效降低雄激素水平并恢復正常月經(jīng)周期。一項納入60例超重/肥胖PCOS患者的以KD聯(lián)合COC炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療的研究[56]證實, KD干預至BMI達標后,采用炔雌醇環(huán)丙孕酮治療可進一步改善血清雌二醇(E2)、FSH、睪酮(T)、LH。因此, KD治療可作為首選基礎(chǔ)治療手段,應在藥物治療前或伴隨藥物治療進行。此外, KD聯(lián)合二甲雙胍可提高胰島素敏感性。ZHANG X S等[38]在納入8項RCT研究(包括327例PCOS患者)的Meta分析中總結(jié)并建議PCOS患者,尤其是血清抗苗勒管激素(AMH)水平高的患者,最重要的治療是堅持長期低脂或者低碳干預,以及利用二甲雙胍提高胰島素敏感性的藥物治療。中醫(yī)藥在PCOS治療中發(fā)揮重要的作用,一項有80例參與者的中醫(yī)調(diào)周法聯(lián)合KD治療PCOS的臨床觀察研究[57]發(fā)現(xiàn),治療3個月后,中醫(yī)調(diào)周法聯(lián)合KD組BMI、LH、AMH 改善均顯著優(yōu)于單純中醫(yī)調(diào)周組、KD組、來曲唑組,同時中醫(yī)調(diào)周法聯(lián)合KD組妊娠率顯著提高。因此,在接受口服避孕藥、二甲雙胍和中藥治療的PCOS患者中同樣也可以開展KD治療。

4 KD干預PCOS的適應證、禁忌證、不良反應及對策

4.1 適應證

同時滿足以下2項條件: (1) 確診PCOS。根據(jù)2018年P(guān)COS中國治療指南,診斷標準為除月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或不規(guī)則陰道出血外,同時符合下列2項中的1項: ① 臨床表現(xiàn)高雄激素或高雄激素血癥; ② 超聲影像顯示為卵巢多囊樣表現(xiàn),排除其他導致雄激素過高和不正常排卵期的疾病。(2) 合并超重或者肥胖。BMI≥24 kg/m2或腰圍>85 cm或體脂率≥28%。

4.2 禁忌證

① 代謝禁忌: 肉毒堿缺乏癥,肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏癥,肉毒堿轉(zhuǎn)移酶Ⅱ缺乏癥,β-氧化酶缺乏癥,中鏈酰基脫氫酶缺乏癥,長鏈酰基脫氫酶缺乏癥,短鏈酰基脫氫酶缺乏癥,長鏈3-羥基脂酰輔酶缺乏癥,中鏈3-羥基脂酰輔酶缺乏癥,丙酮酸羧化酶缺乏癥,卟啉病等。

② 合并癥禁忌: 有泌尿系統(tǒng)結(jié)石、腎衰竭史或嚴重腎功能不全、家族性血脂異常、肝衰竭、慢性代謝性酸中毒、胰腺炎史、1型糖尿病、免疫性糖尿病、β細胞衰竭、2型糖尿病、活動性膽囊疾病、脂肪消化障礙、近期(<12個月)心肌梗死及腦梗死、心臟射血指數(shù)下降、不穩(wěn)定型心絞痛、心律失常等。

③ 口服藥物禁忌: 抗癲癇藥如唑尼沙胺、妥泰、乙酰唑胺等可引起酸中毒,糖尿病用藥如達格列凈、恩格列凈、卡格列凈等鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑通過使腎臟將更多葡萄糖排入尿液中來降低血糖,會增加被稱為正常血糖性酮癥的酸中毒風險,不應與高脂肪供能的KD聯(lián)用。

④ 特殊狀況禁忌: 正在感染者、進食困難者、長期臥床者、依從性低的患者。

4.3 不良反應及對策

(1) 低血糖: 采用“柔性生酮”的方式,在1～2周內(nèi)逐漸減少碳水化合物的攝入,能明顯減少低血糖反應的發(fā)生。血糖≥2.2 mmol/L時,若無癥狀可以不處理; 血糖<2.2 mmol/L時,可給予橙汁或口服葡萄糖等對癥處理。

(2) 虛弱、頭暈和疲勞: 疲勞、眩暈、乏力或顫抖的感覺可能是因為身體脫水和(或)礦物質(zhì)流失,及時補充礦物質(zhì)、水,日常補充綠葉蔬菜能明顯改善。

(3) 便秘: 便秘可能與缺乏碳水化合物、膳食纖維有關(guān),也可能與鎂缺乏和脫水有關(guān)。若生酮前存在便秘、憩室病或痔瘡,建議從營養(yǎng)方案開始就額外補充膳食纖維,可以使用甲氧氯普胺(胃復安)、鎂劑、益生元、益生菌等促進腸道蠕動的藥物來解決。

(4) 酮癥過度(血酮體≥5.0 mmol/L): 口服少量碳水化合物,可檢查二氧化碳結(jié)合力,也可進行血氣化驗; 若有中度以上酸中毒,可適當增加碳水化合物的比例,并進行對癥處理。

(5) 維生素和礦物質(zhì)缺乏: 受酮體的利尿作用和飲食控制影響,患者常伴有維生素和礦物質(zhì)的缺乏,水溶性維生素和礦物質(zhì)制劑的補充強烈推薦。

(7) 消化道副作用: 中鏈脂肪酸升高容易引起腸痙攣,或高含量的脂質(zhì)減緩胃排空,導致胃食管反流、惡心和嘔吐,可采用少食多餐方法,嚴重時可口服山莨菪堿片緩解癥狀。

(8) 脫水相關(guān)疾病: 生酮會增加排尿,可能導致脫水和電解質(zhì)流失過多,主要表現(xiàn)為口干、頭痛、頭暈、直立性低血壓、嗜睡和視覺障礙。可以增加飲水量(每天至少2 L),建議對有直立性低血壓者可適當增加鹽攝入量(增加2～3 g/d), 注意有高血壓、慢性腎病或慢性心力衰竭除外。額外服用鎂劑可以減輕肌肉痙攣和睡眠障礙。

(9) 口腔異味: 主要是機體酮水平,尤其是丙酮升高引起。咀嚼無糖口香糖,勤刷牙、多使用漱口水可以控制這種不適。

(10) 高尿酸血癥: 飲食中碳水化合物含量低,血漿尿酸水平通常會升高,在1～2周內(nèi)達到峰值,然后下降到基線,通常不需要特殊處理,2周后仍持續(xù)升高或未改善可停止KD。必須特別注意既往有痛風病史的患者,警惕病情惡化,尿酸升高即刻停止生酮。

(11) LDL升高: 主要是因高脂質(zhì)攝入,可以交替使用LCKD, 直到血脂恢復至正常水平。如果降低飲食中脂肪攝入并未改善,可聯(lián)合使用降膽固醇藥物,如他汀類藥物。

(12) 罕見的副作用: ① 低鈣血癥和骨損傷。鈣尿與凈酸排泄呈正相關(guān),建議生酮過程中攝入足夠的鈣(800 mg/d)和維生素D(10 μg/d), 并特別注意發(fā)生骨折風險較高的骨質(zhì)減少/骨質(zhì)疏松癥患者。② 尿路結(jié)石。生酮期間發(fā)生的慢性酸中毒、脫水和脂肪吸收不良易導致尿路結(jié)石。如果存在年輕發(fā)病、腎結(jié)石家族史、尿鈣與鉻比值>0.2等危險因素,則尿路結(jié)石更常見。建議攝入足夠的水(每天至少攝入2 L),同時口服檸檬酸鉀以使尿液保持堿化狀態(tài)。③ 膽結(jié)石。體質(zhì)量下降過快會導致高膽結(jié)石風險升高,與膽汁和膽固醇過飽而導致膽固醇結(jié)晶和結(jié)石形成,以及消化道蠕動減少導致的膽囊排空延遲相關(guān)。KD期間保持三餐定時定量的習慣,不應禁食過長時間。④ 脫發(fā)。負氮平衡是可能導致脫發(fā)的原因,當攝入蛋白質(zhì)不能滿足需求時,頭發(fā)就容易脫落和處在休眠期。然而,脫發(fā)是短暫的,可以增加蛋白質(zhì)(尤其是與頭發(fā)角蛋白L-胱苷酸合成相關(guān)的蛋氨酸)攝入量以保持氮平衡,有助于防止脫發(fā)。富含蛋氨酸的食物有家禽、大豆、燕麥、雞蛋。⑤ 低蛋白血癥。由碳水化合物限制而引起的糖原性消耗可能導致低蛋白血癥。將蛋白質(zhì)攝入量由1.0 g/(kg·d)增加到1.5 g/(kg·d), 食物來源多選擇優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì),例如蛋、奶及其制品、肉、水產(chǎn)、大豆及其制品。

5 KD干預流程

① 根據(jù)適應證篩選符合標準的患者。

② 進行KD前的評估,主要包括一般資料、安全性指標和查體指標。一般資料包括人口學資料(年齡、性別、身高、民族、職業(yè)等)、臨床資料(病程、治療史、合并疾病及藥物使用史等)、膳食調(diào)查、飲食行為、運動習慣以及心理評估; 安全性指標及查體指標包括禁忌證排查、血液生化(肝功能、腎功能)、血常規(guī)、甲狀腺功能、OGTT、血脂、血糖、血壓、腰圍、人體成分分析、體脂成分分析和肝、膽、胰、脾、腎等臟器的超聲檢查等。

③ 告知KD的風險及簽署醫(yī)學減重知情同意書。

④ 生酮方案選擇: 根據(jù)患者飲食習慣、健康狀況、活動能力、依從性等選擇個性化KD方案及生活干預方案。

⑤ 主要療效指標: 女性激素6項、月經(jīng)周期、經(jīng)量、經(jīng)期、婦科超聲、肝膽胰超聲、甲狀腺功能、血酮、血糖、OGTT、血脂、尿酮、腰圍、人體成分分析、體脂成分分析等。次要療效指標包括營養(yǎng)素測定、骨密度等。不良反應的記錄與處理: 與患者交流主觀感受,包括食欲、不適癥狀等。

⑥ 制訂KD穩(wěn)定期、過渡期與恢復正常飲食期的方案。

6 專家推薦意見

① KD可應用于PCOS患者,尤其是超重/肥胖患者的減重管理。體質(zhì)量下降與腰圍降低、體脂率降低同等重要,患者的腰圍變化、體脂率變化也不可忽視。

② KD需要在經(jīng)過專門培訓的醫(yī)生或營養(yǎng)師的指導下進行,營養(yǎng)狀況、體脂、體脂率、肌肉量、血營養(yǎng)素水平等營養(yǎng)指標需要定期監(jiān)測。

③ KD干預PCOS的過程中,應采取多學科聯(lián)合診治的方法。由婦科醫(yī)生掌握并監(jiān)測患者的婦科內(nèi)分泌狀況和子宮內(nèi)膜的變化情況。營養(yǎng)師對患者的營養(yǎng)狀況進行監(jiān)測,提出營養(yǎng)方案,對患者的血糖、血酮體、尿酮等進行日常監(jiān)測。

④ KD干預期可以通過多種形式進行日常監(jiān)控,遠程、在線、在線組團等管理生活方式干預在治療PCOS方面是可行、可接受且有更廣闊應用前景的。

⑤ 啟動KD應以“柔性生酮”方式, 1～2周逐步減少碳水化合物比例,增加脂肪供能比。KD時可利用碳水化合物攝入量應不超過50 g/d。

⑥ 傳統(tǒng)KD的三大營養(yǎng)素供能比通常為脂肪70%～75%, 碳水化合物3%～5%, 蛋白質(zhì)20%～27%。LCKD每日總攝入量500～800 kcal, 低碳水化合物含量<50 g/d, 蛋白質(zhì)1.0～1.5 g/kg理想體質(zhì)量,脂肪15～30 g/d, 其中脂質(zhì)主要來自橄欖油(20 g/d)。能量供應參照實際測得的基礎(chǔ)代謝(間接測熱法、生物電阻抗法)或公式法計算。在遵循這一原則的基礎(chǔ)上,營養(yǎng)師應定期根據(jù)患者的飲食習慣、食物偏好定制食譜,以提高和保證患者的依從性,確保KD干預的順利進行。

⑦ KD盡量保持食物的多樣性,建議每日吃12種以上的食物,每周至少25種。主食多以含有B族維生素和膳食纖維的全谷類食物為主,可攝入大量深色非淀粉類蔬菜,適量攝入優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)如蛋、禽肉、水產(chǎn)、奶及其制品、大豆及其制品,油脂選擇中鏈不飽和脂肪酸要占到50%以上。如果選擇LCKD, 建議以橄欖油為主。避免含有高飽和脂肪的食物,同時避免過度加工的食物。

⑧ 足量飲水,每日保證2 L及以上的飲水量。

⑨ 根據(jù)身體狀況,每周進行不少于5次中等強度的身體活動,累計150 min以上。其中,應該不少于3次的抗阻運動,每次抗阻運動不少于15 min。避免長時間久坐,適宜運動配以合理營養(yǎng)在提高骨質(zhì)量及維持瘦體質(zhì)量具有重要作用。

⑩ KD為治療性飲食,患者BMI<24 kg/m2即可停止KD干預。KD治療過程中,患者一旦懷孕,應立即停止KD, 改為平衡膳食模式。KD的停止需進行2～3周的退酮過程,逐漸回歸均衡飲食。KD治療結(jié)束后,轉(zhuǎn)為均衡飲食,仍需進行長期膳食管理,才能使體質(zhì)量維持在正常水平,降低再次發(fā)生肥胖的概率。