生酮飲食干預多囊卵巢綜合征中國專家共識(2022年修訂版)

蔡 華, 白文佩, 郁 琦, 阮祥燕, 楊 欣, 馮力民, 顧 蓓, 李 健,吳 潔, 張 琚, 郝麗娟, 周寒鷹0, 楊 蕊, 高洪偉, 陳 瑛,張 煒, 黃元華, 張 潔, 曲慶蘭, 王允芳, 解雁飛, 崔玉倩,李增寧, 郭增清0, 周 莉, 宋新娜, 張片紅, 馬向華, 鄭 璇,翁 敏, 朱翠鳳, 陳秋霞, 戴民慧, 黃曉莉, 江 波

(1. 湖南省人民醫院/湖南師范大學附屬第一醫院, 湖南 長沙, 410005; 2. 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院, 北京, 100038; 3. 中國醫學科學院北京協和醫院, 北京, 100005; 4. 首都醫科大學附屬北京婦產醫院, 北京, 100006; 5. 北京大學人民醫院, 北京, 100044; 6. 首都醫科大學附屬北京天壇醫院, 北京, 100050; 7. 江蘇省人民醫院/南京醫科大學第一附屬醫院, 江蘇 南京, 210029; 8. 四川省婦幼保健院, 四川 成都, 610031; 9. 重慶市婦幼保健院, 重慶, 400013; 10. 陜西省西安市西北婦女兒童醫院, 陜西 西安, 710061;11. 北京大學第三醫院, 北京, 100083; 12. 復旦大學附屬婦產科醫院, 上海, 200011; 13. 海南醫學院第一附屬醫院, 海南 ?？? 570102; 14. 遼寧省大連市婦女兒童醫療中心, 遼寧 大連, 116037; 15. 煙臺毓璜頂醫院, 山東 煙臺, 264000; 16. 寧夏回族自治區婦幼保健院, 寧夏 銀川, 750001; 17. 延安大學附屬醫院, 陜西 延安, 716000; 18. 山東大學齊魯醫院, 山東 濟南, 250012; 19. 河北醫科大學第一醫院/口腔醫院, 河北 石家莊, 050031; 20. 福建醫科大學腫瘤臨床醫學院/福建省腫瘤醫院, 福建 福州, 350005; 21. 蘇州大學附屬第一醫院, 江蘇 蘇州, 215031; 22. 浙江大學醫學院附屬第二醫院, 浙江 杭州, 310009; 23. 海軍軍醫大學第一附屬醫院, 上海, 200433; 24. 昆明醫科大學第一附屬醫院, 云南 昆明, 650032; 25. 南方醫科大學深圳醫院, 廣東 深圳, 518110; 26. 浙江中醫藥大學附屬第二醫院/浙江省新華醫院, 浙江 杭州, 310005; 27. 中南大學湘雅醫院, 湖南 長沙, 410008)

1 前 言

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性最常見的婦科內分泌疾病之一,全球發病率為5%～20%[1], 在中國近10年來的發病率呈上升趨勢[2]。PCOS的主要臨床特征包括高雄激素血癥、無排卵、胰島素抵抗(IR)、高胰島素血癥、月經異常和生殖障礙,并與代謝綜合征、心腦血管疾病、腫瘤以及2型糖尿病的發病率增加有關[3]。2018年在《實用臨床醫藥雜志》發布的《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4]建議,飲食、運動和行為干預等健康生活方式管理應作為PCOS患者首選的一線治療方法。傳統飲食、運動干預對超重/肥胖PCOS患者而言,效果緩慢且周期過長,患者依從性低,直接影響干預效果。生酮飲食(KD)是一種以低碳水化合物、高脂肪、適量蛋白質為特點的飲食結構,起初被廣泛用于癲癇治療,隨著研究的不斷深入, KD干預被證實具有減脂、改善IR、減輕脂肪肝嚴重程度、抗氧化、抗凋亡等作用,在肥胖、2型糖尿病及多種神經系統疾病干預中均有一定的應用[5]。

2019年,中國婦科專家和營養專家依據當時已有的循證醫學證據,編制并在《實用臨床醫藥雜志》發布了《生酮飲食干預多囊卵巢綜合征中國專家共識(2018年版)》[6](以下簡稱《2018年版共識》),得到了婦科、內分泌、營養、代謝及相關專業領域人員的肯定,并根據《2018年版共識》制定了《多囊卵巢綜合征生酮飲食治療臨床路徑》[7], 在臨床中廣泛應用。鑒于近5年中KD治療在安全性和應用范圍方面均出現了大量新的臨床數據,尤其自《2018年版共識》發布后,中國更新了多項臨床研究證據,專家組決定對上一版共識進行適時修訂,為臨床醫生提供更為科學合理的診療意見和方法。相較于《2018年版共識》,《生酮飲食干預多囊卵巢綜合征中國專家共識(2022年修訂版)》對下列內容進行了更新: ① 更新了中國PCOS患病率的研究數據; ② 增加了PCOS代謝綜合征與飲食干預的臨床證據; ③ 增加了KD改善PCOS的循證證據及中國臨床研究證據; ④ 增加了KD對與PCOS相關代謝綜合征影響的循證醫學證據; ⑤ 提供了短期和長期KD有效性和安全性的證據; ⑥增加了低能量生酮飲食(LCKD)在PCOS中的應用及安全性證據; ⑦ 增加了PCOS治療常用藥物聯合KD干預的證據; ⑧ 完善了KD干預PCOS的適應證、禁忌證、不良反應及對策; ⑨ 完善了KD食物種類的選擇及操作方法建議。

2 PCOS的流行病學特征

根據中國PCOS的流行病學數據,可以將中國PCOS流行特征概括為“三高一低”,即發病率高、高雄激素血癥患者比率高、繼發代謝綜合征比率高和重視程度低。

2.1 PCOS發病率高

PCOS是最常見的婦科內分泌疾病之一,中國發病率高并呈逐年上升趨勢[8]。2013年的一項針對中國10個省市16 886名社區育齡期婦女的流行病學調查[9]顯示, PCOS患病率為5.61%。此后,各地流行病學調查研究發現PCOS發病率呈上升趨勢,例如2014年成都地區報道的PCOS患病率為7.1%[10], 北京大興地區2019年在1 781例16～30歲女性中確診PCOS者173例,發病率為9.71%[11]。一項在2010年和2020年包含28 739名受訪者的連續2次在全國范圍內的流行病學調查[2]發現, PCOS患病率由2010年的5.6%上升至2020年的8.6%。2021年WU Q等[12]匯總了69項研究包括154 599名參與者的Meta分析顯示,中國最新PCOS患病率上升至10.01%。

2.2 高雄激素血癥患者比率高

中國PCOS患者中,高雄激素血癥患病率高達85%[9], 主要臨床表現為月經周期紊亂、不孕、多毛和(或)痤瘡。PCOS患者在過量的雄激素如游離睪酮的作用下,可出現稀發排卵或者不排卵的現象。IR引起的高胰島素血癥可降低性激素結合蛋白(SHBG)的表達,導致高雄激素血癥的發生[13]。同時,雄激素又可誘導脂肪組織,特別是腹部脂肪組織的堆積,促進腹型肥胖的發生,加重皮下脂肪組織中的IR[14]。

一項包括20個隨機對照試驗(共納入1 113名參與者)的Meta分析[15]顯示,飲食干預可以改善PCOS患者的性激素水平,增加SHBG、降低總睪酮(TT), 同時也可以改善生育結局,增加妊娠、排卵和月經規律率,降低流產率; 飲食干預時間>6個月的參與者與干預3～6個月、<3個月的參與者相比,改善效果更為明顯。

2.3 繼發代謝綜合征比率高

繼發代謝綜合征如超重/肥胖、IR、高脂血癥、高尿酸血癥、非酒精性脂肪性肝病和心血管病均在PCOS患者中發病率升高。APRIDONIDZE T等[16]研究發現,有43%的成年女性和近1/3的青少年PCOS患者合并代謝功能障礙; LI J等[17]研究發現,在947例PCOS患者中,153例(16.2%)被診斷為代謝綜合征,其中胰島抵抗和超重/肥胖是PCOS患者中最常見的代謝功能障礙。

2.3.1 超重/肥胖: 約80%的PCOS患者存在體質量指數(BMI)高(≥24 kg/m2)、腰圍大(>85 cm)、體脂率高(>28%)而達到超重或肥胖標準[18]。超重/肥胖是月經不規律、高雄激素血癥、多毛癥等的高風險因素。中國的調查研究[19]表明, PCOS患者的整體肥胖率為31.47%, 其中腹型肥胖率為48.25%。超重/肥胖的影響程度高于PCOS疾病本身,是PCOS和代謝綜合征發生的獨立影響因素[20]。超重/肥胖的診斷不僅要計算BMI, 在PCOS患者中還應測量腰圍或者應用人體成分分析儀測量體脂率,以免漏診。

80%的PCOS患者可發生腹型肥胖,其脂肪組織主要分布在腹部皮下和腹腔內,脂肪組織中的芳香化酶將雄烯二酮轉化為生物學活性更強的睪酮和雌酮,并與高雄激素血癥有關[21]。一項納入16項隊列研究(包括14項回顧性隊列研究和2項前瞻性隊列研究)的共有11 314名參與者的Meta分析[22]顯示,孕前超重/肥胖PCOS患者的流產率顯著增加。因此,育齡期超重/肥胖的PCOS女性在嘗試妊娠前減重不僅能顯著改善高雄激素血癥,而且能改善妊娠結局。包括飲食管理、體育鍛煉和行為干預在內的全生活方式管理對超重/肥胖者可發揮良好的減重效果[23],其中飲食管理主要包括調整飲食結構中主要的營養成分比例,適當限制碳水化合物和飽和脂肪的攝入,監測能量的攝入以及健康合理的食物選擇是飲食管理的主要組成部分[24]。

2.3.2 IR: IR在PCOS患者中發病率高,有多達75%的非肥胖女性和多達95%的肥胖型PCOS患者存在IR[25]。IR是指細胞對胰島素的敏感度下降,機體代償性地產生較多胰島素。高胰島素水平不僅通過上調17α-羥化酶的活性來促進雄激素前體的合成,而且能通過降低肝臟SHBG而增加血液中的游離睪酮水平。胰島素還通過促性腺激素釋放激素(GnRH)的釋放增加來提高促黃體生成素(LH)/促卵泡刺激素(FSH)比例,增加雄激素的合成和分泌,抑制卵泡發育和成熟。出現IR的PCOS患者的空腹血糖與糖化血紅蛋白(HbA1c)基本在正常范圍內,可推薦進行口服葡萄糖耐量(OGTT)試驗檢查,以免漏診[26]。

IR的發生機制十分復雜,通常與肥胖、代謝異常、基因表達改變、微量元素缺乏、瘦素抵抗等有關。因此,降低體質量、改善糖脂代謝、補充微量元素等均有利于改善患者的IR[27]。一項共納入19項隨機對照試驗(1 193名參與者)的Meta分析顯示,飲食干預是緩解IR的有效的、可接受的和安全的治療手段,與改善PCOS患者IR、空腹胰島素及C肽、空腹血糖、BMI、體質量和腰圍顯著相關。與降糖藥二甲雙胍相比,單純飲食干預對胰島素調節具有相同的作用[28]。

2.4 重視程度低

PCOS患者的生活方式干預相關治療目前仍困難重重,單純內分泌藥物治療效果欠佳。仍有不少醫學界人士認為 PCOS是一種良性但不能治愈的疾病,并不予以重視,患者容易喪失治療信心。然而,生活方式干預可以改善超重/肥胖PCOS女性的性激素水平、胰島素水平,降低體質量、縮小腰圍[29],還可以改善抑郁,提高生活質量[30]。中國醫學會[4]、美國婦產科學會(ACOG)[31]和國際循證指南[32]均建議,在PCOS治療過程中應評估肥胖及代謝風險因素,包括BMI、腰圍、OGTT和血脂等。然而,一項針對中國生殖內分泌科和婦產科醫生的調查研究[33]發現,臨床上BMI是最常見的肥胖診斷標準,僅有1.3%的參與者被測量腰圍以確定腹型肥胖,僅42.5%的肥胖PCOS參與者同時進行了OGTT和人體成分分析。因此,需要增強醫生對PCOS患者的肥胖及代謝疾病治療的重視程度,并堅持將生活方式干預作為治療PCOS 和PCOS合并代謝疾病的一線治療手段,其中KD是一種依從性好且高效的干預治療方法,應在專業人員的監測下推廣應用。

3 KD的原理及應用

KD是低碳水化合物、高脂肪與適量蛋白質組成的特殊飲食模式,既往發現其對神經系統疾病、肥胖、2型糖尿病、癌癥、腸道疾病和呼吸系統疾病有治療作用[34]。生酮狀態下,機體供能模式從原來的以葡萄糖為主切換為以酮體為主的形式,肝臟將脂肪酸β氧化產生的乙酰輔酶A兩兩縮合為乙酰乙酸而合成酮體,該過程促進了脂肪的分解代謝,將不溶于水的甘油三酯轉變為可溶于水的酮體釋放入血供肝外組織利用。KD不僅減少了餐后胰島素分泌,還通過誘導體質量減輕和內臟脂肪減少來逆轉IR, 從而幫助恢復胰島素的功能[35]。同時,機體酮體的升高有助于抑制食欲,從而從多方面達到減重減脂的目的[36]。KD的三大營養素比例目前并沒有一種嚴格的標準,常見的KD模式中平均每天總能量中有70%～80%來源于脂肪,僅有5%～10%來源于碳水化合物和10%～20%來源于蛋白質。

3.1 KD在PCOS治療中的循證醫學證據

KD對患有PCOS的女性有積極的影響。2005年的美國前瞻性研究[37]證實KD對肥胖PCOS患者有改善性激素、減輕體質量的效果; 在對診斷為肥胖(BMI>27 kg/m2)的11例PCOS女性患者進行為期6個月的KD治療后,患者空腹血清胰島素從平均23.5 μIU/mL降至8.2 μIU/mL, LH與FSH比值由2.23降為1.21, 游離雄激素睪酮水平從2.19 ng/dL降至1.70 ng/dL; 此外,受試患者平均體質量減輕了12.1%, BMI下降了4.0 kg/m2。2018年對8項PCOS飲食干預的RCT研究進行Meta分析[38]顯示,納入的327名參與者降低了飲食中碳水化合物的比例(碳水化合物供能<40%), 其BMI、胰島素抵抗的穩態模型評估(HOMA-IR)、總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)有顯著降低,干預4周以上的試驗發現降低碳水化合物比例可以改善FSH、SHBG和睪酮水平。2020年PAOLI A等[39]進行為期12周的單臂研究得出了相似的結論,未接受PCOS藥物治療的情況下,遵循地中海式KD, 每天攝入能量1 600～1 700 kcal, 飲食成分約為碳水化合物20 μg(供能比<5%)、脂肪130 g(供能比約70%)和蛋白質1.2 g/kg; 試驗中不限綠葉蔬菜、十字花科蔬菜、西葫蘆、黃瓜和茄子攝入,適量攝入魚類和其他肉類、乳制品,少量攝入雞蛋(120 g肉類或2個雞蛋); 試驗結束時,參與者的體質量(平均下降9.43 kg)、BMI(平均下降3.35 kg/m2)下降顯著。參與者的FBS、血清胰島素、HOMA-IR、TGs、TC和LDL也顯著下降, HDL顯著升高; 激素也得到明顯改善,LH與FSH比值顯著降低,總LH、硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)和游離睪酮也顯著降低,而雌激素、孕酮和SHBG增加。MISSEL A L等[40]利用網絡課程遠程管理PCOS患者KD的前瞻性研究表明,隨著科技的發展, KD干預方式呈多元化,參與者滿意度很高,管理者更易于監督和回訪。

3.2 中國KD在PCOS治療中的研究證據

中國依據《2018年版共識》和臨床路徑,近期已展開多項臨床研究探討KD對PCOS患者的影響。李健等[41]研究發現, KD對超重/肥胖PCOS患者的月經及生育力有正向影響; 研究共納入52例超重/肥胖PCOS受試者,按照PCOS的KD治療臨床路徑給予規范KD干預; 碳水化合物攝入量不超過50 g/d, 脂肪供能比70%～75%, 碳水化合物供能比3%～5%, 蛋白質占20%～27%。經過12周KD干預后停止并持續觀察1年發現,接受KD的受試者體質量下降、月經周期縮短、月經紊亂、不孕癥均得到改善,孕期合并癥減少,妊娠率達到了51.72%。同一研究組另一項研究[42]納入超重/肥胖PCOS患者51例,給予KD干預4周后發現患者維生素D水平從(16.37±5.67) ng/mL升高至(21.72±6.64) ng/mL, 維生素D水平不足或缺乏比率由82.35%降至45.10%。YANG M K等[43]研究發現, KD對不同尿酸濃度的超重/肥胖PCOS患者均有益,給予12周干預后,尿酸原本正常組的體質量減少更明顯。鄭小莉等[44]通過一項臨床RCT研究發現, KD中改良阿特金斯飲食(MAD)對超重/肥胖PCOS有顯著改善患者糖脂代謝、提升自然受孕率和減少不良反應發生的影響; 改良MAD療法的首月碳水化合物以15 g/d為標準, 1個月后調整為20～30 g/d, 脂肪/(蛋白質+碳水化合物)比例設置為1∶1或2∶1, 且不對能量、蛋白質和液體的攝入有規定; 研究共納入80例受試者,分為2組各40例,進行為期3個月干預后,觀察2組體質量、BMI、體脂率、腰圍、肌肉量及內臟脂肪,發現MAD組均低于對照組,而肌肉量水平高于對照組; 干預后1、2、3個月, 2組性激素水平均呈下降趨勢且MAD組低于對照組; MAD組自然成功受孕率(17.5%)高于對照組(2.5%), 不良反應發生率(5.0%)低于對照組(20.0%)。MEI S S等[45]進行了一項為期12周的RCT研究,將納入的72例超重PCOS患者隨機分配到兩種能量受限飲食模式組,即地中海式KD和低脂飲食,結果發現地中海式KD是超重PCOS患者的良好治療方法,月經周期、人體測量參數、內分泌水平改善效果顯著優于低脂飲食組。

3.3 KD有效性和安全性證據

低碳水化合物飲食(包括KD)的安全性及長期有效性一直存在爭論。2020年一項合并23項RCT研究(共納入1 357例2型糖尿病參與者)的Meta分析[46]發現,堅持低碳/KD飲食6個月的患者的體質量減輕、甘油三酯和胰島素敏感性有顯著的臨床改善; 相比治療2型糖尿病的其他飲食(例如低脂飲食),低碳/KD有更高的糖尿病緩解率,同時不良后果發生率并不會升高; 而干預12個月及以上有益影響將下降。GARDNER C D等[47]納入609例無糖尿病肥胖成年人進行RCT試驗,比較低脂飲食與低碳水化合物飲食對體質量變化的影響,參與者通過長達12個月的干預,低脂組與低碳組體質量變化分別平均減少5.3 kg和6.0 kg, 差異無統計學意義(P>0.05); 1年期間有18例不良事件或嚴重不良事件,例如2例腎結石和若干例低血糖,均勻分布在2個飲食組中。因此,在肥胖人群中,長期(12個月)降低碳水化合物比例并未較其他飲食模式增加更多不良風險。OTTEN J等[48]一項更長時間(24個月)的RCT研究顯示,不限能量的低碳高脂肪飲食較健康飲食對絕經后肥胖女性體質量減輕和體脂率降低影響更顯著,且無不良事件報道。中國研究者利用“柔性生酮”方法, KD治療期間Ⅰ級不良反應發生率為22.2%, 主要為便秘、疲勞及高尿酸血癥,經適應1～2周、休息及飲食調整后均明顯改善。研究[49]證明KD干預可能是PCOS患者安全有效的體質量管理方式之一,并可以使PCOS患者的月經周期趨于正常。雖然長期的安全性和有效性有待進一步研究明確,但現有研究表明, 3～6個月的KD對PCOS和代謝性疾病(尤其是超重/肥胖)的改善是有效且安全的。

3.4 LCKD飲食安全性證據及在PCOS治療中的應用

PCOS是一種需要長期治療的慢性代謝性疾病,對長期高脂肪KD的潛在副作用和安全性有待進一步研究[50]。LCKD降低了每日總攝入量(500～800 kcal), 特點是低碳水化合物含量<50 g/d、蛋白質1.0～1.5 g/kg理想體質量、脂肪15～30 g/d, 這樣身體既能有效產生酮體,也不需要攝入過多脂肪,并且脂質主要來自橄欖油(20 g/d), 這與地中海飲食中脂肪來源與量非常相似[51]。歐洲營養學、臨床營養學協會和肥胖協會提出將LCKD作為抗藥性癲癇、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖以及減重手術前減重的有效治療手段[52]。對比相同能量的低能量飲食, LCKD對體質量、糖脂代謝、內臟脂肪、脂肪肝分數有更為顯著的改善[53]。CASTELLANA M等[54]一項納入12項RCT研究(包括801例超重/肥胖患者)的Meta分析結果顯示, LCKD對體質量、BMI和腰圍有很明顯的影響,并能改善HbA1c、總膽固醇、甘油三酯、天門冬氨酸轉氨酶(AST)、谷氨酸-丙酮酸轉氨酶(ALT)、谷氨酰轉移酶(GGT)、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP); 生酮期早期獲得的改善效果在長達2年的隨訪中穩定且不增加不良反應率。此外,對比高脂肪占比的KD,接受LCKD干預的患者血脂指標如LDL、HDL、血清肌酐、血清尿酸和血清鉀無變化,安全性得到了驗證。因此,LCKD可能有助于肥胖PCOS患者減重和改善代謝疾病。CINCIONE R I等[55]對肥胖PCOS患者基于乳清、植物蛋白和動物蛋白的LCKD的RCT研究表明, 45 d的600 kcal能量LCKD可以改善人體測量和生化指數,如LH、FSH、SHBG、胰島素敏感性和HOMA-IR。因此, LCKD或可作為超重/肥胖,尤其是合并血脂異常和心血管疾病的PCOS患者的有效飲食干預手段。

3.5 KD聯合PCOS藥物治療的證據

確診PCOS后,除了生活方式干預外,還需要使用藥物來調整月經、治療高雄激素血癥和改善代謝綜合征[4]。復方口服避孕藥(COC)是治療PCOS的一線藥物,可有效降低雄激素水平并恢復正常月經周期。一項納入60例超重/肥胖PCOS患者的以KD聯合COC炔雌醇環丙孕酮片治療的研究[56]證實, KD干預至BMI達標后,采用炔雌醇環丙孕酮治療可進一步改善血清雌二醇(E2)、FSH、睪酮(T)、LH。因此, KD治療可作為首選基礎治療手段,應在藥物治療前或伴隨藥物治療進行。此外, KD聯合二甲雙胍可提高胰島素敏感性。ZHANG X S等[38]在納入8項RCT研究(包括327例PCOS患者)的Meta分析中總結并建議PCOS患者,尤其是血清抗苗勒管激素(AMH)水平高的患者,最重要的治療是堅持長期低脂或者低碳干預,以及利用二甲雙胍提高胰島素敏感性的藥物治療。中醫藥在PCOS治療中發揮重要的作用,一項有80例參與者的中醫調周法聯合KD治療PCOS的臨床觀察研究[57]發現,治療3個月后,中醫調周法聯合KD組BMI、LH、AMH 改善均顯著優于單純中醫調周組、KD組、來曲唑組,同時中醫調周法聯合KD組妊娠率顯著提高。因此,在接受口服避孕藥、二甲雙胍和中藥治療的PCOS患者中同樣也可以開展KD治療。

4 KD干預PCOS的適應證、禁忌證、不良反應及對策

4.1 適應證

同時滿足以下2項條件: (1) 確診PCOS。根據2018年PCOS中國治療指南,診斷標準為除月經稀發、閉經或不規則陰道出血外,同時符合下列2項中的1項: ① 臨床表現高雄激素或高雄激素血癥; ② 超聲影像顯示為卵巢多囊樣表現,排除其他導致雄激素過高和不正常排卵期的疾病。(2) 合并超重或者肥胖。BMI≥24 kg/m2或腰圍>85 cm或體脂率≥28%。

4.2 禁忌證

① 代謝禁忌: 肉毒堿缺乏癥,肉毒堿棕櫚酰基轉移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏癥,肉毒堿轉移酶Ⅱ缺乏癥,β-氧化酶缺乏癥,中鏈酰基脫氫酶缺乏癥,長鏈?；摎涿溉狈ΠY,短鏈?；摎涿溉狈ΠY,長鏈3-羥基脂酰輔酶缺乏癥,中鏈3-羥基脂酰輔酶缺乏癥,丙酮酸羧化酶缺乏癥,卟啉病等。

② 合并癥禁忌: 有泌尿系統結石、腎衰竭史或嚴重腎功能不全、家族性血脂異常、肝衰竭、慢性代謝性酸中毒、胰腺炎史、1型糖尿病、免疫性糖尿病、β細胞衰竭、2型糖尿病、活動性膽囊疾病、脂肪消化障礙、近期(<12個月)心肌梗死及腦梗死、心臟射血指數下降、不穩定型心絞痛、心律失常等。

③ 口服藥物禁忌: 抗癲癇藥如唑尼沙胺、妥泰、乙酰唑胺等可引起酸中毒,糖尿病用藥如達格列凈、恩格列凈、卡格列凈等鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑通過使腎臟將更多葡萄糖排入尿液中來降低血糖,會增加被稱為正常血糖性酮癥的酸中毒風險,不應與高脂肪供能的KD聯用。

④ 特殊狀況禁忌: 正在感染者、進食困難者、長期臥床者、依從性低的患者。

4.3 不良反應及對策

(1) 低血糖: 采用“柔性生酮”的方式,在1～2周內逐漸減少碳水化合物的攝入,能明顯減少低血糖反應的發生。血糖≥2.2 mmol/L時,若無癥狀可以不處理; 血糖<2.2 mmol/L時,可給予橙汁或口服葡萄糖等對癥處理。

(2) 虛弱、頭暈和疲勞: 疲勞、眩暈、乏力或顫抖的感覺可能是因為身體脫水和(或)礦物質流失,及時補充礦物質、水,日常補充綠葉蔬菜能明顯改善。

(3) 便秘: 便秘可能與缺乏碳水化合物、膳食纖維有關,也可能與鎂缺乏和脫水有關。若生酮前存在便秘、憩室病或痔瘡,建議從營養方案開始就額外補充膳食纖維,可以使用甲氧氯普胺(胃復安)、鎂劑、益生元、益生菌等促進腸道蠕動的藥物來解決。

(4) 酮癥過度(血酮體≥5.0 mmol/L): 口服少量碳水化合物,可檢查二氧化碳結合力,也可進行血氣化驗; 若有中度以上酸中毒,可適當增加碳水化合物的比例,并進行對癥處理。

(5) 維生素和礦物質缺乏: 受酮體的利尿作用和飲食控制影響,患者常伴有維生素和礦物質的缺乏,水溶性維生素和礦物質制劑的補充強烈推薦。

(7) 消化道副作用: 中鏈脂肪酸升高容易引起腸痙攣,或高含量的脂質減緩胃排空,導致胃食管反流、惡心和嘔吐,可采用少食多餐方法,嚴重時可口服山莨菪堿片緩解癥狀。

(8) 脫水相關疾病: 生酮會增加排尿,可能導致脫水和電解質流失過多,主要表現為口干、頭痛、頭暈、直立性低血壓、嗜睡和視覺障礙?？梢栽黾语嬎?每天至少2 L),建議對有直立性低血壓者可適當增加鹽攝入量(增加2～3 g/d), 注意有高血壓、慢性腎病或慢性心力衰竭除外。額外服用鎂劑可以減輕肌肉痙攣和睡眠障礙。

(9) 口腔異味: 主要是機體酮水平,尤其是丙酮升高引起。咀嚼無糖口香糖,勤刷牙、多使用漱口水可以控制這種不適。

(10) 高尿酸血癥: 飲食中碳水化合物含量低,血漿尿酸水平通常會升高,在1～2周內達到峰值,然后下降到基線,通常不需要特殊處理,2周后仍持續升高或未改善可停止KD。必須特別注意既往有痛風病史的患者,警惕病情惡化,尿酸升高即刻停止生酮。

(11) LDL升高: 主要是因高脂質攝入,可以交替使用LCKD, 直到血脂恢復至正常水平。如果降低飲食中脂肪攝入并未改善,可聯合使用降膽固醇藥物,如他汀類藥物。

(12) 罕見的副作用: ① 低鈣血癥和骨損傷。鈣尿與凈酸排泄呈正相關,建議生酮過程中攝入足夠的鈣(800 mg/d)和維生素D(10 μg/d), 并特別注意發生骨折風險較高的骨質減少/骨質疏松癥患者。② 尿路結石。生酮期間發生的慢性酸中毒、脫水和脂肪吸收不良易導致尿路結石。如果存在年輕發病、腎結石家族史、尿鈣與鉻比值>0.2等危險因素,則尿路結石更常見。建議攝入足夠的水(每天至少攝入2 L),同時口服檸檬酸鉀以使尿液保持堿化狀態。③ 膽結石。體質量下降過快會導致高膽結石風險升高,與膽汁和膽固醇過飽而導致膽固醇結晶和結石形成,以及消化道蠕動減少導致的膽囊排空延遲相關。KD期間保持三餐定時定量的習慣,不應禁食過長時間。④ 脫發。負氮平衡是可能導致脫發的原因,當攝入蛋白質不能滿足需求時,頭發就容易脫落和處在休眠期。然而,脫發是短暫的,可以增加蛋白質(尤其是與頭發角蛋白L-胱苷酸合成相關的蛋氨酸)攝入量以保持氮平衡,有助于防止脫發。富含蛋氨酸的食物有家禽、大豆、燕麥、雞蛋。⑤ 低蛋白血癥。由碳水化合物限制而引起的糖原性消耗可能導致低蛋白血癥。將蛋白質攝入量由1.0 g/(kg·d)增加到1.5 g/(kg·d), 食物來源多選擇優質蛋白質,例如蛋、奶及其制品、肉、水產、大豆及其制品。

5 KD干預流程

① 根據適應證篩選符合標準的患者。

② 進行KD前的評估,主要包括一般資料、安全性指標和查體指標。一般資料包括人口學資料(年齡、性別、身高、民族、職業等)、臨床資料(病程、治療史、合并疾病及藥物使用史等)、膳食調查、飲食行為、運動習慣以及心理評估; 安全性指標及查體指標包括禁忌證排查、血液生化(肝功能、腎功能)、血常規、甲狀腺功能、OGTT、血脂、血糖、血壓、腰圍、人體成分分析、體脂成分分析和肝、膽、胰、脾、腎等臟器的超聲檢查等。

③ 告知KD的風險及簽署醫學減重知情同意書。

④ 生酮方案選擇: 根據患者飲食習慣、健康狀況、活動能力、依從性等選擇個性化KD方案及生活干預方案。

⑤ 主要療效指標: 女性激素6項、月經周期、經量、經期、婦科超聲、肝膽胰超聲、甲狀腺功能、血酮、血糖、OGTT、血脂、尿酮、腰圍、人體成分分析、體脂成分分析等。次要療效指標包括營養素測定、骨密度等。不良反應的記錄與處理: 與患者交流主觀感受,包括食欲、不適癥狀等。

⑥ 制訂KD穩定期、過渡期與恢復正常飲食期的方案。

6 專家推薦意見

① KD可應用于PCOS患者,尤其是超重/肥胖患者的減重管理。體質量下降與腰圍降低、體脂率降低同等重要,患者的腰圍變化、體脂率變化也不可忽視。

② KD需要在經過專門培訓的醫生或營養師的指導下進行,營養狀況、體脂、體脂率、肌肉量、血營養素水平等營養指標需要定期監測。

③ KD干預PCOS的過程中,應采取多學科聯合診治的方法。由婦科醫生掌握并監測患者的婦科內分泌狀況和子宮內膜的變化情況。營養師對患者的營養狀況進行監測,提出營養方案,對患者的血糖、血酮體、尿酮等進行日常監測。

④ KD干預期可以通過多種形式進行日常監控,遠程、在線、在線組團等管理生活方式干預在治療PCOS方面是可行、可接受且有更廣闊應用前景的。

⑤ 啟動KD應以“柔性生酮”方式, 1～2周逐步減少碳水化合物比例,增加脂肪供能比。KD時可利用碳水化合物攝入量應不超過50 g/d。

⑥ 傳統KD的三大營養素供能比通常為脂肪70%～75%, 碳水化合物3%～5%, 蛋白質20%～27%。LCKD每日總攝入量500～800 kcal, 低碳水化合物含量<50 g/d, 蛋白質1.0～1.5 g/kg理想體質量,脂肪15～30 g/d, 其中脂質主要來自橄欖油(20 g/d)。能量供應參照實際測得的基礎代謝(間接測熱法、生物電阻抗法)或公式法計算。在遵循這一原則的基礎上,營養師應定期根據患者的飲食習慣、食物偏好定制食譜,以提高和保證患者的依從性,確保KD干預的順利進行。

⑦ KD盡量保持食物的多樣性,建議每日吃12種以上的食物,每周至少25種。主食多以含有B族維生素和膳食纖維的全谷類食物為主,可攝入大量深色非淀粉類蔬菜,適量攝入優質蛋白質如蛋、禽肉、水產、奶及其制品、大豆及其制品,油脂選擇中鏈不飽和脂肪酸要占到50%以上。如果選擇LCKD, 建議以橄欖油為主。避免含有高飽和脂肪的食物,同時避免過度加工的食物。

⑧ 足量飲水,每日保證2 L及以上的飲水量。

⑨ 根據身體狀況,每周進行不少于5次中等強度的身體活動,累計150 min以上。其中,應該不少于3次的抗阻運動,每次抗阻運動不少于15 min。避免長時間久坐,適宜運動配以合理營養在提高骨質量及維持瘦體質量具有重要作用。

⑩ KD為治療性飲食,患者BMI<24 kg/m2即可停止KD干預。KD治療過程中,患者一旦懷孕,應立即停止KD, 改為平衡膳食模式。KD的停止需進行2～3周的退酮過程,逐漸回歸均衡飲食。KD治療結束后,轉為均衡飲食,仍需進行長期膳食管理,才能使體質量維持在正常水平,降低再次發生肥胖的概率。